Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

Проблема антибиотикорезистентности в практике врача-интерниста

О природной резистентности микроорганизмов к антимикробным препаратам говорят при отсутствии у микроорганизма мишени для действия антибиотика или же недоступности этой мишени. Приобретенная устойчивость развивается либо вследствие мутаций, либо при передаче генов, кодирующих резистентность, от резистентных бактерий чувствительным микроорганизмам. Основными механизмами, опосредующими приобретенную устойчивость, являются: деструкция или инактивация (модификация) антибиотика; изменение мишени действия антибиотика; уменьшение проницаемости клеточной стенки, блокада механизмов транспортировки антибиотика внутрь бактериальной клетки либо активное выведение медикаментов из микроорганизмов; приобретение нового метаболического пути взамен того, который подавляется антибиотиком. Среди возбудителей внебольничных инфекций наибольшее клиническое значение имеют: рост резистентности пневмококков к пенициллину и макролидам; рост устойчивости уропатогенных штаммов кишечной палочки к ампициллину и ко-тримоксазолу и другие. Антибактериальная терапия госпитальных инфекций планируется с учетом микробиологического пейзажа и профиля резистентности ключевых возбудителей в каждом отделении больницы.

Ключевые слова: антибиотики, резистентность, механизмы, распространенность.


И. Г. Березняков, д. м. н., профессор
Харьковская медицинская академия последипломного образования, кафедра терапии


История клинического использования антибиотиков насчитывает немногим более 60 лет. Благодаря этому классу медикаментов были спасены миллионы человеческих жизней. Тем не менее, и сегодня, в начале XXI века, инфекционные заболевания остаются второй по частоте причиной смерти в мире [15]. Столь неутешительное положение дел объясняется многими факторами и прежде всего — уникальностью самого класса антибиотиков.
В отличие от других медикаментов, антимикробные препараты действуют не на компоненты клеток человеческого организма (рецепторы), а на микроорганизмы. При этом каждый антибиотик уничтожает или тормозит рост и размножение всех чувствительных к ним бактерий — вне зависимости от того, виновны они в возникновении заболевания у пациента или нет. Поэтому формирование и совершенствование разнообразных и эффективных механизмов резистентности (устойчивости) к антибиотикам стало условием выживания микроорганизмов в изменившейся окружающей среде.
В рутинной клинической практике утвердилось упрощенное толкование понятия “резистентность”. Так, если концентрация препарата, необходимая для подавления роста и размножения выделенного микроорганизма, ниже той, которая ожидается in vivo, то данный возбудитель трактуется как резистентный. В действительности дело обстоит намного сложнее. Клиническая эффективность зависит не только от активности конкретного антибиотика в отношении данного возбудителя, но и от фармакокинетических параметров (например, способности препарата проникать в очаг инфекции известной локализации и накапливаться там), состояния собственных защитных сил макроорганизма и других факторов [17].
Резистентность может быть природной и приобретенной. О природной резистентности говорят при отсутствии у микроорганизма мишени для действия антибиотика или недоступности этой мишени. Например, b-лактамные антибиотики для реализации антибактериального эффекта связываются с ферментами транс- и карбоксипептидазами, локализованными в стенках бактериальных клеток. Эти ферменты, получившие название пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), отсутствуют у микоплазм, лишенных клеточных стенок. Поэтому Mycoplasma spp. обладает природной устойчивостью к b-лактамам.
Приведем другой пример. Клеточная стенка большинства грамотрицательных бактерий непроницаема для макролидов. Указанные микроорганизмы также обладают природной устойчивостью к этому классу антибиотиков.
Предсказать природную устойчивость возбудителя к антибиотикам в клинических условиях обычно не представляет особых сложностей. Напротив, возникновение резистентности у ранее чувствительных видов микроорганизмов, в том числе в процессе лечения избранным препаратом, является одной из самых сложных проблем в терапии инфекционных заболеваний.
Приобретенная устойчивость развивается либо вследствие мутаций, либо при передаче генов, кодирующих резистентность, от резистентных бактерий чувствительным микроорганизмам. Мутационная резистентность возникает спонтанно у отдельных представителей популяции бактериальных клеток. В отсутствие антибиотиков резистентные мутанты, как правило, не имеют преимуществ перед чувствительными бактериями в борьбе за существование. Более того, обслуживание приобретенной устойчивости требует дополнительных затрат питательных веществ, энергии и т. д. В то же время, назначение антибиотиков приводит к уничтожению чувствительных и пролиферации устойчивых бактерий, в результате чего в перспективе может сформироваться популяция, состоящая почти целиком из резистентных микроорганизмов. Селекция (отбор) этого типа приобретенной устойчивости под влиянием антибиотиков была неоднократно подтверждена у многих бактерий как in vitro, так и in vivo (рис. 1) [1].


