Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

О.А.Голубова
Поражение печени при антифосфолипидном синдроме

О.А.ГОЛУБОВА
/Донецкий государственный медицинский университет/


Антифосфолипидный синдром (АФЛС) — это аутоиммунное заболевание, описанное английским ученым G.R.V.Hughes и соавторами в 1983 году. Он характеризуется клинико-лабораторным симптомокомплексом, проявляющимся рецидивирующими артериальными и/или венозными тромбозами различной локализации с поражениями внутренних органов, привычным невынашиванием беременности, тромбоцитопенией, циркуляцией в крови антител к фосфолипидам (аФЛ), а также разнообразными неврологическими, кожными, сердечно-сосудистыми нарушениями, характер и выраженность которых зависят от локализации тромботической окклюзии в том или ином сосудистом бассейне (Насонов Е.Л. и соавт., 1995; 1996; Levine J.S. et al., 2000; Игнатенко Г.А., 2005).
С морфологической точки зрения изменения в сосудах при АФЛС отличаются от обнаруживаемых при системных васкулитах или атеросклерозе. Эти изменения получили общее название “васкулопатия”, под которой понимают патологию сосудов любого калибра, когда на фоне тромботического их поражения (вплоть до полной окклюзии) отсутствуют четкие морфологические признаки воспалительно-клеточной инфильтрации сосудистой стенки и периваскулярного пространства (Belmont M.H. et al., 1996; Finazzi G., 2001; Насонов Е.Л., 1999; 2004). Отсутствие в большинстве случаев первичных воспалительных и дегенеративных изменений сосудистой стенки подчеркивает нозологическую самостоятельность АФЛС (Ігнатенко Г.А., 2005).
Большинство работ, посвященных исследованию морфологических особенностей васкулопатии при АФЛС, основывается на результатах биопсии кожно-мышечного лоскута у пациентов с аФЛ. В целом, для антифосфолипидной васкулопатии характерен широкий спектр морфологических изменений пораженных участков сосудов. Эти изменения включают не только венозные или артериальные тромбозы, но и пролиферацию интимы, средней оболочки, а также адвентиции крупных артерий, приводящие к их окклюзии, в сочетании с пролиферацией капилляров и облитерирующим эндартериитом мелких сосудов (Smith K.J. et al., 1990). Существует, по крайней мере, две особенности морфологии пораженных сосудов при АФЛС: фибриноидный тромбоз мелких сосудов и их пролиферация (Насонов Е.Л., 2004). Эти особенности свидетельствуют о том, что в основе патогенеза антифосфолипидной васкулопатии лежит нарушение коагуляции и/или повреждение эндотелия сосудов. Сочетание альтеративных и пролиферативных изменений в сосудах различного калибра нередко сопровождается признаками склероза. Этот факт доказывает рецидивирующий характер поражения сосудов (Насонов Е.Л., 2004). Большое значение имеет сопоставление изменений в кожных сосудах с изменениями в сосудах внутренних органов. В настоящее время убедительно показано, что по своей морфологии изменения в сосудах внутренних органов практически идентичны таковым в сосудах кожи (Ingram S.B. et al., 1987; Smith K.J. et al., 1990; Насонов Е.Л., 2004).
Причины АФЛС (а также продукции аФЛ) до конца не ясны. АФЛС подразделяют на первичный (отдельная нозологическая форма) и вторичный, являющийся проявлением различных заболеваний: системной и дискоидной красной волчанки, системной склеродермии, ревматоидного артрита, болезни Шегрена, полихондрита, ревматической лихорадки, системных васкулитов (узелковый периартериит, болезнь Хортона, болезнь Такаясу, болезнь Шенлейна–Геноха), неспецифического язвенного колита, болезни Крона, саркоидоза, аутоиммунной тромбоцитопении, тиреоидита, миастении, инсулинзависимого сахарного диабета, злокачественных опухолей, лейкемии, заболеваний почек и печени, а также инфекционных заболеваний, вызванных туберкулезной палочкой и другими микоплазмами, спирохетами, малярийным плазмодием, вирусами Эпштейна–Барр, гепатита A, B, C, ВИЧ, цитомегаловирусом, аденовирусом, вирусами Herpes zoster, кори, краснухи и др. Кроме того, причинами вторичного АФЛС могут быть алкогольная интоксикация и прием лекарственных препаратов (гидралазин, β-адреноблокаторы, фенотиазин, α-интерферон, эстрогены, пероральные контрацептивы) (Мазуров В.И. и соавт., 2003; Лапчинская И.И., 2004; Насонов Е.Л., 2004; Игнатенко Г.А., 2005). Имеются убедительные данные о генетической предрасположенности к гиперпродукции аФЛ (Dagenais P. et al., 1992; Hellan M. et al., 1998; Sebastiani G.D. et al., 2003; Насонов Е.Л., 2004; Игнатенко Г.А., 2005), а также о наличии аФЛ в сыворотке крови у практически здоровых людей (Petri M., 1996; Finazzi G., 2001; Игнатенко Г.А., 2005).




