Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

Н.Б.Губергриц, П.Г.Фоменко
Панкреатогенный сахарный диабет наоборот: внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы при сахарном диабете

Традиционным положением, понятным для всех, является то, что у больных хроническим панкреатитом в ряде случаев развивается вторичный, то есть панкреатогенный, сахарный диабет (СД), который также называют сахарным диабетом 3-го типа. А вот тот факт, что при СД может вторично страдать внешнесекреторная функция поджелудочной железы (ПЖ), известен меньше. Разберем ситуацию, обратную панкреатогенному СД.
У многих больных СД наблюдается значительное снижение не только эндокринной, но и экзокринной функции ПЖ, что было впервые показано H.Pollard и соавторами еще в 1943 году. Более того, при СД наблюдаются достаточно выраженные морфологические изменения экзо­кринной ткани ПЖ (Keller J., Layer P., 2004). Патофизиологические механизмы, ведущие к развитию внешнесекреторной недостаточности ПЖ, еще не полностью изучены, но все же в ее основе лежат преимущественно нарушения взаимодействия между эндо- и экзокринными структурами органа.
В большинстве исследований отмечается, что степень внешнесекреторной недостаточности ПЖ при СД чаще бывает легкой или умеренной, а тяжелая недостаточность со стеатореей встречается сравнительно редко. Несмотря на это, у больных СД доказано смещение максимума абсорбции нутриентов в дистальные отделы тонкой кишки, что характерно для экзокринной панкреатической недостаточности. Увеличение объема нутриентов, поступающих в подвздошную кишку, приводит к нарушению ее моторики и секреции, следовательно — к появлению симптомов кишечной диспепсии (спастическая кишечная боль, метеоризм, урчание, расстройства стула) (Layer P. et al., 1990; 1992; 1997; Keller J. et al., 1998). Эти симптомы нередко принимают за диабетическую гастро-, энтеро- и колопатию, тогда как в ряде случаев они связаны с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ (Маньковский Б.Н. и соавт., 2002). Это заставляет более тщательно рассмотреть патогенез и средства лечения внешнесекреторной недостаточности ПЖ, развившейся в результате СД.


Эпидемиология

В большей части исследований экзокринной функции ПЖ при СД получены данные о снижении продукции бикарбонатов и ферментов. Внешнесекреторная недостаточность ПЖ больше выражена при инсулинозависимом СД (ИЗСД) и выявляется у 40–80% таких больных (Pollard H. et al., 1943; Lankisch P.G. et al., 1982; Groger G. et al., 1999; Hardt P.D. et al., 2000; Icks A. et al., 2001). Причем при ИЗСД в большей степени страдает продукция протео­литических ферментов. Кроме того, нарушается реакция на различные стимуляторы панкреатической секреции (Groger G. et al., 1999).
У больных СД 2-го типа внешнесекреторная недостаточность ПЖ обычно выражена меньше и встречается реже — в 15–73% случаев (Hardt P.D., 2000; Rathmann W. et al., 2001). Однако при обследовании больных СД 2-го типа с диареей и периферической невропатией оказалось, что нарушение экзокринной функции ПЖ имеет место у всех таких пациентов, а продукция амилазы и бикарбонатов при введении различных стимуляторов достигала всего лишь 40% от нормы (El Newihi H. et al., 1988).
В последние годы с введением в широкую клиническую практику беззондового метода исследования панкреатической секреции — определения фекальной панкреа­тической эластазы-1 — увеличилось количество исследований по изучению внешнесекреторной функции ПЖ при СД. Такие исследования проводятся и в Украине. Так, В.Г.Передерий и соавторы (2004) обследовали 35 больных с ИЗСД и 92 больных с СД 2-го типа. Снижение показателей эластазы-1, т.е. наличие панкреатической недостаточности, было обнаружено соответственно в 57,1% и 53,3% случаев (у 54,3% всех обследованных больных СД). В той же клинике В.Гдаль и соавторы (2001) обследовали 18 больных СД 1-го и 2-го типов, у которых проводили оценку продукции липазы ПЖ с помощью 13С-триглицеридного дыхательного теста. У 16 из 18 пациентов показатели дыхательного теста были снижены, причем у больных с тяжелым течением СД и средней степенью тяжести заболевания выявлено значительное снижение результатов дыхательного теста во всех случаях.
В настоящее время проведено достаточно большое количество эпидемиологических исследований по изучению частоты внешнесекреторной недостаточности ПЖ при СД с помощью как прямого зондового метода (секретин-панкреозиминового теста — СПЗТ) — “золотого стандарта”, так и различных беззондовых методов (определение фекальной эластазы-1, дыхательные тесты и др.). Результаты представлены в таблице.
Крайне разноречивы данные о частоте развития панкреатической недостаточности у больных СД в зависимости от массы тела пациентов, их пола, возраста, давности СД. Так, по данным одних исследователей, чем “старше возраст” СД, тем больше вероятность панкреатической недостаточности, сниженные показатели фекальной эластазы-1 чаще обнаруживают при длительности диабетического анамнеза более 10 лет (Маньковский Б.Н. и соавт., 2002; Ларин А.С. и соавт., 2006). Другие авторы указывают, что зависимости между продолжительностью СД и степенью панкреатической недостаточности нет (Frier B.M. et al., 1976; Lankisch P.G. et al., 1982). Некоторые исследователи считают, что внеш­несекреторная функция ПЖ чаще нарушена у пациентов СД зрелого возраста (Bennet P.H., 1984), другие указывают на возможность панкреатической недостаточности у молодых больных СД.