Рис. 1. Антибиотики и селекция резистентных штаммов/видов микроорганизмов Антибиотики вносят свой вклад в селекцию резистентных штаммов/видов микроорганизмов как при правильном применении антибактериальных препаратов, так и при неоправданном их назначении, неверном режиме дозирования, дозе, длительности терапии и т. д. Человечество вынуждено мириться с возникновением определенного количества резистентных штаммов/видов бактерий, при условии, что антимикробная терапия проводилась правильно и главная цель — излечение пациента от бактериальной инфекции — была достигнута. Однако нерациональная антимикробная терапия угрожает появлением огромного числа устойчивых микроорганизмов и рано или поздно может лишить человечество одного из его величайших завоеваний — антибиотиков [12].
Резистентными к антибиотикам могут становиться как известные возбудители заболеваний, так и непатогенные микроорганизмы (их иногда образно называют «немыми свидетелями», «попутчиками»). К сожалению, жизненный цикл этих бактерий не заканчивается в том макроорганизме, где они впервые появились. Попадая в окружающую среду, они переселяются на других хозяев — начинается диссеминация. Кроме того, бактерии-«попутчики» превращаются в хранилище (резервуар) генов, кодирующих резистентность к антибиотикам. Впоследствии эти гены могут передаваться другим возбудителям заболеваний, а в некоторых случаях резистентные непатогенные микроорганизмы сами начинают вызывать болезни. В этом плане примечательна судьба Acinetobacter spp. и Stenotrophomonas maltophilia. Этиологическая роль этих бактерий до конца 80-х гг. прошлого века была либо ничтожной, либо нулевой. Сейчас же они стали одними из самых проблемных возбудителей заболеваний.
Различают 4 основных механизма, опосредующих приобретенную устойчивость к антибиотикам:
- деструкция (разрушение) или инактивация (модификация) антибиотика;
- изменение мишени действия антибиотика;
- уменьшение проницаемости клеточной стенки, блокада механизмов транспортировки антибиотика внутрь бактериальной клетки, либо активное выведение медикаментов из микроорганизмов;
- приобретение нового метаболического пути взамен того, который подавляется антибиотиком [16].
С клинической точки зрения, наиболее важным из них является способность микроорганизмов синтезировать ферменты, разрушающие антибиотики. Бактериальные ферменты, разрушающие b-лактамные антибиотики, получили название b-лактамаз. Последние представляют собой группу химических соединений, различающихся по ряду параметров: спектру действия; скорости синтеза; способности к сопоставимому или преимущественному гидролизу тех или иных b-лактамных антибиотиков; плазмидной или хромосомной локализации генов, кодирующих выработку b-лактамаз; чувствительности к ингибиторам — веществам b-лактамной природы с минимальной собственной антибактериальной активностью, способным необратимо связываться с b-лактамазами и таким образом подавлять их активность (“самопожертвование”). В последнее десятилетие одной из наиболее важных проблем в терапии инфекций, особенно в отделениях реанимации и интенсивной терапии, стало появление энтеробактерий (Klebsiella spp., E. coli, Proteus spp.), способных синтезировать b-лактамазы с расширенным спектром действия (БЛРС). Указанные ферменты в подавляющем большинстве случаев являются мутантами хорошо известных плазмидных b-лактамаз: TEM-1, TEM-2, SHV-1, редко — OXA-2 или OXA-10 [6]. В отличие от “классических”, у мутировавших ферментов несколько изменено химическое строение (замещены от одной до четырех аминокислот) и перестроен активный участок. В результате b-лактамазы с расширенным спектром действия способны разрушать не только пенициллины и цефалоспорины I поколения (которые гидролизуются «классическими» b-лактамазами), но и антибиотики, принадлежащие ко II и III поколениям цефалоспоринов [13].
Другой механизм устойчивости связан со способностью микроорганизмов синтезировать ферменты, модифицирующие антибиотики. Предположим, что некий антибиотик — это “ключ” от бактериального “замка“. Если по этому ключу повозить напильником, то его конфигурация (форма зубчиков, канавок и т. д.) изменится. Поэтому открыть старый замок этим модифицированным ключом не удастся. Другими словами, в результате модификации антибиотики утрачивают возможность связываться со своими мишенями внутри бактериальных клеток и, как следствие, теряют эффективность [2]. Подобный механизм резистентности к аминогликозидам описан у ряда грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae, когда антибиотики инактивируются в результате аденилирования, ацетилирования или фосфорилирования.