По современным представлениям аФЛ — это гетерогенная популяция аутоантител, реагирующих с широким спектром антигенных детерминант фосфолипидсвязывающих антикоагулянтных белков (Насонов Е.Л., 2004). Они являются не только серологическими маркерами, но и важными патогенетическими медиаторами, вызывающими развитие основных клинических проявлений АФЛС — тромбозов, акушерской патологии и цитопений (Насонов Е.Л. и соавт., 1998; Roubey R.A.S., 2001; Rand J.H., 2002; Bermas B.L. et al., 2003). В целом аФЛ обладают способностью воздействовать на большинство процессов, составляющих основу регуляции гемостаза, нарушение которых приводит к гиперкоагуляции. Патогенный потенциал аЛФ может реализовываться на гуморальном и клеточном уровнях (табл.1) (Насонов Е.Л., 2004).
Взаимодействие аФЛ с ФЛ — сложный феномен, в реализации которого ключевую роль играют так называемые кофакторы. В 1990 г. три группы исследователей независимо друг от друга установили, что необходимым условием для связывания антител к кардиолипину (аКЛ), выделенных из сыворотки крови пациентов с АФЛС, с кардиолипином является наличие так называемого аКЛ-кофактора, который был идентифицирован как β2-гликопротеин I (β2-ГП-I) (Galli M. et al., 1990; Matsuura E. et al., 1990). Вскоре было показано, что при АФЛС наряду с β2-ГП-I в качестве кофакторов могут выступать другие белки, многие из которых принимают непосредственное участие в свертывании крови. К ним относят протромбин (фактор II), протеин C, протеин S, аннексин V, тромбомодулин, факторы V, VII/VIIа и XII, высокомолекулярный и низкомолекулярный кининоген, гепарин и многие другие (Roubey R.A.S., 2001; Насонов Е.Л., 2004). Как уже отмечалось, аФЛ, синтезирующиеся при АФЛС, распознают не сами ФЛ, а антигенные детерминанты ФЛ-связывающих белков, в первую очередь — β2-ГП-I (Кузнецова Т.В. и соавт., 1999; Насонов Е.Л., 2004). К аФЛ относятся: 1) волчаночный антикоагулянт, который способен подавлять in vitro ФЛ-зависимые коагуляционные реакции; 2) антитела к кардиолипину, реагирующие с отрицательно заряженным ФЛ (кардио­липином); 3) антитела, которые реагируют с комплексом компонентов кардиолипина, холестерина и фосфатидилхолина; 4) β2-ГП-I-кофакторзависимые антитела (Решетняк Т.М. и соавт., 1998; Игнатенко Г.А., 2005). Последние антитела обладают следующей функциональной активностью: ингибируют протромбиназу, контактную активацию свертывания крови, АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, образование фактора Ха тромбоцитами; модулируют антикоагулянтный эффект протеинов C и S; участвуют в клиренсе окисленных липопротеинов низкой плотности, апоптозных клеток, в адгезии и агрегации тромбоцитов (рецепторы для Р-селектина); взаимодействуют с молекулами адгезии, участвующими в гемостазе (фактор фон Виллебранда, тромбо­спондин, селектины, ламинин); активируют фактор свертывания XII. Нужно сказать, что при взаимодействии аФЛ с ФЛ мембран тромбоцитов, клеток эндотелия сосудов, нейронов, миокардиоцитов, гепатоцитов развивается дисбаланс компонентов коагуляционно-фибринолитических цитокиновых и кининовых каскадов (табл.2) (Wurm H., 1984; Kerttesz Z. et al., 1995; Rand J.H., 2002; Насонов Е.Л., 2004).
Таким образом, аФЛ обладают мощной прокоагулянтной активностью, которая опосредуется их способностью воздействовать на ряд ключевых механизмов, принимающих участие в регуляции свертывания крови. Однако конкретные точки приложения действия аФЛ при различных вариантах АФЛС и на разных этапах развития патологии изучены далеко не полностью.