Морфологические изменения экзокринной ткани ПЖ при СД

ПЖ у больных СД имеет меньший размер по сравнению со здоровыми лицами, что объясняют инволюцией экзокринной ткани (Lohr M. et al., 1987). Чаще более выраженной оказывается атрофия в области тела ПЖ у больных ИЗСД, чем у больных СД 2-го типа (Gilbeau J.P. et al., 1992). Убедительных данных о зависимости между морфологическими изменениями ПЖ и длительностью СД, а также возрастом пациентов нет (Lohr M. et al., 1987). Однако доказана связь между наличием в крови больных СД антител к клеткам островков (islet cell antibodies — ICA) и развитием изменений протоковой системы ПЖ. Например, изменения при эндоскопической ретроградной панкреатографии выявляют у 40% больных ИЗСД и у 59% больных СД 2-го типа, имеющих ICA в крови, но только у 9% больных СД 2-го типа без ICA (Nakanishi K. et al., 1994). Кроме изменений протоков ПЖ у больных с ИЗСД при морфологическом исследовании обнаруживают фиброз, жировую инфильтрацию ПЖ (Gepts W., 1965; Keller J. et al., 2004).
При морфологическом исследовании ПЖ при ИЗСД выявлено, что ацинарные клетки, расположенные вокруг островков, атрофируются, что может быть объяснено потерей трофического эффекта инсулина и утратой гало-феномена (Foulis A.K., 1997).
Обратимся к физиологии и объясним понятие “гало-феномен”. Инсулин оказывает различные эффекты на ацинарные клетки ПЖ и панкреатическую экзокринную функцию: инсулин стимулирует рост ацинарных клеток через специальный рецептор IGF-1 (Logsdon C.D., 1986), т.е. инсулин оказывает трофическое влияние на экзокринную ткань ПЖ. Кроме того, инсулин усиливает высвобождение ферментов, особенно амилазы, в ответ на воздействие секретина, холецистокинина, ацетилхолина в изолированных ацинусах ПЖ крысы (Kanno T. et al., 1976; Matsushita K. et al., 1994; Singh J. et al., 1998, 1999). Безусловно, стимулирующее воздействие инсулина на ацинарные клетки зависит от уровня его продукции, следовательно — от наличия того или иного количества функционально активных островков Лангерганса (это важно у больных ИЗСД) (Singh J. et al., 1998, 1999). Соответственно, у больных с ИЗСД с резидуальной секрецией инсулина уровень С-пептида крови коррелирует с продукцией амилазы и бикарбонатов ПЖ (Frier B.M. et al., 1978). Трофическим и стимулирующим влияниям инсулина особенно подвержены ацинарные клетки, расположенные близко к островкам (периинсулярные ацинусы). Эти клетки имеют больший размер, чем другие, содержат большее количество зимогенных гранул (Маньковский Б.Н., 2002; Keller J. et al., 2004). Это явление носит название гало-феномена. Этот феномен исчезает при СД и не восстанавливается при лечении экзогенным инсулином, вероятно, потому, что при таком лечении не восстанавливаются физиологически высокие концентрации инсулина в инсулоацинарной системе вообще и в периинсулярных ацинусах в частности (Kramer M.F. et al., 1968).

