Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

В. І. Медведь
Особливості антибактеріальної терапії під час вагітності

– Виходить, треба вміти ще й лікувати людей?
– Фактично це не так уже важко. Якщо добряче прикинути, в яких випадках ти можеш гарантувати блискучі результати?
– За високої температури. У разі запальних процесів…
– А це і є головним чином ті випадки, коли лікаря викликають. Ти призначаєш антибіотики і, зазвичай, пожинаєш згодом лаври. Природно, аби надати більшу вагомість своєму успіху та своїм знанням, намагайся підібрати антибіотик, назва якого не була б широко відома.

Джузеппе Д’Агата
“Діти Гіппократа”


У статті докладно розглянуто неакушерські показання до антибактеріальної терапії під час вагітності і особливості фармакокінетики антибіотиків у цей період. Наведено модифіковану класифікацію ліків, що застосовуються у вагітних жінок, представлено сучасні можливості антибактеріальної терапії, детально описано негативні впливи антибіотиків та інших протимікробних засобів на плід. Підкреслено особливу відповідальність лікаря, що призначає лікування під час вагітності.

Ключові слова: антибактеріальна терапія, вагітність, плід, фармакокінетика, негативний вплив антибіотиків.


В. І. Медведь, д. м. н., професор
Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, Київ, відділення внутрішньої патології вагітних


Усе ж таки дивно, наскільки живучими бувають стереотипи! І наскільки катастрофічними бувають наслідки цієї живучості! Наведений діалог молодого лікаря-початківця з досвідченим, впевненим у собі старшим колегою відбувся майже 50 років тому, але й тепер подібна логіка лікарських дій зустрічається повсякденно. Проте, якщо тоді “лаври пожинав” здебільшого лікар, то тепер, 50 років по тому, “багатий урожай пожинає” усе людство.
Десятиліття безконтрольного і нераціонального застосування антибіотиків мають щонайменше три тяжкі медичні наслідки:
- антибіотикорезистентність багатьох штамів мікроорганізмів;
- широка розповсюдженість дисбактеріозу;
- сенсибілізація великих контингентів населення.
Розповсюдженість антибіотикорезистентності щороку зростає і сягає майже катастрофічних масштабів [1, 7, 10]. Так, у 50–60-ті роки 100 % штамів Str. pneumoniae були високочутливими до пеніциліну. У 80-ті роки вже 5–6 % штамів виявляли пеніцилінорезистентність, а наприкінці 90-х ця цифра досягла 47 % в Азії та 46 % у Північній Америці. Резистентність Е. coli, основного збудника позалікарняних інфекцій сечових шляхів, до аміноглікозидів сягає 70 % в Іспанії і 48 % у Великій Британії, а до ко-тримоксазолу (триметоприм/сульфаметоксазол) — понад 30 % у Німеччині та 22 % у Франції. Шпитальні штами мікроорганізмів нерідко виявляють резистентність одночасно до багатьох, причому сучасних і потужних антибіотиків. За даними Центру з контролю захворюваності США (CDC), у цій найбагатшій країні щороку вмирає близько 14 тисяч госпіталізованих від інфекцій, спричинених антибіотикорезистентними мікроорганізмами.


Табл. 1
Категорії лікарських засобів, що застосовуються під час вагітності (FDA, 1980 з доповненнями і корективами Медведь В. І., 2001)


Табл. 1 Категорії лікарських засобів, що застосовуються під час вагітності (FDA, 1980 з доповненнями і корективами Медведь В. І., 2001)