Диагностические критерии

К диагностическим критериям АФЛС относятся рецидивирующие спонтанные аборты, венозные тромбозы, артериальные окклюзии, изъязвления кожи нижних конечностей, сетчатое livedo, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, повышенные титры аФЛ классов IgG и IgM (антитела к кардиолипину >1:32), выявляемые 2 раза в течение 3 месяцев (Alarson-Segovia D. et al., 1992). “Определенный” АФЛС соответствует двум и более клиническим критериям при наличии высокого уровня аФЛ (антитела к кардиолипину >1:32). “Вероятный” — одному клиническому критерию при наличии высокого уровня аФЛ (антитела к кардиолипину >1:32) или двум клиническим критериям на фоне умеренного увеличения содержания в крови аФЛ. “Сомнительный” АФЛС — при наличии одного клинического критерия или незначительного повышения содержания в крови аФЛ (Alarson-Segovia D. et al., 1992; Игнатенко Г.А., 2005). Ведущими лабораторными критериями считаются наличие волчаночного антикоагулянта в крови, высокий уровень в сыворотке антител к кардиолипину класса IgG и увеличенное содержание β2-ГП-I. К вспомогательным лабораторным критериям относят появление антител к кардиолипину класса IgM и ложноположительные серологические тесты на сифилис (Kandiah D.A. et al., 1996; Harris E.N., 1998; Насонов Е.Л., 2004; Игнатенко Г.А., 2005).
Существует три варианта течения АФЛС: 1) катастрофический — в виде острой коагулопатии, для которого характерен полиорганный тромбоз, часто имитирующий ДВС-синдром; 2) микротромбоангиопатический, проявляющийся тромбоцитопенической пурпурой, гемолитико-уремическим и HELLP-синдромами; 3) васкулитный (Игнатенко Г.А., 2005).




