Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

А. Ф. Возианов, А. М. Романенко, В. Н. Непомнящий
Опухоли почек: современная международная гистологическая классификация и молекулярная диагностика (часть І)

Авторами представлены современные подходы к молекулярной морфологической диагностике опухолей почки, прогностические факторы почечноклеточного рака и опухоли Вильмса и кратко охарактеризованы основные направления молекулярной противоопухолевой терапии. В данной статье представлена первая часть работы, которая затрагивает вопросы эпидемиологии и современной молекулярной классификации опухолей почек. Во второй части, с которой наши читатели смогут ознакомиться в следующем номере “Мистецтва лікування”, авторы более детально рассмотрят вопросы прогностических факторов при опухолях почек, а также отдельные формы данной патологии и молекулярную терапию этих заболеваний.

Ключевые слова: клиническая патология, почечноклеточные опухоли, нефробластома, иммуногистохимия, молекулярная генетика, молекулярная терапия.


А. Ф. Возианов, академик НАН и АМН Украины, д. м. н., профессор; А. М. Романенко, академик АМН Украины, член-кор. НАН Украины, д. м. н., профессор; В. Н. Непомнящий, к. м. н.
Институт урологии АМН Украины, Киев


Опухоли почек, несмотря на сравнительно низкую частоту в структуре онкологической заболеваемости, привлекают внимание многих исследователей выраженной гетерогенностью, обусловленной существенными особенностями биологии опухолей почек, а также тесной связью с рядом наследственных болезней (например, болезнь von Hippel-Lindau и светлоклеточный почечноклеточный рак, опухоль Вильмса и наследственные синдромы Denys-Drash и Beckwith-Wiedemann). Последнее обстоятельство, послужившее основанием для поиска молекулярно-генетических альтераций в семейных опухолях, открывает принципиальные возможности молекулярной и генной противоопухолевой терапии.


Эпидемиология

Среди первичных опухолей почек важнейшее значение, в зависимости от возраста, имеют нефробластома и почечноклеточный рак (ПКР). Так, нефробластома (пик заболеваемости — на 3-м году жизни) составляет около 6 % всех злокачественных новообразований в детском возрасте и 85 % всех опухолей почек у детей. На долю мезобластической нефромы приходится 5 % новообразований почек у детей, светлоклеточной саркомы — 4 %, рабдоидной опухоли — 2 %, нейрогенные и почечноклеточные опухоли, а также ангиомиолипома и другие редкие опухоли вместе составляют до 4 % наблюдений. ПКР встречается в 2–3 % случаев всех злокачественных новообразований у взрослых и составляет 90–95 % всех опухолей почек у данной категории пациентов (с пиком заболеваемости на шестой–седьмой декаде жизни), онкоцитома встречается в 5–10 %, ангиомиолипома — в 1–2 % случаев [2, 8].
Очевидно, что важнейшее социальное значение в ряду первичных опухолей почек имеет ПКР. Например, на протяжении 90-х годов абсолютное число впервые зарегистрированных случаев ПКР составляло ежегодно в США 24–28 тыс., России — 7,5–10 тыс., Украине — 3,5–4 тыс. с тенденцией к росту. В 2002 году отмечалось уже 31,8, 14,2 и 4,8 тыс. соответственно (всего в мире — свыше 190 тыс.). Ежегодный темп прироста заболеваемости в 90-е годы составлял в США 2–3 %, в России и Украине — 6–10 % [1, 5].
Для ПКР типично возрастание показателей заболеваемости с юга на север (наиболее высокие уровни традиционно характерны для Скандинавских стран и Северной Америки, а наиболее низкие — для Индии, Китая, стран Центральной и Южной Америки), положительная зависимость от уровня экономического развития страны, в 2–3 раза более высокая заболеваемость среди мужчин [4].
С целью формирования и проверки гипотез относительно этиологических факторов в современной эпидемиологии используют коэффициенты риска развития болезни в связи с определенными изучаемыми факторами. Одним из таких коэффициентов является показатель относительного риска — relative risk (RR) — отношение значений рисков в сравниваемых группах (имеющей исследуемый фактор/ группа сравнения). Отношение рисков, равное 1,0, свидетельствует об одинаковом риске в обеих группах; > 1,0 — о повышенном риске; < 1,0 — сниженный риск, показывающий влияние некоего защитного фактора.
Есть данные о существенной роли вредных привычек, особенностей питания и лекарственных средств:
- курение (случай/контроль — 1732/2309): RR = 1,4 (< 10 сигарет в день: RR = 1,1; 11–20: RR = 1,3; > 20: RR = 2,3);
- высококалорийный рацион (1185/1526): RR = 1,7; кофе: RR = 2,1; чрезмерное употребление красного мяса, жирной и углеводной пищи (788/779): RR = 1,9/3,2 (мужчины/женщины);
- преимущественно растительная диета и использование витаминов антиоксидантного комплекса (1185/ 1526): RR = 0,5;
- избыточный вес (1732/2309): RR = 1,6/2,0 (мужчины/женщины); среди женщин избыточный вес в сочетании с артериальной гипертензией: RR = 2,7–3,6;
- использование пероральных контрацептивов (607/766): RR = 0,7; гиперэстрогения: RR = 1,8;
- заболевания с поражением почек (1732/2309) — пиелонефрит: RR = 1,2; мочекаменная болезнь: RR = 1,3; сахарный диабет: RR = 1,4; артериальная гипертензия: RR = 1,7;
- длительное употребление лекарственных средств (1732/2309) — антигипертензивных: RR = 1,3–1,8; нестероидных противовоспалительных препаратов (салицилатов, фенацетина и парацетамола): RR = 1,1.
Большое значение могут иметь профессиональные факторы риска в металлургической, коксохимической, нефтеперерабатывающей промышленности, а также производстве асбеста и органических растворителей (RR = 1,4–4,9).