Серед причин дисбактеріозів ятрогенні впливи посідають перше місце. До цих впливів, насамперед, належить необррунтоване безконтрольне вживання антибіотиків, що призводить до надмірного розмноження в кишківнику облігатних анаеробів та розвитку псевдомембранозних колітів. Даних щодо реальної розповсюдженості дисбактеріозу серед населення немає. Проте достовірно встановлено, що такі найрозповсюдженіші хвороби людини, як атеросклероз, вторинні імунодефіцити, сечокам’яна хвороба, новоутворення, алергія, пов’язані з порушеннями в екосистемі “хазяїн–мікрофлора”.
За даними спеціальних досліджень, частота медикаментозної алергії у популяції становить 2,24 %, серед осіб, які постійно контактують з ліками (фармацевтичні та медичні працівники) — 25 %, тривало лікуються (хворі на туберкульоз) — 10 %. Антибіотики, зокрема пеніцилін, є однією з найчастіших причин медикаментозної алергії і найчастішою серед причин найтяжчого її прояву — анафілактичного шоку.
Проте все вищезазначене ні в якому разі не зменшує величезного значення антибіотиків як засобів, що врятували і врятовуватимуть мільйони людських життів. Історія застосування цих потужних лікарських засобів вчить лікарів діяти обережно і виважено, бути обачливими і педантичними, врешті-решт, грамотними і розумними. Коли йдеться про антибіотикотерапію вагітних жінок, значущість цих уроків зростає стократно.
Проблема медикаментозного лікування під час вагітності надзвичайно складна. Ця складність зумовлена істотними змінами фармакокінетики та фармакодинаміки ліків, участю плаценти в їхньому метаболізмі й транспорті; появою принципово нових видів побічної дії — тератогенності, ембріотоксичності, фетотоксичності [5, 9]. Найважливіший принцип фармакотерапії “Noli nocere” набуває під час вагітності абсолютного значення, оскільки побічний ефект препарату може перекреслити самий сенс цього фізіологічного процесу – стати на перешкоді народженню здорової дитини.
У “Терапевтичному довіднику Вашингтонського університету” — книзі, що витримала понад тридцять перевидань і стала одним з найпопулярніших, найавторитетніших медичних керівництв для лікарів загальної практики — принциповий підхід до застосування ліків під час вагітності сформульовано так: “Якщо це не диктується надзвичайною необхідністю, слід уникати призначення будь-яких медикаментів у першому триместрі, а впродовж усієї вагітності використовувати мінімум лікарських засобів”. У цьому формулюванні підкреслено особливу небезпеку застосування ліків на початку вагітності, коли можлива реалізація найбільш тяжкої і драматичної їх дії — тератогенної, тобто спричинення вроджених вад розвитку. Після 12 тижнів вагітності тератогенний вплив медикаментозних засобів вже малоймовірний, але й наслідки фетотоксичної дії можуть бути дуже тяжкими, аж до внутрішньоутробної загибелі плода.
Тому, призначаючи вагітній жінці лікування, лікар має особливо відповідально поставитися до оцінки співвідношення користь/ризик. Причому йдеться про користь для жінки, а ризик, у першу чергу, для плода. Адекватна оцінка такого специфічного співвідношення є для лікарів досить складним завданням. Полегшити її покликана класифікація Управління з контролю харчових продуктів і лікарських засобів США (Food and Drug Administration, FDA), згідно з якою всі медикаменти поділяються на п’ять категорій (табл. 1).
Як бачимо, замість звичних для нас ще зі студентської лави “під час вагітності протипоказаний” або “не протипоказаний” у цій класифікаційній системі є орієнтири для усвідомленого визначення співвідношення користь/ризик, а отже прийняття адекватного рішення щодо використання певного препарату.
У цій статті ми презентуємо розподіл антибактеріальних засобів за категоріями FDA, а також наводимо усі відомі натепер дані щодо їхнього несприятливого впливу на плід. Підкреслимо, що ці відомості адресовано лікарям загальної практики та усім фахівцям, яким доводиться з різних причин лікувати вагітних жінок.
Коли виникає необхідність у антибактеріальній терапії під час вагітності?