Резистентность бактерий к антибиотикам развивается и в том случае, если изменяется не антибиотик, а мишень для его действия. Обратимся к прежнему примеру. Только на этот раз с ключом ничего не произошло, а вот замок повредился (износились какие-то детали, попала грязь и т. д.). Открыть дверь старым ключом уже не удастся. Широко известным примером подобного вида устойчивости может быть резистентность S. pneumoniae к пенициллину.
Еще один механизм резистентности — приобретение бактериями способности активно удалять (выкачивать) антибиотики из клеток с помощью насосов. Так, этот механизм характерен для приобретенной устойчивости к тетрациклинам. Антибиотики, проникшие внутрь бактерии, изгоняются из нее наружу. В результате они не успевают связаться со своими мишенями (если речь идет о тетрациклинах, то с рибосомами) и оказать антибактериальное действие.
Следующий механизм резистентности — нарушение проницаемости бактерий для антибиотиков. Пенициллинсвязывающие белки — мишени для действия b-лактамных антибиотиков — у грамположительных микроорганизмов не прикрываются никакими защитными барьерами. Напротив, у грамотрицательных бактерий эти белки прикрыты наружной фосфолипидной мембраной. b-лактамы проникают через этот защитный барьер посредством диффузии через поры, которые образуются “пуриновыми” белками. Уменьшение числа или радиуса пор сопровождается снижением чувствительности бактерий к антибиотикам. Например, у энтеробактерий утрата белков OmpF и OmpC под воздействием терапии цефокситином привела к появлению штаммов микроорганизмов с низким уровнем резистентности к цефалоспоринам [14].
Ускользать от антибактериального действия антибиотиков микроорганизмы могут и в том случае, если сформируют новый метаболический путь взамен того, который подавляется антимикробным препаратом. Например, S. aureus в результате мутации приобрели способность синтезировать дополнительный пенициллинсвязывающий белок. Этого оказалось достаточно и для полноценного синтеза клеточной стенки стафилококков, и для формирования устойчивости не только к антистафилококковым (метициллину и оксациллину), но и ко всем b-лактамным антибиотикам.
Основой рекомендаций по антибактериальной терапии различных инфекций являются результаты микробиологических исследований по определению чувствительности к антибиотикам ключевых возбудителей этих заболеваний. Такие исследования позволяют отслеживать динамику изменения чувствительности микроорганизмов к основным антибактериальным средствам и вносить коррективы в стандарты терапии. В клинической практике следует различать резистентность возбудителей внебольничных и госпитальных (внутрибольничных) инфекций. Как правило, профиль резистентности возбудителей внебольничных инфекций существенно не различается в разных регионах страны, что связано с общими традициями использования антибиотиков в условиях одного государства. Поэтому результаты микробиологических исследований, полученные в каком-либо одном регионе, должны учитываться врачами, работающими в других регионах страны. Из этого правила могут быть исключения. Рассмотрим для примера ситуацию с чувствительностью пневмококков к макролидам.
В силу разных причин в Украине отсутствуют достоверные данные о распространенности антибиотикорезистентности пневмококков. Поэтому отечественные специалисты вынуждены учитывать результаты микробиологических исследований, проведенных в сопредельных государствах. На сегодняшний день самые высокие уровни резистентности S. pneumoniae к эритромицину в Европе выявлены во Франции (57,6 %) и Венгрии (55,6 %) [6]. В России же аналогичный показатель составляет 6,2–6,8 % [7]. Результаты клинических исследований свидетельствуют, что при небольшом уровне резистентности эффективность антибактериальной терапии не снижается. Однако лечение становится неэффективным, когда количество резистентных штаммов превышает некий пороговый уровень. Для внебольничных пневмококковых инфекций этот показатель составляет примерно 20–30 % [8]. Исходя из представленных выше данных, можно заключить, что в Венгрии макролиды утратили свою роль препаратов выбора в лечении пневмококковых инфекций, а в России — нет. Следовательно, логичным будет предположить, что макролиды сохраняют свое значение в лечении пневмококковых инфекций на большей части территории Украины, возможно, за исключением граничащего с Венгрией Закарпатья — по крайней мере, до тех пор, пока не будет доказано обратное.