Табл. 1 Гейдельбергская классификация почечноклеточных опухолей Табл. 1
Гейдельбергская классификация почечноклеточных опухолей


Рис. 1 Папиллярная аденома. Тубуло-папиллярные структуры построены из мелких базофильных клеток. Окраска гематоксилином и эозином (ув. х 100)

Рис. 2 Онкоцитома почки (макропрепарат). В центральной части опухоли отмечается рубец звездчатой формы

Рис. 3 Метанефральная аденома (макропрепарат). На разрезе опухоль округлой формы, серого цвета, распространяется за пределы почки, четко отграничена от окружающих тканей

Рис. 4 Светлоклеточный почечноклеточный рак (макропрепарат). Опухоль желтого цвета, очаговые кровоизлияния и мелкие зоны некроза




Современная молекулярная классификация почечноклеточных опухолей

В связи с широко проводимыми на протяжении последних 10–15 лет иммуногистохимическими, цитогенетическими и молекулярно-генетическими исследованиями, серьезному пересмотру подверглась гистологическая классификация почечноклеточных опухолей. В результате была предложена Международная классификация (1997 г.), в основу которой положены традиционные характеристики — представления о гистогенезе и цитоморфологические особенности опухоли, однако в тесной связи с результатами цитогенетических и молекулярно-генетических исследований (табл. 1).

