Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

А. Ф. Возианов, А. М. Романенко, В. Н. Непомнящий
Опухоли почек: современная международная гистологическая классификация и молекулярная диагностика (часть IІ)

А. Ф. Возианов, академик НАН и АМН Украины, д. м. н., профессор; А. М. Романенко, академик АМН Украины, член-кор. НАН Украины, д. м. н., профессор; В. Н. Непомнящий, к. м. н.
Институт урологии АМН Украины, Киев


Прогностические факторы при ПКР

В настоящее время продолжается поиск факторов, коррелирующих с прогнозом заболевания и продолжительностью жизни пациентов как с локализованными, так и с диссеминированными формами ПКР. Среди клинических (patient-related) факторов неблагоприятного прогноза, основанных на результатах широкомасштабных исследований с использованием многофакторного анализа, называют:
- снижение веса (> 10 %), ускоренное СОЭ (> 30 мм/час), анемию (уровень гемоглобина < 10–13 г/дл), гиперкальциемию (> 10 мг/дл), возрастание уровня острофазовых белков;
- соматический статус по шкале Карновского < 80 %;
- повышение более чем в 1,5 раза уровня лактатдегидрогеназы;
- отсутствие в анамнезе нефрэктомии, длительный безрецидивный
период после выполнения радикальной нефрэктомии (> 24 месяцев);
- короткий интервал между временем диагностирования заболевания и началом системного лечения при диссеминированном ПКР.
Среди патоморфологических (tumor-related) критериев неблагоприятного прогноза:
- высокие рTNM и степень ядерной градации по Фурману;
- светлоклеточный вариант ПКР;
- наличие участков саркомоподобного роста;
- рак собирательных протоков;
- микрососудистая инвазия.
Среди молекулярных (иммуногистохимических) маркеров неблагоприятного прогноза называют: высокую экспрессию маркеров пролиферации (Ki-67, PCNA), молекул межклеточной адгезии (CD44, E-кадхерин, a-катенин), белков опухоль-супрессорных генов и онкогенов (р53, bcl-2, mdm-2, p21, ras). Определенное прогностическое значение имеют и демографические характеристики [5, 6, 11, 17, 19].
В настоящее время одним из важнейших прогностических критериев при ПКР является анатомическое распространение опухоли — система TNM (наряду с системой Robson). Далее представлена современная классификация TNM почечноклеточного рака (5-е издание, 1997 г.):
Т – первичная опухоль:
Т1 – опухоль Ќ7 см в наибольшем измерении, в пределах почки;
Т2 – опухоль >7 см в наибольшем измерении, в пределах почки;
Т3 – инвазия опухоли в надпочечник или паранефральную клетчатку, но не выходя за пределы фасции Герота (Т3a), распространение в почечную или нижнюю полую вены ниже диафрагмы (Т3b), распространение в нижнюю полую вену выше диафрагмы (Т3c);
Т4 – опухоль распространяется за пределы фасции Герота.
N – регионарные лимфатические узлы:
N0 – нет метастазов в регионарных лимфатических узлах;
N1 – метастаз в одном регионарном лимфатическом узле;
N2 – метастаз более чем в одном регионарном лимфатическом узле.
М – отдаленные метастазы:
М0 – нет отдаленных метастазов;
М1 – отдаленные метастазы.
Как видно из приведенной классификации, большое значение придается макроскопическому исследованию опухоли, ее отношению к собственной и жировой капсулам почки, фасции Герота, а также изучению регионарных лимфоузлов, что определяет группировку по стадиям и выживаемость больных ПКР (табл. 3). В данной классификации, в отличие от предыдущего издания, пересмотрена категория Т1 (наибольший размер опухоли увеличен от 2,5 до 7 см), а также скоррегированы отношения Т3/Т4 (определяющийся опухолевый тромб в нижней полой вене, распространяющийся выше диафрагмы обозначен как Т3с, вместо Т4).

Гистопатологическая градация. Среди многочисленных схем градации ПКР наиболее распространены системы ядерной градации, из них наиболее признанной является система Фурмана (табл. 4) [10].