Окрім суто акушерських показань до призначення протимікробних препаратів (ці клінічні ситуації належать до компетенції акушера-гінеколога і на цих сторінках не обговорюватимуться), потреба в них найчастіше зумовлена:
- інфекцією сечових шляхів;
- пневмонією;
- інфекційним ендокардитом;
- гнійно-запальними процесами екстрагенітальної локалізації (абсцеси, флегмони, неакушерський сепсис);
- туберкульозом;
- сифілісом;
- токсоплазмозом.
Чому під час вагітності змінюється фармакокінетика антибактеріальних засобів?
В організмі вагітної жінки відбувається низка фізіологічних змін, які істотно впливають на фармакокінетику ліків і, зокрема, антибіотиків [3, 8, 18].
1. Зниження під впливом прогестерону тонусу та моторики травного тракту і механічна перешкода у вигляді збільшеної матки призводять до подовження часу евакуації вмісту шлунка та кишківника. Наслідком цього є більш тривалий контакт прийнятих per os антибіотиків з агресивними секретами органів травлення (шлунка, дванадцятипалої кишки, кишківника) і, таким чином, більше руйнування препаратів, відповідно менша їх абсорбція. Уповільнення проходження їжі травним каналом слід враховувати також, призначаючи ті препарати, на біодоступність яких їжа істотно впливає (оксацилін, ампіцилін, цефуроксим аксетил, еритроміцин тощо).
2. Зменшення майже на 60 % кислотності шлункового соку і одночасне збільшення секреції лужного вмісту тонкого кишківника може змінити всмоктування медикаментів, що мають слабкокислотну або слабкоосновну реакцію.
3. Стану вагітності притаманна затримка рідини в організмі. Це — фізіологічний пристосувальний процес. Об’єм циркулюючої плазми збільшується на 50 %. Водночас відбувається перерозподіл крові між різними регіонарними судинними басейнами: значно підвищується нирковий кровотік, з’являється і прогресивно збільшується матково-плацентарно-плодове коло кровообігу (досягає 0,6–0,7 л/хв, причому 80 % перфузії — це плацентарно-плодовий кровотік, 20 % — кровопостачання міометрія). Загальне збільшення об’єму рідини в організмі вагітної може сягати 8 л (60 % — плацента, 40 % — тканини матері). Результатом цих процесів є значне збільшення об’єму розподілу лікарського засобу, зменшення його концентрації у плазмі крові.
4. Під час вагітності розвивається відносна гіпоальбумінемія. Вона зумовлена непропорційним збільшенням плазми відносно вмісту альбуміну. Крім зменшення концентрації альбуміну, зменшується його зв’язувальна здатність щодо антибіотиків, що пов’язано з підвищенням афінності до материнських та плацентарних стероїдних гормонів. Під час вагітності в крові знижується і концентрація a-глікопротеїнів — білків, що також зв’язують антибіотики. Таким чином, усі вищезазначені процеси (гіпоальбумінемія, зниження спорідненості альбуміну плазми до антибіотиків, гіпоa-глікопротеїнемія) спричиняють збільшення частки вільної, не зв’язаної з білками фракції антибіотиків.
Як відомо, між антибактеріальною активністю препарату та ступенем його зв’язування існує оборотна залежність: чим більше препарату перебуває у зв’язаному стані, тим менша його терапевтична активність. Ступінь зв’язування з білками визначає також здатність препарату до дифузії в органи й тканини, його метаболізм та швидкість елімінації. Отже, якщо не враховувати різницю у зв’язуванні між окремими антибіотиками (до речі, дуже істотну), можна стверджувати, що під час вагітності створюються умови для полегшення їхньої дифузії, посилення метаболізму та прискорення виведення з організму.
5. Біотрансформація антибіотиків у печінці вагітних посилюється не лише завдяки вже згадуваній кращій дифузії, але й через підвищення активності ферментних систем, що є результатом стимуляції останніх прогестероном.
6. Нирковий кровотік під час вагітності збільшується на 25–50 %, швидкість клубочкової фільтрації — майже на 60 %. У поєднанні зі збільшенням дифузії не зв’язаної з білками частини антибіотиків це призводить до значного прискорення їх виведення з організму.