Клинические признаки АФЛС

В основе сосудистой патологии при АФЛС лежит невоспалительная тромботическая васкулопатия, затрагивающая сосуды любого калибра и локализации — от капилляров до крупных (включая аорту). Поэтому спектр клинических проявлений АФЛС чрезвычайно разнообразен, а степень выраженности и характер симптомов могут значительно варьировать. Не будем разбирать все клинические проявления АФЛС, остановимся детально на поражениях печени при нем.
В рамках АФЛС выделяют следующие формы патологии печени: синдром Бадда–Киари (рис.1–3) — связан с тромбозом крупных печеночных вен и развитием некроза печени (Pomeroy C. et al., 1984; Farrant J.M. et al., 1989); портальная гипертензия (Ordi J. et al., 1988); обструкция мелких печеночных вен (печеночная веноокклюзивная болезнь) (рис.4) — характеризуется нетромботическим концентрическим сужением просвета мелких центролобулярных вен (нередко ассоциируется с узловой гиперплазией печени) (Nakamura H. et al., 1989; Morio S. et al., 1991); узловая регенераторная гиперплазия (рис.5) — обычно определяется на фоне веноокклюзивной болезни (Morie R.M. et al., 1999); инфаркты печени (рис.6) — встречаются редко, главным образом у беременных в рамках HELLP-синдрома или в послеродовый период (Morie R.M. et al., 1999); хронический гепатит (Saeki R. et al., 1993). Возможно сочетание АФЛС с хроническим аутоиммунным гепатитом и первичным билиарным циррозом печени (Насонов Е.Л., 2004).
Синдром Бадда–Киари развивается в результате тромбоза или нетромботической окклюзии печеночных вен. Обструкция может развиваться на различных уровнях: малые (исключая терминальные венулы) и большие печеночные вены, печеночный отдел нижней полой вены. Клиническая картина характеризуется классической триадой: гепатомегалия, асцит, абдоминальная боль. Почти у половины больных развивается спленомегалия. Желтуха встречается редко.
Для диагностики синдрома Бадда–Киари рутинные гематологические и биохимические тесты неспецифичны. С целью верификации диагноза используют методы, позволяющие визуализировать печеночные вены: цветное допплеровское ультразвуковое исследование; магнитно-резонансная томография в пульсовом режиме; компьютерная томо­графия; печеночная венография, позволяющая обнаружить тромб в просвете печеночных вен, развитие характерных коллатералей; биопсия печени, определяющая венозный застой, атрофию печеночных клеток в центролобулярной зоне, фиброз, изредка — тромбы в области печеночных терминальных венул.
Клинические признаки веноокклюзивной болезни сходны с таковыми при окклюзии печеночных вен: болезненная гепатомегалия, внезапная прибавка массы тела более 2% от исходной, повышение уровня общего сывороточного билирубина более 34,2 мкмоль/л; осложнения — почечная и сердечная недостаточность, выпот в плевральную полость, инфильт­ративное поражение легких (Ивашкин В.Т., 2002).
Специфические клинические, лабораторные и биохимические признаки, подтверждающие диагноз веноокклюзивной болезни, отсутствуют. Диагноз устанавливают по данным биопсии.
При гистологическом исследовании биоптатов печени пациентов с веноокклюзивной болезнью обнаруживают субэндокардиальный склероз терминальных печеночных венул, тромбоз (вторичный по отношению к склерозу), облитерацию просвета венул, перивенулярный и синусоидальный фиброз (особенно на поздних стадиях), центролобулярный некроз гепатоцитов (может быть первичным изменением) (Ивашкин В.Т., 2002).
Как уже отмечалось, инфаркты печени развиваются редко, главным образом у беременных в рамках HELLP-синдрома или в послеродовый период (Morie R.M. et al., 1999). Симптомы при инфаркте печени неспецифические: боль в надчревной области или в правом подреберье, тошнота, рвота, головная боль, слабость, умеренная портальная гипертензия. Размеры печени остаются в пределах нормы или незначительно увеличены. При лабораторном исследовании выявляют микроангиопатическую гемолитическую анемию, увеличение уровня лактатдегидрогеназы, непрямую гипербилирубинемию, увеличение активности трансаминаз, уровней мочевой кислоты, креатинина, тромбоцитопению, протеинурию. Диагноз устанавливается на основании клинических и лабораторных данных и подтверждается данными биопсии печени. При гистологическом исследовании биоптатов печени обнаруживают диффузное отложение фибрина вокруг синусоидов (частично фибрин откладывается в мелких сосудах печени), геморрагии, некрозы гепатоцитов (Ивашкин В.Т., 2002).
Для диагностики АФЛС как этиологического и патогенетического фактора в развитии поражений печени используют иммуноферментный анализ (ИФА) и гемостазиологический метод. С помощью ИФА определяются аФЛ IgM+IgG к фосфатидилсерину, фосфатидилэтаноламину и фосфатидилинозитолу; антитела к β2-ГП-I; аКЛ IgM+IgG. Гемостазиологическим методом определяется волчаночный антикоагулянт с коалиновым временем более 52 секунд и активированным частичным тромбопластиновым временем более 45–48 секунд (Насонов Е.Л., 2004; Игнатенко Г.А., 2005).








