Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

Кандидозная инфекция в отделениях интенсивной терапии: лечение и профилактика

В данной статье публикуется вторая часть материала, посвященного проблеме кандидозной инфекции. Вниманию специалистов предложены основные принципы профилактики и лечения системных кандидозов, в частности, опыт применения препарата флуконазол производства компании “Дженом Биотек” (Индия).

Ключевые слова: кандидоз, кандидемия, противогрибковая терапия.


Л. В. Усенко, член-кор. АМН и НАН Украины, д. м. н., профессор
Клиника анестезиологии и интенсивной терапии Днепропетровской государственной медицинской академии, специализированное отделение интенсивной терапии сепсиса;
Н. Ф. Мосенцев, к. м. н.
Днепропетровская областная клиническая больница им. И. И. Мечникова


ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ СИСТЕМНОГО КАНДИДОЗА

Учитывая трудности ранней диагностики генерализованного кандидоза и неспецифический характер его клинических проявлений, выделение групп больных с высоким риском возникновения системного кандидоза позволяет не только обеспечить более высокий и целенаправленный уровень клинико-лабораторного мониторинга, но и своевременно начать профилактическую антифунгинальную терапию. Кроме того, выделение факторов риска системного кандидоза позволяет рационально применять фунгицидные средства и устранить порочную практику их назначения каждому больному, получающему антибиотики [1, 7].
Факторами риска развития системного кандидоза являются:
1. Применение длительной антибактериальной терапии препаратами широкого спектра действия.
2. Выделение Candida spp. из двух и более анатомических зон (кроме крови).
3. Проведение программного гемодиализа.
4. Многократные трансфузии компонентов и препаратов крови.
5. Длительное пребывание в ОИТ.
6. Катетеризация венозных сосудов.
7. Длительная катетеризация мочевого пузыря.
8. Длительная ИВЛ.
9. Парентеральное питание, особенно применение жировых эмульсий.
10. Зондовое энтеральное питание.
11. Операции на органах брюшной полости, особенно с перфорациями полых органов, по поводу острого панкреатита.
12. Ожоги II–III степени, тяжелая черепно-мозговая травма, сочетанная травма.
13. Тяжелые инфекции (сепсис, перитонит, интраабдоминальные абсцессы).
14. Иммуносупрессивные состояния:
· сахарный диабет;
· применение иммунодепрессантов;
· длительное лечение кортикостероидами;
· химио- и лучевая терапия опухолей;
· ВИЧ-инфекция.
15. Диарея или выраженный мукозит.
Особое значение для возникновения патологической колонизации Candida spp. у больных в ОИТ имеет 4 группы факторов:
· тяжесть основного заболевания;
· применение антибиотиков широкого спектра действия;
· факторы, связанные с многокомпонентным инвазивным мониторингом и методами интенсивной терапии;
· факторы, обусловленные характером хирургического заболевания и оперативного вмешательства.
Все факторы риска достаточно часто встречаются у пациентов ОИТ. Важно отметить, что при наличии двух или более факторов риска вероятность возникновения инфекции увеличивается экспоненциально.


ЛИНИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ДЛЯ НАЗНАЧЕНИЯ ПРОТИВОГРИБКОВОЙ ТЕРАПИИ

Практические рекомендации подтверждены исследованиями I и II уровней по Sackett D. L. [3] и соответствуют степеням В и С рейтинговой системы доказательной медицины [5].
Несмотря на клиническую значимость проблемы, возможности диагностики и лечения инфекций, вызванных видами Candida, ограничены. Клинические проявления диссеминированного кандидоза могут быть нетипичными, особенно на фоне бактериальной инфекции, а культуры крови положительными лишь в единичных случаях. Это свидетельствует о трудностях при определении критериев начала противогрибковой терапии у пациентов, находящихся в ОИТ. По данным международного мультицентрового когортного исследования 14 364 пациентов 28 отделений интенсивной терапии в 8 странах (2002) [4], адекватная противогрибковая терапия назначалась своевременно у 15–40 % пациентов, во многих случаях летальный исход наступал до назначения специфического лечения [7]. Раннее назначение противогрибковой терапии позволяет снизить уровень летальности, связанной с системным кандидозом.
Предварительная категоризация больных с учетом клинических и эпидемиологических факторов позволяет определить субпопуляцию пациентов ОИТ, требующих своевременного назначения специфической терапии, и избежать необоснованного назначения фунгицидных препаратов [1, 7].
Категория А. Пациенты без клинических симптомов и факторов риска развития диссеминированного кандидоза. Назначение противогрибковой терапии не показано.
Категория В. Пациенты без очевидных клинических симптомов микоза, но имеющие факторы риска развития диссеминированного кандидоза. Вопрос лечения этой категории пациентов остается спорным. Половина экспертов Консенсусной конференции поддерживает назначение противогрибковой терапии пациентам этой категории ввиду высокой летальности (40 %) при диссеминированном кандидозе. Противоположное мнение аргументируется тем, что неоправданно широкое профилактическое применение фунгицидных препаратов повышает вероятность культивации резистентных штаммов Candida spp.
Категория С. Пациенты с симптомами инфекции, но без факторов риска развития диссеминированного кандидоза. Ситуация, не типичная для ОИТ. Не рекомендовано эмпирическое назначение противогрибковых препаратов.
Категория Д. Пациенты с симптомами инфекции и наличием факторов риска развития диссеминированного кандидоза.
Раннее назначение эмпирической противогрибковой терапии оправдано при наличии симптомов инфекции, а также двух и более факторов риска инвазивного кандидоза.
Основными клиническими симптомами кандидозной инфекции являются:
· лихорадка выше 38,5 °С или гипотермия ниже 36,0 °С;
· длительная гипотензия (систолическое давление ниже
80 мм рт. ст. более двух часов), не корректируемая восстановлением объема циркулирующей крови;
· отсутствие положительной динамики при адекватной антибактериальной терапии;
· полиорганная недостаточность или ДВС-синдром.
С учетом рекомендаций Британского общества антимикробной химиотерапии (1994), Международной согласительной конференции по лечению и профилактике тяжелых кандидозных инфекций (1997), Рекомендаций Американского общества инфекционных болезней (2000), Европейской конфедерации по медицинской микологии (2001) [2, 6, 7], приводим условия, при которых каждому пациенту назначается эмпирическая безотлагательная противогрибковая терапия:
· однократное выделение Candida spp. из крови (кандидемия);
· выделение Candida spp. из любой стерильной анатомической зоны;
· микроскопическая идентификация грибов из любого биологического материала;
· кандидурия у больных с высокой степенью риска генерализованного кандидоза;
· нарушение зрения при развитии специфического ретинита, эндофтальмита;
· симптомы инфекции при наличии факторов риска развития генерализованного кандидоза, особенно при колонизации двух или более анатомических областей;
· пациенты с хирургической патологией и высокой степенью риска после операций на органах брюшной полости, с повторными желудочно-кишечными перфорациями без симптомов инфекции;
· выделение Candida tropicalis.