Доброкачественные опухоли
1. Папиллярная/ тубуло-папиллярная аденома — наиболее часто встречающаяся доброкачественная опухоль почки. Опухоль четко очерчена и представлена серовато-белесоватыми, иногда с желтоватым оттенком, как правило, солитарными узелками в корковом веществе почки диаметром около 3 мм. Отмечается четкая связь папиллярной аденомы с нефросклерозом разного генеза, а частота ее на аутопсийном материале достигает 40 % случаев всех аутопсий в возрасте старше 65 лет. Микроскопически опухоль представлена тубуло-папиллярными, папиллярными, реже тубулярными структурами, выстланными хромофильными (в различной степени базофильными) достаточно мелкими клетками (рис. 1). В строме опухоли нередко встречаются псаммомные тельца (белково-липидные слоистые образования, инкрустированные солями кальция) и группы пенистых макрофагов. Наибольший размер (диаметр) папиллярных аденом не превышает 5 мм (Ќ 5 мм).
Данные цитогенетических исследований свидетельствуют, что типичными для папиллярной аденомы являются трисомии 7 и 17 хромосом, а также потеря хромосомы Y (+7, +17 и –Y) [9].
Папиллярные аденомы ярко реагируют с антителами к цитокератинам (ЦКР) №№ 8, 18, 19 (по каталогу Р. Молла) и эпителиальным мембранозным антигеном (ЭMA). Большинство аденом являются позитивными для PNA — лектина арахиса (Peanut agglutinin) и негативными для LTA — лектина лотуса (Lotus tetragonolobus agglutinin), что позволяет высказывать предположение о происхождении папиллярных аденом из дистальных извитых канальцев нефрона [2].
2. Онкоцитома почки представлена солитарными узлами шаровидной формы, размер которых может значительно варьировать, при этом постоянно отмечается четкая граница с окружающими тканями. Цвет опухоли насыщенно-коричневый, сравнимый с цветом неизмененной паренхимы почки, в центре нередко обнаруживается рубец звездчатой формы (рис. 2). Гистологически новообразование чаще представлено ацинарными, солидными и трабекулярными, реже кистозными структурами. Опухолевые клетки (онкоциты) достаточно крупные, с насыщенной эозинофильной мелкозернистой цитоплазмой, что обусловлено наличием огромного количества митохондрий.
Генетические изменения включают потери короткого плеча хромосомы 1 (-1р), длинного плеча хромосомы 14 (-14q), –Y, а также транслокации локуса 11q13 на другие хромосомы. Нередко онкоцитомы демонстрируют неизмененный кариотип [8, 9].
Иммуногистохимически онкоциты реагируют с антителами к ЦКР №№ 8, 18, Е-кадхерину и ЭMA, но всегда виментин-негативны. Специфическим маркером онкоцита являются антимитохондриальные антитела [2].
3. Метанефральная аденома/ аденофиброма — редкая солитарная опухоль, сероватая или желтоватая на разрезе (рис. 3), обычно 3–6 см в диаметре. Микроскопически состоит из мелких тубулярных или тубуло-папиллярных, как бы спрессованных структур, иногда включает гломерулоподобные тельца, построенные из мелких кубических клеток, и напоминает эмбриональную метанефральную ткань. Могут встречаться псаммомные тельца.
Цито-и молекулярно-генетические изменения при метанефральной аденоме к настоящему времени являются плохо изученными. Некоторые исследователи сообщают о трисомии (+7, +17), утрате половых хромосом, другие — об отсутствии изменений кариотипа.
Термин “метанефральная аденома” представляется далеко не идеальным, поскольку все почечноклеточные опухоли являются метанефральными по происхождению. В связи с этим, по нашему мнению, более удачными следует признать имеющиеся в литературе термины “нефрогенная нефрома” или “эмбриональная аденома почки”, используемые как синонимы метанефральной аденомы.

