Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

Т.Д.Звягинцева, А.И.Чернобай
Альфа-липоевая кислота и эссенциальные фосфолипиды: синергизм при алкогольных поражениях печени

Т.Д.ЗВЯГИНЦЕВА, д.мед.н., профессор; А.И.ЧЕРНОБАЙ
/Харьковская медицинская академия последипломного образования/


Ключевая роль в развитии и прогрессировании алкогольных поражений печени (АПП) принадлежит повреждающему действию свободных радикалов на мембраны гепатоцитов, нарушению процессов перекисного окисления, так называемому оксидативному стрессу, угнетению адаптационных реакций системы антиоксидантной защиты (АОЗ), нарушению иммунологического гомеостаза сенсибилизации Т-лимфоцитов, высвобождению провоспалительных цитокинов и др.
Каскад биохимических реакций, инициированный алкоголем, вызывает прогрессирование патологического процесса в печени, при котором ведущую роль играет изменение внутриклеточного окислительно-восстановительного потенциала. Активация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) приводит к системной мембранопатии с развитием синдрома регенераторно-пластической недостаточности гепатоцитов и нарушению барьерной детоксической функции печени, гипоксии, некрозу гепатоцитов.
Токсические эффекты, провоцируемые алкоголем, особенно его метаболитом ацетальдегидом, многочисленны, однако наиболее значимыми являются:
- активация ПОЛ, мощный выброс свободных радикалов;
- деструкция клеточных мембран гепатоцитов, панкреатоцитов, энтероцитов;
- нарушение электронно-транспортной цепи в митохондриях и снижение активности митохондриальных ферментов, приводящие к уменьшению синтеза аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ);
- накопление жирных кислот (вследствие усиления их синтеза и уменьшения окисления), триглицеридов и формирование алкогольного стеатогепатита;
- стимуляция синтеза провоспалительных цитокинов и его доминирование над продукцией противовоспалительных;
- индукция иммунопатологических реакций.
Подобные глубокие метаболические нарушения приводят к изменению окислительно-восстановительных процессов в ферментных системах печени, способствуют подавлению синтеза белка, инициации ПОЛ, что через по­следующие изменения биохимических реакций активизирует синтез липо­протеидов и приводит к прогрессированию стеатоза печени.
Одним из важнейших гепатотоксических эффектов ацетальдегида, возникающим в результате инициации ПОЛ, является нарушение функции фосфолипидов как важнейшего структурного компонента клеточных мембран. При этом происходит повышение проницаемости клеточных мембран, угнетение клеточных биоэнергетических процессов, что способствует прогрессированию воспаления и некрозу гепатоцитов.
Лечение при алкогольных поражениях печени связано с большими труднос­тями, так кaк решающим фактором является полный отказ от употребления алкоголя, что и определяет прогноз заболевания.
Важнейшими моментами в лечении являются:
- цитопротекция;
- коррекция расстройств пероксидации;
- сдерживание процессов фиброзирования;
- восстановление метаболических нарушений печени.
В настоящее время существует достаточное количество гепатопротекторов, применяемых для лечения при алкогольных поражениях печени. Берлитион и Эссенциале Форте Н, хотя и относятся к разным классификационным группам гепатопротекторов, являются естественными препаратами, действие которых направлено на стабилизацию мембран гепатоцитов. Дифференцированный механизм их действия обусловлен различной точкой приложения: α-липоевая кислота, восстанавливая запас внутриклеточного глутатиона, предотвращает повреждение митохондрий и подавляет синтез NO гепатоцитами. Эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ), встраиваясь в по­­врежденные участки мембраны гепатоцитов, оказывают заместительное действие, активируют синтез эндогенных фосфолипидов, увеличивают гибкость и текучесть мембран. Препараты являются синергистами, потенцируют гепатопротекторные свойства друг друга. Совместное их назначение позволяет усилить и ускорить процессы мембранопротекции, репарации, блокировать оксидативный стресс у больных с АПП.
Препарат Берлитион содержит α-липоевую кислоту, которая является ферментативным кофактором окислительного метаболизма в организме. Механизм действия Берлитиона обусловлен его свойствами:
- оказывает выражено антиоксидант­ное действие — непосредственно инактивирует свободные радикалы, увеличивает клеточный и тканевой уровни глутатиона на 30–70%;
- имеет антирадикальные свойства, обусловленные противоишемической и антигипоксической активностью;
- является антагонистом алкоголя, влияет на соотношение НАДН/НАД: алкоголь снижает его величину, а α-липоевая кислота — увеличивает посредством клеточного восстановления в дигидролипоевую кислоту при превращении НАДН и НАДФ в НАД+ и НАДФ+ при глюконеогенезе и окислении жирных кислот;
- активирует процессы окисления глюкозы, снижает гиперинсулинемию;
- имеет стимулирующее влияние на энергетический обмен клетки — действует как кофермент энзимного комплекса митохондрий;
- участвует в процессах деградации и синтеза липидов и белков;
- проявляет иммуностимулирующее действие путем активации фагоцитарной активности нейтрофильных гранулоцитов, повышения уровней комплемента, Т-хелперов;
- проявляет детоксическое действие;
- улучшает кровоснабжение печени.
При алкогольных поражениях печени наблюдается деструкция мембран гепатоцитов, структурно-функциональную и энергонесущую основу которых составляют ЭФЛ.
ЭФЛ, входящие в состав препарата Эссенциале Форте Н, содержат главный компонент — 1,2-дилино-леилфосфатидилхолин (ДЛФХ) с высокой концентрацией полиненасыщенных жирных кислот: линоленовой (70%), олеиновой.
Механизм повреждения фосфолипидов при употреблении алкоголя частично связан со сниженной активностью фосфолипидметилтрансферазы и повышенной пероксидацией липидов. Поэтому ЭФЛ необходимы как на стадии жирового гепатоза — для предот­вращения развития цитолиза и уменьшения жировой дистрофии печени, так и при алкогольном стеатогепатите и циррозе — в целях торможения развития фиброза и прогрессирования заболевания.
Основные функции ЭФЛ:
- уменьшение компактности мембраны гепатоцитов и увеличение ее гибкости и текучести;
- активация мембранозависимых процессов обмена веществ в клетке;
- универсальная цитопротекция за счет встраивания молекул ЭФЛ в мембраны и заполнения в них щелей;
- повышение метаболического, детоксикационного, экскреторного потенциала мембраны;
- торможение синтеза провоспалительных цитокинов;
- антиоксидантные свойства;
- снижение степени окислительного стресса;
- уменьшение апоптоза гепатоцитов.
Учитывая выраженное синергическое действие обоих препаратов на печеночную клетку и потенцирование цитопротекторной, антиоксидантной активности, применение этих лекарст­венных средств при алкогольном поражении печени является целесообразным.
Цель исследования: изучение влияния препаратов Берлитион и Эссенциале Форте Н на течение хронического алкогольного гепатита.
Критерии включения больных в исследование:
- алкогольный анамнез;
- отсутствие маркеров вирусных гепатитов В, С, D при исследовании методами полимеразной цепной реакции (ПЦР), иммуноферментного анализа (ИФА);
- наличие умеренно выраженных синдромов цитолиза, холестаза, аллергического воспаления;
- отказ больных от употребления алкоголя во время лечения.