Показано, что при ИЗСД уже после манифестации в ПЖ может развиваться процесс перерождения железистой ткани в соединительную, что и приводит к внешнесекреторной недостаточности (Маньковский Б.Н. и соавт., 2002).




Патогенез

Как уже было указано выше, патогенез внешнесекреторной недостаточности ПЖ при СД до конца не выяснен. Выдвинуты следующие гипотезы:
- дисбаланс стимулирующих и ингибирующих панкреатическую секрецию гормонов (инсулин ↓, глюкагон ↑, соматостатин ↑);
- фиброз ПЖ как результат ангиопатии;
- аутоиммунные механизмы;
- автономная невропатия;
- нарушение экскреции гастроинтестинальных регуляторных медиаторов;
- ингибирующее влияние на внеш­нюю секрецию ПЖ диабетического ацидоза.
Выше уже шла речь о трофическом влиянии инсулина на экзокринную ткань ПЖ и о гало-феномене. Доказано, что повышенный уровень контринсулярных гормонов панкреатических островков (глюкагона, соматостатина) также может внести свою лепту в развитие панкреатической экзокринной недостаточности при СД. Так, у экспериментальных животных и у больных СД глюкагон в малых дозах приводил к снижению выработки трипсина и липазы, а в больших дозах — и амилазы (Ferrer R. et al., 2000; Dyck W.P. et al., 1970). Более того, была выдвинута гипотеза, что глюкагон может способствовать развитию атрофии ПЖ (Konturek S.J. et al., 1974). Соматостатин уменьшает базальную панкреатическую секрецию на 50% и отчетливо подавляет стимулированную секрецию ПЖ (Layer P. et al., 1992; Emoto T. et al., 1997). Считают, что это происходит как в результате прямого угнетающего действия соматостатина, так и вследствие снижения под его влиянием выработки холецистокинина (Emoto T. et al., 1997).
Эти данные позволяют предполагать, что дисбаланс между гормонами островков ПЖ является одной из главных причин панкреатической недостаточности при СД (рис.1). Однако эта гипотеза противоречит тому, что экзокринная функция ПЖ снижается хотя и у большинства, но не у всех больных ИЗСД.
Данные о роли диабетической ангио­патии в патогенезе снижения внеш­ней секреции ПЖ немногочисленны. Эта гипотеза представляется достаточно обоснованной, тем более что большинство авторов находят связь между давностью СД и частотой панкреатической недостаточности (Keller J. et al., 2004).
Определенное значение придают аутоиммунным механизмам, в частности ICA, которые, возможно, действуют не только на островковую, но и на экзокринную ткань ПЖ (Mally I.M. et al., 1996). Интересно, что у 75% больных ИЗСД в крови обнаруживают антитела к панкреатической липазе. Эти же антитела выявляют у 30% родственников первой степени родства пациентов с ИЗСД, и только у 10% здоровых, не являющихся родственниками больных ИЗСД (Panicot L. et al., 1999). В развитии панкреатической недостаточности предполагают также патогенетическое значение антицитокератин-аутоантител (Kobayashi T. et al., 1988; 1990).
На наш взгляд, важные данные получены C.Semakula и соавторами (1996), которые показали, что при ИЗСД у 10% больных регистрируется повышенный уровень липазы или амилазы в крови с одновременным обнаружением высокого титра аутоантител к островковым клеткам. У 20% больных активность липазы или амилазы в крови была понижена. Авторы предполагают, что повышенные показатели ферментов крови могут свидетельствовать о повреждении ацинарных клеток, тогда как пониженный уровень ферментов может наблюдаться вследствие уменьшения выраженности гало-эффекта.
Следует отметить, что роль аутоиммунных механизмов в развитии панкреатической недостаточности при СД не до конца выяснена. Возможно, аутоиммунные механизмы приводят к одновременному снижению экзо- и эндокринной функций ПЖ. Не исключено, что аутоиммунный процесс затрагивает вначале экзокринную паренхиму с последующим распространением процесса на эндокринную ткань или наоборот. Не выяснена роль вирусов в формировании функциональной недостаточности ПЖ (и экзо-, и эндокринной); вероятно, вирусы могут выступать в роли триггерных факторов аутоиммунного процесса или прямо поражать ткань ПЖ.
Автономная невропатия является довольно частым осложнением СД, чем, например, объясняют развитие гастропареза, нарушения моторики кишечника при ИЗСД. Продукция ферментов ПЖ у человека сильно зависит от холинергического тонуса, который, в свою очередь, модулируется через влияния на рецепторы холецистокинина, расположенные в парасимпатических нервах. Вот почему у больных с автономной невропатией нарушается реакция панкреатической секреции на холецистокинин и его аналоги. Например, у больных СД 2-го типа понижена продукция ферментов ПЖ в ответ на стимуляцию холецистокинином и введение аминокислот (El Newili H. et al., 1988). Следовательно, автономная невропатия нарушает энтеропанкреатические рефлексы (Schafer E. et al., 2006).
У больных СД наблюдаются нарушения выработки панкреатического полипептида, кишечных гормонов (мотилина), имеющих потенциальное воздействие на экзокринную функцию ПЖ. Предполагают также, что в формировании панкреатической недостаточности при СД имеет значение снижение продукции кишечных пептидов — пептида YY и глюкагоноподобного пептида-1 (Hirota M. et al., 1990; Grandt D. et al., 1995).
В патогенезе панкреатической недостаточности при СД предполагают также роль диабетического ацидоза, который может провоцировать развитие панкреатита (Tully G.T. et al., 1958).
В развитии внешнесекреторной недостаточности ПЖ большое значение имеет не только сам СД, но и метаболический синдром, включающий в себя в качестве компонента СД 2-го типа. Подробно такую концепцию развил профессор Х.У.Клер (Германия) в своей лекции на V Национальной школе гастроэнтерологов, гепатологов Украины (Киев, 2003) (рис.2).
Прежде всего, развитию и метаболического синдрома, и панкреатита (как острого, так и хронического) способствует избыточное потребление жирной пищи, алкоголя. Этому же способствует современный “американский” стиль питания в бистро типа Макдоналдс и др. При развитии метаболического синдрома нарушается гормональный профиль с повышением уровня в крови эстрогенов или андрогенов. При повышении содержания эстрогенов в крови формируется антиатерогенный липидный профиль крови, а поступающий с пищей холестерин, в основном, выделяется в желчь. Вследствие этого желчь перенасыщается холестерином, в ней образуются микролиты, а затем и конкременты. При длительном травмировании микролитами области фатерова соска формируется папиллостеноз. Он, в свою очередь, способствует развитию внутрипротоковой панкреатической гипертензии, хронического обструктивного панкреатита. Понятно, что при панкреатите прогрессирует функциональная недостаточность ПЖ, в том числе эндокринная. Она включается в патогенез метаболического синдрома, усугубляя проявления СД. Таким образом, формируется первое замкнутое патогенетическое кольцо.
При преимущественном повышении уровня андрогенов в крови создается атерогенный липидный профиль, способствующий прогрессированию атеросклероза. Нарушение трофики ПЖ, как и других органов брюшной полости, ускоряет ее фиброзирование и прогрессирование панкреатической недостаточности. В этом случае вновь развивающийся панкреатогенный диабет усугубляет проявления метаболического синдрома (второе патогенетическое кольцо). Вообще же ожирение как компонент метаболического синдрома само по себе способствует снижению внешней секреции ПЖ, вероятно из-за жировой дистрофии ацинарных клеток и/или липоидоза органа. Внешнесекреторная панкреатическая недостаточность развивается приблизительно у трети больных ожирением (Передерий В.Г. и соавт., 2005).