Злокачественные опухоли:
1. Конвенционный (типичный, светлоклеточный) ПКР — наиболее распространенная форма рака почки (60–65 % всех почечноклеточных опухолей и 70–75 % случаев ПКР). Макроскопически опухоль обычно представлена солитарным узлом, размер которого может варьировать в широких пределах, на разрезе золотисто-желтого, охряно-желтого или серовато-желтого цвета (рис. 4). Названные оттенки желтого цвета обусловлены наличием в опухолевых клетках значительного количества липидов, а также гликогена. Гистологически приблизительно 50 % всех случаев конвенционного ПКР построены исключительно из солидных и ацинарных структур, остальные имеют смешанное строение с наличием кистозных, папиллярных, псевдопапиллярных (лишенных выраженной фиброваскулярной основы), тубулярных, а также саркомоподобных участков. В большинстве случаев выявляются опухолевые клетки полигональной или кубической формы. Цитоплазма их оптически пустая (светлая), что связано с растворением в процессе гистологической проводки и вымыванием из цитоплазмы клеток липидов и гликогена; или эозинофильная, гранулярная — в случае наличия значительного количества митохондрий; строма — нежно-волокнистая, богата тонкостенными кровеносными сосудами.
Цито- и молекулярно-генетически конвенционный ПКР характеризуется, прежде всего, высокой частотой делеций и реже — транслокаций короткого плеча хромосомы 3 (3р), в особенности: 3р12-13, 3р14.2-3, 3р12-21, 3р21-23 и 3р25-26 локусов [7–9].
Иммуногистохимически конвенционный ПКР коэкспрессирует ЦКР №№ 8, 18 и 19, ЭMA (мембранное окрашивание), а также виментин, что отличает его от адренокортикального рака, который всегда ЦКР- и ЭMA-негативен. Кроме того, отмечается позитивная реакция с антителами к N-кадхерину и негативная — для E-кадхерина. Также негативная экспрессия характерна для лектинов: UEA-1 – дрока английского (Ulex europaeus agglutinin) и PNA [3).
2. Папиллярный ПКР. Ранее его называли “хромофильным почечноклеточным раком” (классификация Mainz) или “тубуло-папиллярным раком”. Опухолевый узел, как правило, округлой формы, достаточно хорошо отграничен от окружающих тканей, на разрезе светло-серого цвета с зернистой поверхностью. При наличии в строме опухоли значительных скоплений пенистых макрофагов возможны различные оттенки желтого цвета. Нередко в опухоли отмечаются вторичные кисты (рис. 5). Микроскопическое строение более чем в 90 % случаев папиллярное или тубуло-папиллярное. Сосочки с нежной фиброваскулярной стромой покрыты одним слоем опухолевых клеток. Тип I папиллярного ПКР характеризуется наличием мелких базофильных клеток с относительно большими мономорфными ядрами, тип II — клетками больших размеров с эозинофильной цитоплазмой и в большей мере варьирующими в размере ядрами, нередко лежащими на разных уровнях. В строме часто выявляются поля пенистых макрофагов, особенно при типе I, иногда встречаются псаммомные тельца.


Табл. 2 Иммуногистохимические маркеры в диагностике почечноклеточных опухолей Табл. 2 Иммуногистохимические маркеры в диагностике почечноклеточных опухолей

ЭМА – эпителиальный мембранозный антиген, UEA-1 – лектин дрока английского


Генетически папиллярный ПКР демонстрирует трисомии или тетрасомии хромосом 7 и 17, также отмечаются трисомии других хромосом (+12, +16, +20) и потеря хромосомы Y в 80 % случаев. Установлен аллельный дисбаланс локусов хромосомы 7, хромосомы 17, 3q и 14q в 28–51 % наблюдений. Важно отметить, что указанные нарушения выявляются также в тех участках, где “папиллярность” слабо выражена. Для семейного папиллярного ПКР строго типичны амплификации с-met [7, 9].
Иммуногистохимически для папиллярного ПКР характерна экспрессия ЦКР №№ 8, 18 и 19, ЭMA (мембранная), а также виментина. Данные лектиновой гистохимии свидетельствуют о негативной реакции с UEA-1 — маркером собирательных протоков, что позволяет отличать папиллярный ПКР от рака собирательных протоков папиллярного строения [2].
3. Хромофобный ПКР. Макроскопически опухолевый узел округлой формы, на разрезе имеет различные оттенки коричневого цвета (рис. 6). Кистозные изменения при хромофобном раке редки. Гистологически наиболее типичен солидный рост. Опухолевые клетки широко варьируют в размерах в пределах одного поля, цитоплазма их слабоэозинофильная, зернистая, клеточная мембрана резко подчеркнута, ядра характеризуются достаточно выраженным полиморфизмом. Характерно также, что наиболее крупные опухолевые клетки располагаются вдоль кровеносных сосудов. Важным дифференциально-диагностическим признаком хромофобного ПКР является наличие в цитоплазме опухолевых клеток множественных микровезикул (150–300 нм), окрашивающихся коллоидным железом по Хейлу (Hale) в голубой цвет [6].