Материалы и методы

Под наблюдением находились 28 больных с хроническим алкогольным гепатитом (ХАлГ) умеренной активности (из них 20 мужчин, 8 женщин) в возрасте 23–50 лет (средний возраст — 33,2±2,4 года). Длительность алкогольного анамнеза составила от 4 до 12 лет. Ежедневная доза употребления алкоголя соответствовала дозе Пинквино у 1–19 больных, Пинквино II — у 9. Контрольную группу составили 15 здоровых лиц.
Снижение нутритивного статуса и синдром трофологической недостаточности отмечались у 11 больных: индекс массы тела (ИМТ) был снижен до 17,8±0,1 кг/м2 (р<0,05); избыточная масса тела с ИМТ 27,6±0,08 кг/м2 отмечалась у 8 пациентов.
Стигмы алкогольного поражения печени (одутловатость и стойкая гиперемия лица, тремор рук, век, языка, атрофия мышечного пояса, яркие телеангиэктазии, полинейропатия и др.) наблюдлись у 17 (60,7%) больных.
Всем участникам исследования на фоне традиционной терапии и диеты №5, обогащенной витаминами, назначали препараты Берлитион (по 2 таблетки в день после еды, однократно) и Эссенциале Форте Н (по 2 капсулы 3 раза в день).
У 43% больных в связи с выраженным диспепсическим, болевым, холестатическим, цитолитическим синдромами в течение первых 7 дней Берлитион (1 ампула 12 мл) вводили внутривенно капельно утром, 1 таблетка (300 мг) назначалась вечером; Эссенциале Форте Н вводили внутривенно струйно по 5–10 мл на аутокрови больного также первые 7 дней.
Курс лечения в гастроэнтерологическом стационаре составил 3 недели, затем на амбулаторном этапе в качест­ве поддерживающей терапии в течение 1 месяца назначали Эссенциале Форте Н — по 1 капсуле 3 раза в день, Берлитион — по 1 таблетке (300 мг).
Диагноз был верифицирован на основании данных клинико-лабораторного исследования.
Критерии эффективности лечения больных:
- динамика клинических проявлений;
- результаты биохимических методов исследования;
- показатели продуктов ПОЛ/АОЗ;
- показатели клеточного и гуморального иммунитета.