7. Зі збільшенням терміну вагітності все більший вплив на концентрацію антибіотиків у крові матері справляє трансплацентарний перехід їх до плода. Плацента майже не має бар’єрної функції щодо антибіотиків, і більшість з них переходить до плода шляхом простої дифузії за градієнтом концентрацій. Швидкість дифузії прямо пропорційна розміру поверхні плаценти і обернено пропорційна її товщині, зростає зі збільшенням терміну вагітності. Краще дифундують препарати з меншою молекулярною масою (у разі М > 1000 Да перехід помітно зменшується), добре розчинні у жирах (ліпофільні), електрично нейтральні (з малим ступенем іонізації) і мало зв’язані з білками крові.
Яке клінічне значення мають зміни фармакокінетики антибіотиків під час вагітності?
Якщо підсумувати усі згадані фармакокінетичні особливості, можна дійти висновку, що концентрація антибіотиків у плазмі крові вагітної жінки у середньому нижча, ніж за таких самих доз та режимів введення у невагітних. Таким чином, під час вагітності не слід зменшувати дози антибактеріальних засобів, як вважає багато хто з лікарів. Більше того, цілком імовірно може виникнути необхідність підвищення дози та/або збільшення кратності введення препарату (зменшення тривалості інтервалів між прийомами чи ін’єкціями).
На практиці зниження концентрації у плазмі крові на 10–20 % (у деяких випадках до 50 %) доведене щодо ампіциліну, метициліну, диклоксациліну, оксациліну, цефалексину, цефалотину, цефтазидиму, гентаміцину, канаміцину, тобраміцину, сизоміцину, еритроміцину, нітрофуранів. Водночас не встановлено істотних відмінностей концентрації цефалоридину, кліндаміцину, хлорамфеніколу, метронідазолу, триметоприму.
Слід зауважити, що, по-перше, вельми небезпечно збільшувати середньотерапевтичні дози тих антибіотиків, у яких ефективні лікувальні та токсичні концентрації досить близькі (аміноглікозиди, лінкозаміди); по-друге, у більшості випадків концентрація антибіотиків, що їх вводять у середньотерапевтичних дозах, у вагітних залишається достатньою (перевищує мінімальну пригнічувальну) для основних збудників хвороб.
Як поводяться антибіотики в організмі плода?
Препарати, що подолали плацентарний бар’єр, дифундують до органів і тканин плода залежно від ступеня їхнього зв’язування з білками та інших властивостей (молекулярна маса, ліпофільність, іонізованість тощо). Слід відмітити, що відсоток препарату, зв’язаний з білками крові, у плода є значно нижчим, ніж у матері. Через морфофункціональну незрілість проникність гісто-гематичних бар’єрів, зокрема гемато-енцефалічного, у плода вища, тому до органів і рідин його організму можуть потрапляти такі антибіотики, які зазвичай у дорослих цієї здатності не демонструють, або препарати у значно нижчих, ніж у дорослих, концентраціях.
Вже у 6 тижнів вагітності ферментні системи печінки плода (у першу чергу, монооксигеназна) здатні до біотрансформації антибіотиків, тому частина останніх інактивується. Проте активність ферментних систем аж до народження дитини залишається нижчою, ніж у дорослої людини.
Основний шлях виведення антибіотиків — нирковий. Через незрілість систем елімінації цей процес у плода відбувається значно повільніше, антибіотик може накопичуватися, концентрація його в крові та кількість у тканинах зростають при кожному наступному введенні матері, особливо у разі коротких інтервалів. Небезпека досягнення токсичної концентрації тим менша, чим більший термін вагітності, оскільки зі збільшенням гестаційного віку плода екскреторна функція нирок у нього посилюється.
Антибіотик, виведений із сечею плода, потрапляє до навколоплідних вод, де може створюватися досить висока концентрація (така можливість, до речі, використовується при лікуванні амніоніту). Оскільки шлунково-кишковий тракт плода безпосередньо контактує з амніотичною рідиною, присутній у ній препарат може знову повертатися до організму.
Якщо концентрація антибіотика в крові плода перевищує таку у матері, можлива зворотна дифузія зі встановленням певної материнсько-плодової рівноваги.