Генетические изменения отличаются моносомией многих хромосом (как правило -10, -13, -17, -21; реже -1, -2, -6, -Y) или делециями отдельных областей в них, в частности, -1р (в 75–95 % случаев), -6q (75–88 % наблюдений) [6, 8].
Иммуногистохимически хромофобный ПКР коэкспрессирует ЦКР №№ 8, 18, а также ЦКР № 19, Е-кадхерин, ЭMA (мембранное и цитоплазматическое окрашивание), но N-кадхерин- и виментин-негативный [2, 6].


Рис. 5 Папиллярный почечноклеточный рак (макропрепарат). На разрезе опухоль светло-серого цвета, зернистая. Отмечается обширная вторичная киста в центре

Рис. 6 Хромофобный почечноклеточный рак (макропрепарат). На разрезе опухоль светло-коричневого цвета

Рис. 7 Рак собирательных протоков (макропрепарат). На разрезе опухоль белесовато-серого цвета

Рис. 8 Саркомоподобный почечноклеточный рак. Окраска гематоксилином и эозином (ув. х 400)


4. Рак собирательных протоков (рак протоков Беллини) составляет менее 1 % всех почечноклеточных опухолей. Опухоль, как правило, имеет отчетливую связь с внутренней медуллярной зоной почки, однако исключительно в мозговом веществе обнаруживаются только мелкие опухоли. В большинстве случаев рак собирательных протоков распространяется в направлении коркового вещества или синуса почки. На разрезе опухоль белесовато-серого цвета (рис. 7), часто мелкокистозная. Гистологически опухоль построена из протоковоподобных структур, выстланных атипичным эпителием. Строма выглядит несколько более грубой, чем при других вариантах ПКР. Воспалительная реакция в строме обычно не отмечается. Важным признаком является наличие диспластических процессов в соседних собирательных трубочках.
Раку собирательных протоков присущи делеции -8р и -13q (более чем в половине случаев), возможны моносомии (-1, -2, -6 и -19) [3]. Иммуногистохимически для рака собирательных протоков характерна экспрессия ЦКР №№ 8, 18 и 19, ЭMA (мембранная). Реакция с
антителами к виментину отрицательная. Данные лектиновой гистохимии свидетельствуют о позитивной реакции с лектинами: UEA-1 и PNA [3, 4].
5. Неклассифицируемый ПКР. В эту категорию следует относить случаи ПКР, которые не могут быть с уверенностью отнесены ни к одному из вышеприведенных вариантов, в том числе: саркомоподобный рак с отсутствием отчетливых эпителиальных элементов (рис. 8), слизеобразующие опухоли, а также случаи с недифференцируемыми клеточными формами [8].
В таблице 2 приведены основные маркеры, используемые в дифференциальной диагностике почечноклеточных опухолей.