РЕЖИМ ПРИМЕНЕНИЯ СОВРЕМЕННЫХ ПРОТИВОГРИБКОВЫХ ПРЕПАРАТОВ

Идеальный противогрибковый препарат должен иметь широкий спектр активности, быть фунгицидным, иметь парентеральную и пероральную формы, минимально взаимодействовать с другими лекарствами, быть безопасным в эффективных дозах, иметь положительное соотношение “эффективность–стоимость”, его применение не должно сопровождаться развитием резистентности.
В настоящее время существует 4 группы противогрибковых препаратов системного действия:
1) антибиотики;
2) пиримидиновые производные;
3) азолы;
4) прочие.
Механизм действия большинства противогрибковых препаратов связан с их влиянием на основные ферменты, участвующие в процессе биосинтеза эргостерола, входящего в состав мембраны клеток гриба, однако уровень их воздействия различен. Кандины, новые препараты из группы пептидов, влияют на синтез клеточной оболочки грибов, угнетая (1,3)-b-D-глюкансинтетазу, а сордарины ингибируют трансляцию фактора удлинения-2.
Наиболее широкий спектр противогрибковой активности имеет полиеновый антибиотик — амфотерицин В (фунгизон). Данный препарат является стандартом при лечении лиц с инвазивными микозами, но отличается высокой токсичностью, вызывая такие побочные явления, как озноб, лихорадку, головную боль, тошноту, рвоту, мышечные боли, снижение артериального давления, кишечные кровотечения. Выраженность этих проявлений можно уменьшить назначением антигистаминных препаратов, Н2-блокаторов и введением гидрокортизона 50 мг или преднизолона 30 мг перед применением препарата. Кроме того, амфотерицин В характеризуется высокой нефротоксичностью и гепатотоксичностью. Перед инфузией препарата рекомендуют вливание 1 л 0,9 %-ного раствора хлорида натрия. Рекомендуемая доза — 0,5–1,0 мг/кг в сутки в течение 10–14 дней в зависимости от тяжести микоза. Липид-ассоциированные формы амфотерицина В имеют ряд преимуществ, но по стоимости превышают его в 10–20 раз.
Нистатин используется в медицине с 1951 года, препарат плохо всасывается из кишечника и не вводится парентерально. Спектр его применения ограничивается местным назначением при орофарингеальном кандидозе, поверхностном кандидозе пищевода, неинвазивном кандидозе кишечника. Липосомальная форма нистатина (ниотран) обладает высокой эффективностью при инвазивном кандидозе и аспаргиллезе, но в Украине она не зарегистрирована.
Антимикотики группы пиримидина имеют ограниченный спектр противогрибковой активности.
К производным азолов относятся имидазолы (клотримазол, миконазол, кетоконазол), триазолы 1-го поколения (флуконазол и итраконазол) и 2-го поколения — производные флуконазола (вориконазол, равуконазол). Препаратам группы азолов свойственны широкий спектр активности, простота в применении и ограниченная токсичность, что делает их препаратами выбора для лечения инвазивных микозов. Максимальной биодоступностью при оральном применении обладают флуконазол и флуцитозин (более 80 %), меньшей — кетоконазол и итраконазол (70–75 %). Почти не всасываются из желудочно-кишечного тракта амфотерицин В, нистатин, леворин.
Характеристика антимикотических препаратов, используемых при лечении инвазивных микозов, представлена в таблице 1.
Наиболее широко в хирургии и интенсивной терапии используют 2 препарата — амфотерицин В и флуконазол. Учитывая высокую токсичность и опасность побочных эффектов, парентеральное введение амфотерицина В используют лишь в случаях инфекции грибами, не чувствительными к флуконазолу, в частности C. crusei и C. glabrata, а также при аспергиллезе.
Флуконазол широко используют для профилактики и лечения кандидозной инфекции. Препарат выпускается многими зарубежными и отечественными производителями: дифлюкан (Pfizer Inc.), дифлазон (KRKA), микосист (Richter Gedeon), медофлюкон (Medochemy LTD), флюкостат (Lens-farma), флуконазол (Юрия-Фарм), флуконазол (КМП), флуконазол (Genom LTD) и др.
Флуконазол высокоэффективен в отношении C. аlbicans, однако не действует на C. сrusei и многие штаммы C. glabrata. Препарат хорошо проникает в различные ткани, включая ликвор, не обладает нефротоксичным действием, частота развития других побочных эффектов, включая гипокалиемию, головную боль, диарею, кожные высыпания, при использовании флуконазола значительно ниже, чем при лечении амфотерицином В.


Табл. 1 Характеристика основных антимикотических препаратов


Табл. 2 Флуконазол (Genom LTD) (n = 12)


В широких доказательных исследованиях установлена высокая эффективность флуконазола в лечении системного кандидоза (табл. 2), без существенных различий с амфотерицином В. В литературе отсутствуют стандартные рекомендации дозирования флуконазола для профилактики и лечения инвазивного кандидоза. Рекомендуемая профилактическая доза флуконазола составляет 50–400 мг/сут. в зависимости от степени риска генерализованной грибковой инфекции (в среднем 6 мг/кг/сут.). При кандидемии в большинстве стран Европы флуконазол применяют в дозе 400 мг/сут. в течение 10–14 дней. Международная группа экспертов под руководством J.-L. Vincent рекомендует при кандидемии вводить флуконазол в течение 3-х дней внутривенно в дозе 600–800 мг/сут., а затем при улучшении состояния больного — по 400 мг/сут. внутривенно или перорально.
У больных с нейтропенией применение флуконазола (6 мг/кг/сут.) для эмпирической терапии рекомендуется только при отсутствии клинических и рентгенологических признаков инфекции. Основным препаратом для эмпирической терапии у больных с резистентной к антибиотикам фебрильной нейтропенией является амфотерицин В в дозе 0,6–0,7 мг/кг/сут. У больных с фебрильной нейтропенией эмпирическая терапия может быть прекращена через 7 дней после нормализации температуры тела, а также после завершения периода агранулоцитоза. У реципиентов трансплантатов костного мозга, при трансплантации печени, почек показано профилактическое применение флуконазола в дозе 400 мг/сут. в период нейтропении.
При курсовом лечении больных с нарушенной функцией почек общепринятые дозы можно применять в 1-й и 2-й дни лечения, затем интервалы между приемами разовой или суточной дозы должны быть изменены в зависимости от значений клиренса креатинина. У больных старческого возраста при отсутствии нарушения почечной функции назначают обычные дозы, при снижении клиренса креатинина менее 40 мл/мин режим дозирования следует корректировать.
При повышении активности ферментов печени рекомендуется оценить соотношение риска и пользы от длительного лечения этим препаратом.
Опыт использования флуконазола у беременных пока недостаточный, поэтому назначение препарата во время беременности допустимо при тяжелых или потенциально летальных формах грибковой инфекции, когда предполагаемый эффект превышает риск для плода. Применение флуконазола у кормящих матерей не рекомендуется.
Назначение флуконазола противопоказано у больных с повышенной чувствительностью к этому препарату или близким по структуре азольным соединениям. Из побочных явлений возможны тошнота, боль в животе, метеоризм, а также кожная сыпь.
Нами предложена схема обследования и лечения больных с угрозой развития системного кандидоза в реальных клинических условиях (рис. 1).