Варианты ПКР. Гейдельбергская классификация имеет прогностическую ценность, поскольку 5-летняя выживаемость больных со светлоклеточным, папиллярным и хромофобным ПКР достоверно отличается и составляет 55–69 %, 87–89 % и 82–87 % соответственно [5, 16]. Для большинства пациентов с раком собирательных протоков и ПКР с участками саркомоподобного роста характерны поздние стадии, а медиана выживаемости не превышает соответственно 1,5 лет и 1 года [4, 17].
Микроваскулярная инвазия наблюдается не менее чем у 17 % больных локализованным ПКР. Частота инвазии тесно связана, с одной стороны, с размером первичного опухолевого узла (> 10 см), рTNM и степенью ядерной градации, с другой стороны — со снижением 5-летней выживаемости (с 89 до 59 %) и развитием метастатического ПКР [17].

Молекулярные прогностические маркеры. Выживаемость больных ПКР обратно связана с уровнем экспрессии маркеров пролиферативной активности (PCNA, Ki-67), протеинов р53 и mdm2, а также гиперэкспрессия K-ras и c-erbB-2 (HER-2/neu). Так, достоверное снижение выживаемости больных ПКР отмечается в случаях, когда индекс PCNA или Ki-67 превышает 5 % [11]. В то же время, многие авторы указывают на прямую зависимость между индексом пролиферативной активности клеток опухоли и степенью ядерной градации по Фурману [11, 13, 15]. Гиперэкспрессия протеина K-ras также коррелирует с худшим прогнозом [1].
Важным фактором агрессивности опухоли, ее метастатического потенциала и негативного прогноза является с-erbB-2 (HER-2/neu), поддерживающий пролиферативную активность опухолевых клеток, а также способствующий их толерантности к апоптозу. Гиперэкспрессия с-erbB-2 отмечается в более чем 30 % случаев ПКР [1].
E-кадхерин — кальций-зависимый кадхерин, принимающий участие в формировании относительного постоянства клеточных контактов в эпителиальных тканях. Многофакторный анализ показывает относительное преобладание (2:1) экспрессии E-кадхерин/ a-катенин, что коррелирует с плохим прогнозом.
CD44 — гиаладгерин — адгезивная молекула, обеспечивающая клеточно-матриксные отношения. Не менее 48 % светлоклеточного ПКР CD44-позитивны. Такие случаи демонстрируют низкую выживаемость пациентов [17].
Интересными оказались результаты исследования мутаций гена р53 и иммуногистохимической экспрессии его протеина при ПКР. При исследовании рТ3-стадии позитивная экспрессия р53 отмечается уже в 16 % случаев и также в связи с mdm2 (p=0,0006), высокой пролиферативной активностью (p=0,0002) и неблагоприятным прогнозом (p=0,002).
Таким образом, данные исследований мутаций гена р53 и иммуногистохимической экспрессии его протеина при ПКР позволяют говорить о существенном значении роли р53 лишь на сравнительно позднем этапе опухолевой прогрессии, что, однако, в целом не умаляет прогностической ценности иммуногистохимического исследования экспрессии протеина р53 при ПКР.


Табл. 3 Группировка по стадиям Табл. 3
Группировка по стадиям


Табл. 4 Система ядерной градации почечноклеточного рака по Фурману Табл. 4
Система ядерной градации почечноклеточного рака по Фурману


Предраковые изменения в почке

Эта проблема остается малоизученной. В качестве предрака почки рассматриваются: интратубулярная эпителиальная дисплазия, интракистозная эпителиальная дисплазия и, наконец, проблема дифференциального диагноза аденома — карцинома (решаемая в настоящее время преимущественно на основе консенсуса).