Лечение

Основными препаратами для лечения больных со всеми формами клинико-лабораторного течения АФЛС являются антиагреганты (аспирин, тиклопидин, пентоксифиллин и др.), антикоагулянты (варфарин, фраксипарин, клексан) и аминохинолиновые производные (плаквенил, делагил и др.). Больным (в том числе и беременным женщинам) с высоким уровнем аФЛ в сыворотке крови, но без клинических проявлений АФЛС, достаточно назначения небольших доз аспирина (75–100 мг/сут) на фоне гидроксихлорохина (200 мг/сут), который подавляет агрегацию и адгезию тромбоцитов (Игнатенко Г.А., 2005). У больных с клиническими проявлениями АФЛС антикоагулянт (варфарин) считается препаратом выбора. Вначале назначают небольшую насыщающую дозу препарата (5–10 мг/сут) в течение первых двух дней, а затем подбирают оптимальную дозу, обеспечивающую достижение и поддер­жание целевого международного нормализационного отношения (МНО). При высоком риске рецидивирования артериальных тромбозов следует применять большие дозы данного препарата, позволяющие поддерживать МНО более 3, а при венозных — допустимо назначение средних доз (МНО менее 3) (Насонов Е.Л., 2004; Игнатенко Г.А., 2005). При вторичном АФЛС, особенно при системных заболеваниях соединительной ткани, целесообразно использовать антиагреганты в сочетании с глюкокортикостероидными гормонами и иммунодепрессантами с цитотоксическим действием (предпочтение отдается циклофосфамиду). В комплексной терапии АФЛС также можно использовать нативную или замороженную плазму, ферментные препараты, ингибиторы протеаз (трасилол, контрикал, гордокс и др.) (Насонов Е.Л. и соавт., 1996; Лапчинская И.И., 2004). Прогноз при АФЛС зависит от риска рецидивирования тромбозов. При отсутствии антикоагулянтной терапии частота рецидивирования тромбозов при этом заболевании достигает 55% (Насонов Е.Л., 2004).
Медикаментозное лечение больных с поражениями печени при АФЛС (синдром Бадда–Киари, тромбоз портальной вены, веноокклюзивная болезнь, инфаркт печени и т.д.) дает лишь кратковременный симптоматический эффект. Для уменьшения асцита применяют диуретики. Назначение антикоагулянтов (гепарин или варфарин) направлено на предотвращение повторных тромбозов. Оптимальное лечение таких пациентов — хирургическое (портосистемное шунтирование, перитонеовенозный шунт, внутрисосудистые вмешательства, трансъюгулярное портосистемное внутрипеченочное шунтирование, трансплантация печени) (Ивашкин В.Т., 2002).
Таким образом, комплекс лечебных мероприятий у больных с АФЛС должен включать в себя использование антиагрегантов, антикоагулянтов, аминохинолиновых производных. При высоких титрах аФЛ у беременных назначают кортикостероиды (преднизолон 15–20 мг в сутки). При выраженных клинических проявлениях и высоких титрах аФЛ применяют также плазмаферез, введение иммуноглобулина.

Список рекомендованной литературы находится в редакции.


Статьи на похожую тематику:

1. Н.Б.Губергриц, О.А.Голубова Лабораторная диагностика заболеваний поджелудочной железы

2. М.Ю.Зак, Л.Н.Мосийчук Применение пищеварительных ферментов при синдроме мальдигестии/мальабсорбции

3. О.Г.Сыропятов, Н.А.Дзеружинская, Е.И.Аладышева /психіатрія/ Диагностика и лечение психопатологических нарушений при синдроме хронической усталости

4. Современные тенденции в трансплантации печени

5. И.Э.Кушнир Лекарственные поражения печени

6. Особенности противовирусного лечения больных циррозом печени

7. Трансплантация печени: основные осложнения в посттрансплантационный период

8. Применение энтеросорбции в комплексной терапии различных заболеваний печени

9. О. А. Беляева, В. Г. Семенов Энтеросорбция в комплексной терапии заболеваний печени

10. О. А. Беляева, В. Г. Семенов Энтеросорбция в комплексной терапии заболеваний печени



зміст