Проведение исследований для диагностики

Рис. 1 Обследование и лечение больных с угрозой генерализованного кандидоза


ЛИТЕРАТУРА

[1] Гельфанд Б. Р., Гологорский В. А., Гельфанд Е. Б. Кандидозная инфекция в хирургии и интенсивной терапии// Клиническая антибиотикотерапия. – 2002. – № 2 (16). – С. 23–30.
[2] Елинов Н. П. Медицинская микология к XXI веку — в начале третьего тысячелетия// Проблемы медицинской микологии. – 2000. – Т. 2, № 4. – С. 6–12.
[3] Трещинский А. И., Глумчер Ф. С., Гуляев Д. В. Сущность доказательной медицины// Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. – 2003. – № 1 (13). – С. 3–16.
[4] Alberti C., Brun-Buisson Ch., Burchardi H. et al. Epidemiology of sepsis and infection in JCU patients from an international multicentre cohort study// Intensive Care Med. – 2002. – Vol. 28, № 2. – P. 108–121.
[5] Bochud P.-J., Glauser M. P., Calandra T. Antibiotics in sepsis// Intensive Care Med. – 2001. – Vol. 27, № 1. – P. 129–130.
[6] Edwards I. E., Bodey G. P., Bouden R. A. International Conference for the development of a Consensus on the Management and prevention of severe Candidal infections// Clin. Jnf. Dis. – 1997. – Vol. 25. – P. 43–59.
[7] Rex J. N., Walsh T. J., Sobel J. D. Practice guidelines for the treatment of candidiasis// Clin. Jufect. Dis. – 2000. – Vol. 30. – P. 662–678.


Статьи на похожую тематику:

1. Кандидозная инфекция в отделениях интенсивной терапии: этиопатогенез, классификация, диагностика

2. Профилактика кандидозной инфекции в хирургии и интенсивной терапии

3. И.С.Никольский Инфекция, вызываемая вирусом Эпштейна–Барр: иммунопатогенез, клиника и лечение

4. Л. П. Чепкий Применение нового инфузионного препарата Ксилат в интенсивной терапии

5. Э.Я.Фисталь, И.И.Сперанский, Г.Е.Самойленко, В.В.Арефьев, Е.В.Чеглаков, О.В.Борисова Отечный синдром как осложнение термической травмы: клиника, диагностика, профилактика и комплексное лечение

6. Некоторые аспекты интенсивной терапии при сепсисе: неразрешенные вопросы, спорные положения, поиски путей их решения

7. М. А. Георгиянц, Г. И. Белебезьев, В. А. Корсунов Тяжелые и молниеносные формы менингококковой инфекции у детей. Современные принципы прогнозирования исхода и интенсивной терапии

8. Л.В.Усенко, Г.В.Панченко, А.В.Царев, В.Г.Черненко, О.А.Шайда, А.П.Костыря, М.Н.Передерий /інтенсивна терапія/ Ксилат в комплексе интенсивной терапии при критических состояниях

9. ВИЧ-инфекция и беременность

10. Статины, сепсис, периоперационная профилактика — возможна ли взаимосвязь?



зміст