Ситуация с антибиотикочувствительностью возбудителей госпитальных инфекций еще более сложная. Во-первых, антибиотики значительно чаще используются в стационарах, чем в амбулаторной практике, что обусловило формирование высокорезистентных штаммов микроорганизмов, нередко устойчивых к антибиотикам нескольких классов. Во-вторых, характер и выраженность резистентности во многом зависит от профиля отделения и традиций использования антибиотиков в конкретном отделении больницы. Поэтому выработка универсальных рекомендаций по терапии госпитальных инфекций вряд ли возможна и должна строиться с учетом данных микробиологического мониторинга за ситуацией, сложившейся в конкретном отделении.
В практике врачей-интернистов антибиотики назначаются чаще всего при лечении внебольничных инфекций органов дыхания (пневмонии, обострения хронического бронхита), реже — мочевыводящей системы (пиелонефрит, цистит), сердечно-сосудистой системы (инфекционный эндокардит), пищеварительного тракта (язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки). Ниже представлены данные о состоянии резистентности основных возбудителей этих инфекций и обсуждаются вопросы оптимизации антимикробной химиотерапии.
Инфекции органов дыхания. Streptococcus pneumoniae (пневмококки) не вырабатывают пенициллиназу. Основной механизм устойчивости к пенициллину связан с модификацией мишени для действия данного препарата. Благодаря этому часть штаммов становится резистентной к цефалоспоринам III поколения (цефотаксим, цефтриаксон). К сожалению, устойчивость к пенициллину нередко ассоциируется с устойчивостью к макролидам, тетрациклинам и ко-тримоксазолу [5]. Данные российских исследований свидетельствуют о том, что чувствительность пневмококков к пенициллину составляет 91 %, причем только 2 % штаммов являются высокоустойчивыми. При этом аминопенициллины (амоксициллин) и цефалоспорины III поколения сохраняют высокую активность (уровень чувствительности составляет 98–99,5 %). Не составляет пока проблемы и чувствительность к макролидам — 94–98 %. В то же время, зарегистрировано значительное снижение чувствительности пневмококков к тетрациклину (27 % резистентных штаммов) и ко-тримоксазолу (уровень устойчивости — 33 %) [3]. Таким образом, средствами выбора в лечении пневмококковых инфекций в России (и, по-видимому, в Украине) остаются b-лактамы (аминопенициллины и цефалоспорины III поколения) и макролиды. Применение же тетрациклинов (доксициклин) и ко-тримоксазола при этих инфекциях сопряжено с высоким риском клинических неудач и должно быть приостановлено.
Основной механизм устойчивости Haemophilus influenzae (гемофильной палочки) к аминопенициллинам (ампициллин, амоксициллин) связан с выработкой b-лактамаз. Модификация мишени действия имеет меньшее значение. В настоящее время в России резистентность H. influenzae к ампициллину составляет 4,9 %, амоксициллину/клавуланату — 0,5 %, цефотаксиму, азитромицину и ципрофлоксацину — 0. В то же время, к ко-тримоксазолу уровень устойчивости превышает 15 % [7]. В целом, пока нет оснований отказываться от какого-либо антибиотика, применяемого для лечения инфекций, вызванных этим микроорганизмом.
Инфекции мочевых путей. В этиологии неосложненного острого цистита и острого пиелонефрита доминирует Escherichia coli. Основным механизмом устойчивости данного микроорганизма к антибиотикам является выработка плазмидных b-лактамаз широкого спектра действия. Резистентность уропатогенных штаммов E. coli к антибиотикам в различных странах Европы представлена в таблице 1 [7, 9]. Очевидно, что аминопенициллины уже утратили, а ко-тримоксазол — утрачивает свое значение в эмпирической терапии инфекций мочевых путей. В этой связи уместно вспомнить рекомендации Американского общества инфекционных болезней (IDSA), в которых был дан всесторонний обзор клинических исследований по лечению неосложненных инфекций мочевых путей у женщин [18]. Эксперты пришли к заключению, что 3-дневный курс лечения острого цистита ко-тримоксазолом можно рекомендовать для эмпирической терапии только в регионах с резистентностью к данному препарату менее 20 %.
Наиболее эффективными антибиотиками для лечения инфекций мочевых путей остаются фторхинолоны. Высокая устойчивость E. coli к фторхинолонам выявлена на Пиренейском полуострове, но, по-видимому, не является проблемой для нашей страны.