Результаты и их обсуждение

У 80,8% больных имел место вегетодистонический синдром, проявляющийся психоэмоциональной неустойчивостью, бессонницей, раздражительностью, головной болью. Диспепсический синдром наблюдался у 85,7%, абдоминально-болевой — у 75%, лихорадочный (субфебрильный) — у 46,4%, гепатомегалия — у 92,8%, телеангиэктазии — у 25% больных (табл.1).




При клиническом анализе крови обнаружены умеренно выраженная анемия (уровень Нb крови — 104,2±0,01 г/л) у 32,1% больных (р<0,05), лейкоцитоз (10,2±0,07x109/л) — у 50% (р<0,05), увеличенная СОЭ — у 64,3%, гипергликемия (7,2±0,02 мкмоль/л) — у 35,7%.
Среди биохимических синдромов печени преобладал цитолитический: у 60,7% пациентов была повышена активность АЛТ в 2,5 раза (р<0,05), АСТ — в 3 раза (р<0,05), ГГТП — в 1,8 раза (р<0,05). Холестатический синдром проявлялся субиктеричностью слизистых оболочек и кожи у 75% больных (р<0,05), уровень общего билирубина был повышен в 3,6 раза (р<0,05) — у 60,7%, щелочной фосфатазы в 2,8 раза (р<0,05) — у 53,5% пациентов.
Иммуновоспалительный синдром проявлялся гипоальбуминемией (40,4±0,32 г/л; р<0,05) у 12 (42,8%) человек; гипергаммаглобулинемией (23,2±0,28 г/л; р<0,05) — у 9 (32,1%) (табл.2).




При серологическом исследовании крови методами ПЦР, ИФА на маркеры гепатотропных вирусов были получены отрицательные результаты.
При изучении показателей ПОЛ и АОЗ у больных ХАлГ отмечалось достоверное повышение содержания первичных и вторичных продуктов ПОЛ и снижение уровня неферментного звена АОЗ — липовитаминов (табл.3).




Нарастание уровней первичных продуктов ПОЛ (ТК, ТТК, ОДК) отражает глубину изменений в системе свободнорадикального окисления липидов. Повышенное содержание МДА до 27,2±2,1 нмоль/мл у 75% больных свидетельствует о снижении резистентности гепатоцитов и об интенсивности процессов ПОЛ, а снижение уровня жирорастворимых витаминов А, Е, Р-каротина — о нарушении нефермент­ного звена АОЗ.
При исследовании показателей иммунологического статуса у больных ХАлГ умеренной активности выявлен синдром иммунологического дефицита (табл.4).