Табл. 2 Можливості застосування антибактеріальних засобів під час вагітності Які антибіотики можна застосовувати під час вагітності?
У таблиці 2 представлено розподіл антибактеріальних засобів за категоріями FDA. Як бачимо, жоден з них не може вважатися абсолютно безпечним (щоправда, до категорії А взагалі належить дуже невелика кількість медикаментозних препаратів), так само як не існує таких, які б не можна було призначити за крайньої потреби. Препаратами вибору є засоби категорії В, а застосування представників категорій С та особливо D є небажаним, причому до цього кроку слід вдаватися лише після того, як було використано всі інші можливості.
Необхідно прокоментувати графу “Остаточно не встановлено”. До неї ми включили ті препарати, відомості щодо яких у літературних джерелах суперечливі чи відсутні. При цьому у багатьох випадках у дужках наведено найбільш імовірну категорію, тобто ту, до якої препарат чи групу віднесено у більшості доступних авторові джерел інформації. Що ж до решти, то їхню категорію ще взагалі не визначено через брак відповідних досліджень та клінічного досвіду застосування під час вагітності. Інформація, представлена у таблиці 2, є вкрай важливою, і, на нашу думку, надає лікарям можливість для вибору адекватного засобу антибактеріальної терапії у вагітних.
Які саме негативні ефекти на плід справляють антибактеріальні засоби?
Без відповіді на це запитання заклик до лікаря “оцінити співвідношення користь/ризик перед призначенням медикаментозної терапії вагітним” залишається пустопорожнім гаслом. У таблиці 3 узагальнено відомості щодо несприятливої дії антибактеріальних препаратів на плід [2, 6, 11–13, 15, 16]. Найсерйозніші побічні ефекти з боку плода, до того ж доведені у клінічних спостереженнях, притаманні тетрациклінам, аміноглікозидам (найменшою мірою гентаміцину), фторхінолонам та хлорамфеніколу. Існує група препаратів, несприятливий вплив яких на плід людини відомий, але спостерігається досить рідко чи має нетяжкі наслідки (сульфаніламіди, рифампіцин, фузидієва кислота, нітрофурантоїн, нітроксолін, нефторовані хінолони).
І, нарешті, негативну дію таких засобів, як триметоприм, метронідазол та кларитроміцин, продемонстровано в експерименті, але не підтверджено у клінічних спостереженнях.
Слід зазначити, що крім специфічних видів побічної дії, можливих лише за вагітності (тератогенна, ембріотоксична, фетотоксична), антибіотики здатні спричиняти у вагітної жінки звичайні ускладнення, причому частота їх збільшується. Так, якщо частота алергічних реакцій на антибіотики у вагітних жінок в анамнезі становила 2,5 %, то під час теперішньої вагітності — 17,7 %, а на сульфаніламіди — відповідно 1,0 % та 7,9 % [8]. Оскільки вагітність як така сприяє розвитку дисбактеріозу, таке ускладнення антибіотикотерапії трапляється у вагітних частіше, ніж у невагітних, а відновити нормоценоз організму до родів виявляється значно складніше.
Отже, антибактеріальна терапія під час вагітності має суттєві особливості. Лікар, який призначає лікування вагітній жінці, бере на себе відповідальність не лише за її здоров’я, а й за здоров’я майбутньої дитини. Сподіваємося, що інформація, запропонована у цій статті, допоможе не лише усвідомити цю відповідальність, а й зробити адекватний вибір антибактеріального засобу.