Табл. 1. 	Резистентность уропатогенных штаммов E. coli к антибиотикам Примечания
АКК — амоксициллин/клавуланат; НР — не регистрировалась; * — 1998 г.; ** — 2000 г.;
# — первая цифра — госпитализированные больные, вторая цифра — амбулаторные больные;
ципро — ципрофлоксацин; нор — норфлоксацин.


Табл. 2.	Этиология инфекционного эндокардита (ИЭ) Примечание
в/в – внутривенное.


Инфекционный эндокардит. Этиологическая структура разных вариантов данного заболевания представлена в таблице 2 [10]. При любом из них в той или иной мере преобладают грамположительные бактерии (стрептококки, стафилококки, энтерококки). Основной механизм устойчивости стрептококков связан с модификацией мишени для действия антибиотиков. К счастью, подавляющее большинство штаммов зеленящих стрептококков сохраняют высокую чувствительность к пенициллину. Поэтому b-лактамные антибиотики остаются средством выбора при лечении стрептококковых эндокардитов.
При стафилококковых эндокардитах, вызванных штаммами, чувствительными к метициллину, следует отдавать предпочтение оксациллину (или цефазолину) в комбинации с аминогликозидом (гентамицин). Если же выделенный штамм стафилококков устойчив к метициллину, то вместо b-лактамных препаратов назначается гликопептидный антибиотик ванкомицин. До настоящего времени в России не было выявлено ни одного штамма стафилококков, устойчивых к гликопептидам. При эндокардитах, вызванных Enterococcus faecalis, сохраняют высокую активность ампициллин, гентамицин и ванкомицин, E. faecium — только ванкомицин [7].
Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки. В настоящее время это заболевание относится к числу болезней, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori. Необходимость эррадикации данного микроорганизма для ускорения заживления язвенного дефекта и предупреждения рецидивов заболевания признается практически всеми экспертами. Основными антибиотиками, которые используются в схемах эррадикационной терапии, являются амоксициллин, кларитромицин, метронидазол и тетрациклин. H. pylori не вырабатывает b-лактамаз. Основной механизм устойчивости к b-лактамам определяется модификацией мишеней для их действия. Судить о распространенности устойчивости к амоксициллину не представляется возможным в связи с ограниченным количеством исследований.
Частота устойчивости к кларитромицину (механизм тот же — модификация мишени для действия антибиотика) варьирует в широких пределах. Если в развивающихся странах этот показатель достигает 20–40 %, то в Европе колеблется от 0 до 17 % [4]. К сожалению, результаты лечения больных при использовании эррадикационных схем, включающих кларитромицин, существенно различаются в зависимости от того, является ли микроорганизм чувствительным или устойчивым к этому антибиотику. Так, если заболевание вызвано чувствительными штаммами H. pylori, эррадикацию наблюдают у 80–90 % и более больных, а если резистентными штаммами — частота эррадикации снижается до 20–30 %. В отличие от макролидов, резистентность к тетрациклину отсутствует (в литературе имеются лишь единичные сообщения без описания молекулярного механизма устойчивости).
Клиническое значение устойчивости к нитроимидазолам (метронидазол, тинидазол) не столь значительное, как в случае макролидов. При лечении нитроимидазолами хеликобактерных инфекций, ассоциированных с устойчивостью к данному классу антибиотиков, частота эррадикации снижается с 80–90 % до 60–80 %. Механизм резистентности связан с мутациями в ферментных системах (нитроредуктазах) микроорганизмов. В развивающихся странах частота выделения резистентных к нитроимидазолам штаммов может достигать 80–90 %, в то время как в Европе этот показатель колеблется от 0 до 49 %.