Кроме папиллостеноза, о котором было сказано выше, развитию панкреатита способствует и желчнокаменная болезнь, которая является общепризнанным этиологическим фактором острого и хронического панкреатита (Dominguez-Munoz J.E., 2005). Эту гипотезу, по большей части подтвержденную результатами научных исследований, следует учитывать на практике при составлении плана обследования и лечения пациентов.
Таким образом, СД 2-го типа не только самостоятельно, но и в составе метаболического синдрома участвует в развитии внешнесекреторной недостаточности ПЖ. Но уже не столько через дисбаланс инсулина и контринсулярных гормонов, диабетическую ангиопатию и т.д., сколько через формирование хронического панкреатита. Вообще, мы считаем, что немалая часть случаев экзокринной недостаточности ПЖ у больных СД обусловлена именно хроническим панкреатитом, т.е. эти больные изначально страдают панкреатитом, а результатом является снижение как экзо-, так и эндокринной функций ПЖ, т.е. СД 3-го типа. Может быть, поэтому при СД столь часто встречаются выраженные морфологические изменения паренхимы ПЖ и ее протоковой системы. Подобную гипотезу высказывают и другие авторы (Chey W.Y. et al., 1963; Ларин А.С. и соавт., 2006).
Патогенез клинических проявлений, развивающихся при СД как в результате диабетической автономной невропатии, так и в результате внешнесекреторной недостаточности ПЖ, представлен на рисунке 3, где видно, что внешнесекреторная недостаточность ПЖ имеет большое, если не сказать решающее, значение в развитии болевого синдрома, диспепсии, нарушений стула у больных СД.
Совершенно логичным является то, что эти клинические проявления могут быть устранены при лечении ферментными препаратами (Layer P. et al., 1997; 1999). Важно, что ферментные препараты, прежде всего — Креон, показаны не только для компенсации панкреатической недостаточности при СД, но и для устранения болевого синдрома. Объясняется это следующим образом. Мы уже писали о том, что даже при небольшом снижении панкреатической секреции (без стеатореи) происходит смещение наиболее интенсивных процессов пищеварения в дистальные отделы тонкой кишки. В ответ на поступление большего количества нутриентов в подвздошную кишку выработка дистальных кишечных медиаторов (в основном ингибирующих) также увеличивается (Layer P. et al., 1997). Результатом является нарушение моторики и секреции тонкой кишки, которое, в свою очередь, реализуется в развитие кишечной диспепсии у больных СД. Назначение Креона способствует устранению этих нарушений и, соответственно, купированию болевого синдрома (Keller J. et al., 2004). Следовательно, Креон показан при СД и с точки зрения устранения проявлений панкреатической недостаточности, т.е. как средство заместительной терапии, и как патогенетически обоснованный препарат для устранения боли в животе и кишечной диспепсии. Подтверждением целесообразности назначения Креона для купирования кишечной боли и диспепсии является его высокая эффективность в этом отношении у здоровых лиц, употребляющих в пищу большое количество жиров (Suarez F. et al., 1999). Эффективность же Креона как средства заместительной терапии при внешнесекреторной недостаточности ПЖ любого происхождения доказана множеством исследований, соответствующих уровню доказательности А. Результаты этих исследований опубликованы в академических руководствах по панкреатологии (Buchler M.W. et al., 2004; Dominguez-Munoz J.E., 2005; и др.) и столь убедительны, что Креон признан бесспорным лидером среди ферментных препаратов во всем мире. К сожалению, исследования о влиянии лечения Креоном на абдоминальные проявления СД еще не проводились. Хотя такие исследования очень нужны и перспективны.