В заключение следует подчеркнуть несколько наиболее важных выводов:
1. Выделенным вариантам почечноклеточных опухолей присущи достаточно специфичные генетические изменения.
2. В отличие от предшествующих классификаций почечноклеточных опухолей, основываясь на результатах генетических исследований, из Гейдельбергской классификации исключены такие в прошлом самостоятельные формы ПКР, как “зернистоклеточный рак” (поскольку его генетические альтерации идентичны светлоклеточному варианту), а также “саркомоподобный рак” — выявление саркомоподобных изменений при наличии участков аденокарциномы рассматривается как веретеновидноклеточная метаплазия при соответствующей форме ПКР.
3. Среди доброкачественных почечноклеточных опухолей нет светлоклеточной аденомы, т.к. в настоящее время считается, что даже небольшие светлоклеточные опухоли (3 см в диаметре и меньше) являются конвенционным ПКР.
4. Папиллярные почечноклеточные аденомы, очевидно, не имеют самостоятельного значения, поскольку являются случайной находкой при выполнении аутопсийного исследования или изучении операционного материала по поводу другой хирургической патологии почек и, как правило, в ассоциации с нефросклерозом.
5. Часто выявляемая гетерогенность изменений генома в образцах ПКР, помимо типичных генетических повреждений для выделенных в Гейдельбергской классификации вариантов ПКР, скорее является “необходимым” биологическим атрибутом непрерывной опухолевой прогрессии, нежели имеющими место неизбежными техническими артефактами (например, возможными ложноположительными результатами при сравнительной геномной гибридизации).


Литература

[1] Возианов А. Ф., Романенко А. М., Сайдакова Н. А. и др. Экологический патоморфоз почечноклеточного рака у жителей загрязненных радионуклидами регионов Украины// Журн. АМН Украины. – 2002. – Т. 8, № 1. – С. 120–131.
[2] Романенко А. М., Ломбарт-Бош А. Иммуногистохимическая диагностика опухолей почек. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. – Казань, 2004. – С. 93–100.
[3] Chao D., Zisman A., Pantuck A. et al. Collecting duct renal cell carcinoma: clinical study of a rare tumor// J. Urol. – 2002. – V. 167. – P. 71–74.
[4] GLOBOCAN 2000: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide/ IARC CancerBase № 5. – Lyon: IARCPress, 2001.
[5] Jemal A., Thomas A., Murray T. et al.Cancer Statistics, 2002// Cancer J. Clin. – 2002. – V. 52. – P. 23–47.
[6] Kuroda N., Toi M., Hiroi M. et al. Review of chromophobe renal cell carcinoma with focus on clinical and pathobiological aspects// Histol. Histopathol. – 2003. – V. 18. – P. 165–171.
[7] Magyarlaki T., Buzogany I., Kaiser L. et al. Prognostic histological andimmune markers of renal cell carcinoma// Pathol. Oncol. Res. – 2001. – V. 3. – P. 118–124.
[8] Nagashima Y., Inayama Y., Kato Y. et al. Pathological and molecular biological aspects of the renal epithelial neoplasms, up-to-date// Pathol. Intern. – 2004. – V. 54. – P. 377–387.
[9] Prostate and renal cancer, benign prostatic hyperplasia, erectile dysfunction and basic research an update/ Ed. by Ch. Bangma and D. Newling. – NY: Parphenon Publishing Group, 2003.


Статьи на похожую тематику:

1. А. Ф. Возианов, А. М. Романенко, В. Н. Непомнящий Опухоли почек: современная международная гистологическая классификация и молекулярная диагностика (часть IІ)

2. Кандидозная инфекция в отделениях интенсивной терапии: этиопатогенез, классификация, диагностика

3. Ю. М. Степанов, А. Ю. Филиппова, И. Н. Кононов Лекарственные поражения печени: патогенез, классификация, диагностика, лечение

4. О.С.Чабан /психіатрія/ Современная терапия депрессии

5. В. С. Дзюрак, С. А. Возианов Мочекаменная болезнь

6. А. Ф. Возианов, В. И. Виниченко Проблема “аденомы простаты” — гиперплазии предстательной железы

7. В.Д.Розуменко Опухоли головного мозга: современные возможности клинической диагностики

8. Н.Б.Губергриц Есть ли у нас, наконец, практическая классификация хронического панкреатита?

9. В. Л. Ганул, С. И. Киркилевский, А. В. Ганул Опухоли органов грудной полости: проблема лечения на современном этапе

10. Е. П. Свищенко Артериальная гипертензия и патология почек



зміст