Выводы

Резистентность микроорганизмов к антимикробным препаратам может быть природной и приобретенной. О природной резистентности говорят при отсутствии у микроорганизма мишени для действия антибиотика, либо если эта мишень недоступна. Приобретенная устойчивость развивается либо вследствие мутаций, либо при передаче генов, кодирующих резистентность, от резистентных бактерий чувствительным микроорганизмам.
Основными механизмами, опосредующими приобретенную устойчивость, являются: деструкция или инактивация (модификация) антибиотика; изменение мишени действия антибиотика; уменьшение проницаемости клеточной стенки, блокада механизмов транспортировки антибиотика внутрь бактериальной клетки либо активное выведение медикаментов из микроорганизмов; приобретение нового метаболического пути взамен того, который подавляется антибиотиком.
Среди возбудителей внебольничных инфекций наибольшее клиническое значение имеют: рост резистентности пневмококков к пенициллину и макролидам; рост устойчивости уропатогенных штаммов кишечной палочки к ампициллину и ко-тримоксазолу и другие. Повсеместное распространение резистентности возбудителей бактериальных инфекций к антибиотикам диктует необходимость проведения постоянного мониторинга ситуации и своевременного внесения корректив в стандарты лечения.
Своеобразие традиций использования антибиотиков в отдельных стационарах и даже отделениях стационаров, различный профиль отделений, местные особенности клонального распространения резистентных штаммов указывают на необходимость знания микробиологического пейзажа и профиля резистентности ключевых возбудителей в каждом отделении больницы и планирования антибактериальной терапии госпитальных инфекций с учетом реальной ситуации в конкретном отделении.