Одним из первых сообщений о наличии морфологических изменений в тубулярном эпителии почек в виде гиперплазии эпителия извитых канальцев и их отношении к ПКР принадлежит Prinkle A. (1936). Представленные изменения автор рассматривал как компенсаторные по периферии рубцов. Головин Д. И. в 1975 г. для характеристики подобного состояния предложил термин “миниатюрная аденома”, отметив, что такая гиперплазия не компенсаторная, а опухолевая. Использование термина “дисплазия эпителия канальцев” принадлежит Warter R. (1983). Существуют также понятия “эпителиальная ядерная атипия” и “ренальная интратубулярная неоплазия (РИН)”. Зоны пролиферации и дисплазии эпителия сосочковых протоков, впервые описанные Fleming S. и Lewi H. (1986), а также Kennedy S. (1990), связаны с развитием рака собирательных протоков.

Мы считаем целесообразным использование термина “ренальная интратубулярная неоплазия”, который объединяет и наиболее точно характеризует сущность представленных выше изменений. Последние определяются в виде отдельных зон — обычно невдалеке от опухолевого узла и, нередко, в ассоциации с явлениями нефросклероза. Эпителиальные клетки в таких зонах в различной мере варьируют в размерах, ядра выглядят увеличенными, везикулярными. Иногда степень клеточной атипии, преимущественно в собирательных трубочках, достигает признаков карциномы in situ.
Особенную актуальность проблема предрака почки приобретает в связи с распространением в хирургии опухолей почек органосохраняющей тактики [2, 20]. Так, по данным клиники Института урологии АМН Украины, за последние 15 лет было выполнено 126 органосохраняющих операций при ПКР. У 13,5 ё3,4 % больных отмечались двусторонние опухоли почек. В результате динамического послеоперационного наблюдения локальные рецидивы опухоли выявлены в 2 случаях (1,6 ё1,0 %) [2].
На небольшое количество рецидивов при нефроносохранящей хирургии (< 1 %) указывают H. Van Poppel и соавт. [20]. Однако M. Roupret и соавт. сообщают о 18 ё 4,0 % локальных рецидивов при отсутствии метастазов [18]. Black P. и соавт. приводят данные о частоте локальных рецидивов ПКР при использовании энуклеации на уровне 6 ё 4,1 %.
Нетрудно заметить, что представленные данные о частоте локальных рецидивов при использовании нефроносохраняющей хирургии ПКР колеблются в широких пределах. Такие существенные различия, очевидно, могут быть не только следствием использования разных оперативных приемов консервативной хирургии ПКР, но и возможностью развития опухоли de novo из зон РИН. Тем более что иммуногистохимическая характеристика перитуморальной ткани почки свидетельствует, с одной стороны, о достаточно высокой частоте РИН при ПКР, с другой — о наличии не только фенотипических, но и молекулярных изменений эпителиальных клеток в очагах РИН. При этом позитивная корреляционная связь между показателями иммуногистохимической экспрессии PCNA, K-ras и c–erb-B-2 в опухолевой ткани и очагах РИН (р < 0,001) является весомым аргументом в пользу предракового характера РИН [2].


Опухоль Вильмса (нефробластома)