Табл. 3
Негативний вплив антибактеріальних засобів на плід


Табл. 3 Негативний вплив антибактеріальних засобів на плід


Література

[1] Березняков И. Г. Современные принципы ра-
зумного применения антибиотиков// Лікування та діагностика. – 2004. – № 1. – С. 11–22.
[2] Дядык А. И., Багрий Л. В., Яровая Н. Ф. Инфекции мочевыводящих путей при беременности. Сообщение 2// Укр. химиотерапевт. журн. – 2000. – № 4. – С. 61–65.
[3] Кулаков В. И. Современные принципы антибактериальной терапии в акушерстве, гинекологии и неонатологии// Акуш. и гин. – 2002. – № 4. – С. 3–6.
[4] Медведь В. Теорія і практика застосування ліків під час вагітності: тривожна дисгармонія// Вісн. фармакол. та фармації. – 2001. – № 7–8. – С. 27–31.
[5] Медведь В. И., Викторов А. П., Левицкий Е. Л. Тератогенное действие лекарств// Фармакол. вісн. – 2000. – № 4. – С. 23–34.
[6] Медведь В. І., Мелліна І. М., Туманова Л. Є. Діагностика, лікування та профілактика пневмоній у вагітних: Методичні рекомендації. – К.: МОЗ України, 2000.
[7] Нетяженко В. З., Плєнова О. М., Мальчевська Т. Й. Особливості застосування антибіотиків у сучасних умовах та засади раціональної антибіотикотерапії// Мистецтво лікування. – 2003. – № 5. – С. 38–45.
[8] Фисенко В. П., Аксенова О. Г. Эффективность и безопасность лекарственных средств, применяемых в перинатологии// Акуш. и гин. – 2002. – № 4. – С. 6–9.
[9] Цыпкун А. Оценка действия лекарств на репродуктивные функции человека// Вісн. фармакол. та фармації. – 2004. – № 6. – С. 4–10.
[10] Antimicrobial Therapy. 4th ed./ Ed. by D. Greenwood. – Oxford, New York: Oxford University Press, 2001.
[11] Cohen H., Goldstein E. Pregnancy and Infections Deseases/ Manual of Obstetrics. 5th ed. – Little, Brown & Co., 1996.
[12] Czeizel A. E., Rockenbauer M., Sorensen H. T. et al. A population-based case-control teratologic study of oral chloramphenicol treatment during pregnancy// Eur. J. Epidemiol. – 2000. – V. 16. –
P. 323–327.
[13] Drinkard C. R., Shatin D., Clouse J. Postmarketing surveillance of medications and pregnancy outcomes: clarithromycin and birth malformations// Pharmacoepidemiol. and Drug Safety. – 2000. – V. 9. – P. 549–556.
[14] Irl C., Hasford J. Assessing the safety of drugs in pregnancy. The role of prospective cohort studies// Drug Saf. – 2000. – V. 22. – P. 169–177.
[15] Manka W., Solowiow R., Okrzeja D. Assessment of infant development during an 18-month follow-up after treatment of infections in pregnant women with cefuroxime axetil// Drug Saf. – 2000. – V. 22. – P. 83–88.
[16] Rosa F. Databases in the assessment of the effects of drugs during pregnancy// J. Allergy Clin. Immunol. – 1999. – V. 103. – P. 360–361.
[17] The Sanford guide to antimicrobial therapy. 33th ed./ Ed. by D. N. Gilbert, R. C. Muellering, M. A. Sande. – Hyde Park (VT): Antimicrobial Therapy Inc., 2003.
[18] Weller T., Rees N. Antibacterial use in pregnancy// Drug Saf. – 2000. – V. 22. – P. 335–338.


Статьи на похожую тематику:

1. В. В Чоп’як, Ю. В. Федоров, М. Ю. Синенька, О. В. Синенький, І. Г. Гайдучок, В. Ю. Федорова Лікування реактивних артритів хламідійного та герпес–вірусного генезу. Використання антибактеріальної та противірусної терапії в комбінації з системною ензимотера

2. М.В.Маркова, Є.М.Харченко, В.В.Бабич, Н.М.Степанова, С.А.Бахтіярова, О.М.Лещенко /неврологія/ Невротичні, пов’язані зі стресом розлади, коморбідні з артеріальною гіпертензією: особливості виникнення та терапії

3. Роль препаратів магнію в лікуванні невиношування вагітності

4. В. П. Лакатош, Н. П. Гончарук, І. В. Гужевська, О. Д. Щуревська, О. Ю. Костенко Пологи у жінок з передчасним розривом плодових оболонок при недоношеній вагітності

5. Особливості лікування артеріальної гіпертензії при ураженні нирок

6. В.Ю.Приходько Артеріальна гіпертензія і вік: поширеність, особливості перебігу та ускладнення

7. Особливості застосування антибіотиків у сучасних умовах та засади раціональної антибіотикотерапії

8. О. О. Костюк, Є. Є. Шунько Цитомегаловірусна інфекція у новонароджених: особливості перебігу, діагностика та лікування

9. Л.М.Заноздра Особливості перебігу та лікування генералізованих уражень тканин пародонту в осіб, що страждають на гіпертонічну хворобу

10. А.б.Волосянко, І.С.Лембрик Клініко-параклінічні особливості синдрому функціональної диспепсії у дітей шкільного віку: принципи діагностики та лікування



зміст