Список рекомендованной литературы находится в редакции.




Статьи на похожую тематику:

1. Н.Б.Губергриц, О.А.Голубова Лабораторная диагностика заболеваний поджелудочной железы

2. Н.Б.Губергриц Панкреатология в “зеркале” (кожные изменения при заболеваниях поджелудочной железы)

3. Б. Н. Маньковский Неотложные состояния при сахарном диабете

4. А. С. Ефимов, Л. К. Соколова, Ю. Б. Рыбченко Сахарный диабет и сердце

5. Н.Г.Агапова Сахарный диабет и пептическая язва — случайная связь или закономерность?

6. А.Ю.Попович Рак поджелудочной железы

7. А.Э.Дорофеев Функциональные нарушения поджелудочной железы

8. Применение ферментного препарата пепзим для коррекции нарушений ферментативной функции поджелудочной железы при кишечных инфекциях у детей

9. Н. А. Коровина, И. Н. Захарова, Л. А. Катаева, Е. В. Захаркина Эффективность и безопасность Пензитала у детей с нарушениями пищеварения на фоне относительной экзокринной недостаточности поджелудочной железы

10. Н.Е.Моногарова, В.В.Закомолдин, В.Я.Колкина, Ю.А.Загоренко, П.Г.Фоменко, В.Н.Ткаченко, А.В.Глухов /гепатологія/ Изменения в легких при хронической патологии печени (печеночно-легочный синдром)



зміст