Литература

[1] Березняков И. Г. Резистентность микробов к антибиотикам// Клин. антибиотикотер. — 1999. — № 1. — С. 27–31.
[2] Березняков И. Г. Резистентность к антибиотикам: причины, механизмы, пути преодоления// Клин. антибиотикотер. — 2001. — № 4. — С. 18–22.
[3] Козлов Р. С., Кречикова О. И., Сивая О. В. и др. Антимикробная резистентность Streptococcus pneumoniae в России: результаты проспективного многоцентрового исследования (фаза А проекта ПеГАС-I)// Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. — 2002. —
Т. 4, № 3. — С. 267–277.
[4] Сидоренко С. В. Диагностика и лечение инфекций, вызываемых Helicobacter pylori// Инфекции в амбулаторной практике. Вып. 1. — М.: Центр по биотехнологии, медицине и фармации. — 2002. — С. 124–140.
[5] Сидоренко С. В. Механизмы резистентности микроорганизмов// В кн.: Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии/ Под ред.
Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова. — М.: Боргес, 2002. — С. 21–31.
[6] Синопальников А. И., Гучев И. А. Макролиды: современная концепция применения// Рус. мед. журнал. — 2003. — Т. 11, № 2. — С. 88–93.
[7] Страчунский Л. С., Богданович Т. М.
Состояние резистентности к антиинфекционным химиопрепаратам в России// В кн.: Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии/ Под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова. — М.: Боргес, 2002. — С. 32–39.
[8] Яковлев С. В. Стратегия применения антибиотиков в стационаре// Клин. антибиотикотер. — 2001. — № 5–6. — С. 3–10.
[9] Felmingam D., Arakawa S. Resistance among urinary tract pathogens. Experience outside the USA// Clin. Drug Invest. — 2001. — V. 21, Suppl. 1. — P. 7–11.
[10] Finch R. G. Bacteraemia and endocarditis// In: Greenwood D., editor. Antimicrobial chemotherapy. 4th ed. — Oxford, New York: Oxford University Press, 2001. — P. 253–271.
[11] Jacoby G. A., Medeiros A. A. More extended-spectrum b-lactamases// Antimicrob. Agents Chemother. — 1991. — V. 35. — V. 1697–1704.
[12] Levy S. B. The challenge of antibiotic resistance// Scientific American. — 1998. — V. 278. — P. 32–39.
[13] Livermore D. M. Mechanisms of resistance to b-lactam antibiotics// Scand. J. Infect. Dis. — 1991. — Suppl. 78. — P. 7–16.
[14] Nikaido H. Prevention of drug access to bacterial targets: permeability barriers and an active efflux// Science. —
1994. — V. 264. — P. 382–388.
[15] The world health report 2000 — health systems: improving performance. — Geneva: WHO, 2000.
[16] Towner K. J. Mechanisms of acquired resistance. In: Greenwood D., editor. Antimicrobial chemotherapy. 4th ed. — Oxford, New York: Oxford University Press, 2001. — P. 145–155.
[17] Towner K. J. The problem of resistance. In: Greenwood D., editor. Antimicrobial chemotherapy. 4th ed. — Oxford, New York: Oxford University Press, 2001. — P. 137–144.
[18] Warren J. W., Abrutyn E.,
Hebel J. R. et al. Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women// Clin. Infect. Dis. — 1999. — V. 29. — P. 745–758.


Статьи на похожую тематику:

1. Неотложная хирургическая патология в практике врача-интерниста

2. Н.Г.Белаш Топические кортикостероиды в практике семейного врача

3. Н. А. Коровина, И. Н. Захарова, Е. М. Овсянникова, И. Е. Данилова Отхаркивающие препараты в практике врача-педиатра

4. Г.Д.Фадеенко, Э.Ю.Фролова-Романюк Вторичные поражения желудка в практике врача-терапевта

5. Е.В.Гузенко, В.Я.Пишель /психіатрія/ К вопросу раннего выявления пациентов с первым психотическим эпизодом в практике семейного врача

6. Проблема острой ревматической лихорадки

7. Предменструальный синдром - междисциплинарная проблема

8. В. В. Поворознюк Остеопороз — проблема ХХI сторіччя

9. Гостре респіраторне захворювання - проблема з багатьма невідомими

10. Проблема вірусних гепатитів у практиці лікаря-інтерніста



зміст