При изучении субпопуляционного состава мононуклеаров крови отмечалось снижение количества CD4+, CD3+, незначительное повышение содержания CD8+, CD20+, что свидетельствует о нарушении иммунологического гомео­стаза у больных ХАлГ (р<0,05).
В результате сочетанной терапии Берлитионом и Эссенциале Форте Н на протяжении 20 дней пребывания в стационаре у больных отмечалась выраженная положительная динамика уже на 5-й день лечения: полностью купированы вегетодистонический, диспепсический синдромы (100%); невыраженный болевой синдром оставался у 3 (14,2%) больных из 21.
Гепатомегалия значительно уменьшилась и после курса терапии наблюдалась у 2 (7,7%) больных из 26.
Повышение температуры тела также не отмечалось. У всех больных со сниженным нутритивным статусом отмечалось увеличение ИМТ до 19,1±0,2 кг/м2 (р>0,05) — почти до нижней границы нормы.
Под влиянием комбинированной терапии Берлитионом и Эссенциале Форте Н на 7-й день у 46,4% пациентов нормализовалась формула крови, а к концу лечения показатели крови достигали нормальных величин в 93,8% случаев. Содержание глюкозы в крови снизилось до контрольных показателей у 100% больных (р<0,05). У всех больных достоверно снизились или восстановились до контрольных значений показатели цитолиза, холестаза, иммунологического статуса (см. табл.2), что подтверждает синергичность действия Берлитиона и Эссенциале Форте Н на мембрану гепатоцита и его органеллы (митохонд­рии и рибосомы) и свидетельствует о противовоспалительном, мембрано- и гепатопротекторном, регенераторном действии препаратов. Исчезновение гепатомегалии у 92,6% пациентов также подтверждает выраженное гепатопротекторное действие обоих препаратов.
При изучении показателей ПОЛ и АОЗ через 10 дней лечения обоими препаратами отмечалось отчетливое достоверное снижение первичных и вторичных продуктов ПОЛ (см. табл.3). Применение Берлитиона и Эссенциале Форте Н оказывает выраженное антиоксидантное, антирадикальное действие, способствует приостановлению развития оксидативного стресса, восстановлению функциональной и структурной целостности мембран гепатоцитов и энергетического потенциала печеночных клеток, нормализации нарушен­ного обмена веществ, особенно липидов и холестерина.
Неферментное звено АОЗ характеризовалось достоверным восстановлением количества жирорастворимых витаминов Е (р<0,001), А (р<0,05), Р-каротина (р<0,01), способных противостоять инициации ПОЛ под влиянием токсичных метаболитов этанола.
Под влиянием Берлитиона и Эссенци­але Форте Н у больных ХАлГ наблюдалось восстановление иммунологического гомеостаза и уменьшение проявлений вторичного иммунодефицита уже к окончанию 2-й недели лечения (см. табл.4): повысилось количество CD8+, CD3+, снизились уровни CD20+, ИРИ, нормализовалось содержание циркулирующих иммунных комплексов, иммуноглобулинов А и G, что свидетельствует об иммуномодулирующих свойствах изучаемых препаратов.


Выводы

1. Препараты Берлитион и Эссенциале Форте Н, включенные в традиционную терапию пациентов с ХАлГ, являются патогенетическими средствами, потенцирующими мембранопротекторную активность друг друга.
2. Субстанция ЭФЛ и α-липоевая кислота являются естественными ингредиентами клеточных мембран и метаболическими агентами.
3. Восстановление концентрации глутатиона в клетке, снижение степени оксидативного стресса и нормализация показателей клеточного гомео­стаза наиболее характерны для Берлитиона, а стимуляция синтеза эндогенных фосфолипидов, повышение текучести и пластичности мембран гепатоцитов и протекция митохондриальных и микросомальных энзимов — для Эссенциале Форте Н.
4. Выраженные гепатопротекторные свойства препаратов способствуют своевременной регрессии основных клинических симптомов и биохимических синдромов алкогольного поражения печени.
5. Включение в схему лечения изучаемых препаратов способствует более быстрому восстановлению содержания продуктов ПОЛ и АОЗ, тормозит оксидативный стресс, стабилизирует липидный обмен и восстанавливает энергетический потенциал клеток печени. Оба препарата обладают иммунокорригирующим действием, блокируют развитие вторичного иммунодефицита у больных ХАлГ.
6. Сочетанное применение Берлитиона и Эссенциале Форте Н позволило повысить эффективность лечения больных ХАлГ, улучшить качество их жизни (при полном отказе от употребления этанола).
7. При обострении заболевания и выраженной активности цитолитического синдрома препараты следует вводить парентерально, а затем в таблетированной форме применять в качестве поддерживающей терапии в течение 1–2 месяцев — до клинического улучшения.


Статьи на похожую тематику:

1. М.А.Андрейчин, О.В.Рябоконь Урсодезоксихолева кислота (Урсохол) у патогенетичній терапії при хронічних захворюваннях печінки

2. Современные тенденции в трансплантации печени

3. И.Э.Кушнир Лекарственные поражения печени

4. О.А.Голубова Поражение печени при антифосфолипидном синдроме

5. Особенности противовирусного лечения больных циррозом печени

6. Трансплантация печени: основные осложнения в посттрансплантационный период

7. Применение энтеросорбции в комплексной терапии различных заболеваний печени

8. О. А. Беляева, В. Г. Семенов Энтеросорбция в комплексной терапии заболеваний печени

9. О. А. Беляева, В. Г. Семенов Энтеросорбция в комплексной терапии заболеваний печени

10. Н.С.Кабанец /інфекції/ Поражения печени и желчевыводящих путей при ВИЧ-инфекции



зміст