Частота составляет 1:10 000 детей. Приблизительно 2 % нефробластом являются семейными, еще 2 % — составная часть наследственных синдромов. Пятилетняя выживаемость составляет около 90 % [10].
Типичная нефробластома — трехфазная опухоль, в которой сочетаются примитивная нефробластическая (бластемная) ткань, эпителиальные клетки, формирующие тубулярные, гломерулоподобные структуры, и мезенхимальная ткань, иногда с наличием элементов поперечнополосатых мышц, хряща и кости. В этом отношении нефробластома может конкурировать с тератомами по разнообразию гистологического строения. Источником развития нефробластомы является нефрогенная ткань.
Макроскопически нефробластома обычно представлена солитарным, достаточно однородным узлом мягкой консистенции. На разрезе поверхность опухоли несколько выбухает, белесовато- или розовато-серого цвета. Нефробластома, как правило, четко отграничена псевдокапсулой от окружающих тканей. Нередко на разрезе видны септы, и опухоль является мультилобулярной. Встречаются кистозные образования. Кровоизлияния и очаги некрозов отмечаются достаточно часто, но редко бывают выраженными. Иногда опухоль довольно плотная на ощупь, что объясняется преобладанием мезенхимального компонента. Кальцификация опухоли также встречается, но в целом не характерна. Опухолевый узел в среднем около 12 см в диаметре. Мультицентрические и билатеральные опухоли отмечаются в 7,0 и 5,4 % случаев соответственно. Типичными являются метастазы в регионарные лимфоузлы, легкие и печень. Метастазы в кости в целом не характерны (менее 1 % случаев).
Микроскопически нефробластомы в большинстве случаев являются трехфазными, однако нередко встречаются бифазные или монофазные опухоли.
Бластемный вариант состоит главным образом из гнезд мелких тем неокрашенных примитивных недифференцированных клеток без образования тубулярных структур.
Эпителиальный вариант представлен преимущественно тубулярными структурами, выстланными примитивным эпителием. Следует отметить, что эпителиальные элементы местами напоминают картину нефрогенеза и похожи то на нефроны эмбриональной почки, то на различные стадии гломерулогенеза.
Мезенхимальный, или стромальный вариант построен преимущественно из стромальных элементов в сочетании с примитивной нефробластической тканью.
В смешанных формах могут отмечаться участки лейомиосаркомы и рабдомиосаркомы, папиллярные структуры из слизеобразующего и плоского эпителия. В редких случаях в нефробластоме встречаются участки, напоминающие нейробластому (с формированием розеток) и ганглиозные клетки.
Иммуногистохимическое исследование имеет ограниченное значение для диагностики нефробластомы. Его результаты отражают дифференцировку представленных компонентов и их клеточных типов. Бластемные клетки строго виментин-позитивны, но и другие маркеры дифференцировки нефрогенной бластемы обычно также представлены [3].
В прогностическом отношении размеры или вес опухоли не имеют существенного значения. Более значимыми являются возраст, в котором выявлена опухоль, выраженность анаплазии и стадия. Первые два признака достаточно тесно связаны между собой. Так, зоны выраженной анаплазии в целом отмечаются не более чем в 4,5 % нефробластом и крайне редки в первые два года жизни, но достигают 10 % случаев в возрасте 6 лет. Ниже представлена группировка опухоли Вильмса по стадиям:

Стадия I. Опухоль ограничена почкой. Собственная капсула почки интактна. Почечный синус может быть инфильтрирован, но в пределах органа.
Стадия II. Опухоль распространяется за пределы почки, но полностью операбельна. Включает случаи с прорастанием почечной капсулы или почечных сосудов за пределами почечного синуса.
Стадия III. Резидуальная негематогенная опухоль в пределах брюшной полости. Включает один из следующих вариантов:
a) метастазы в абдоминальных лимфоузлах;
b) диффузное перитонеальное обсеменение;
c) прорастание опухоли макро- или микроскопически за пределы
удаленного препарата;
d) остаточная опухоль в пределах брюшной полости.
Стадия IV. Гематогенные метастазы.

Результаты цито- и молекулярно-генетических исследований свидетельствуют о множественных делециях 1p, 4q, 7p, 11р (в частности, 11р13 и 11р15), 16q, 17q и 17p при спорадических и семейных опухолях Вильмса, а также наследственных синдромах, составной частью которых является нефробластома. В областях 11р13 и 11р15 локализованы опухоль-супрессорные гены WT-1 и WT-2 (Wilms’ Tumor 1 и 2). Другие ключевые гены, вовлеченные в онкогенез при нефробластоме, очевидно, расположены в 1p, 4q, 7p, 16q, 17q и 17p. С мутациями WT-1-гена связано 5–10 % спорадических и 90 % случаев опухоли Вильмса при наследственном синдроме Denys-Drash. Мутации WT-2-гена обнаружены в 40 % спонтанных и во всех случаях нефробластомы, ассоциированной с наследственным синдромом Beckwith-Wiedemann.


Молекулярная терапия

В настоящее время нефрэктомия остается основным методом лечения больных при локализованной форме ПКР. Однако 25–75 % больных имеют прогрессирующий или метастатический ПКР, 5-летняя выживаемость которых не превышает 20 % [13]. При этом диссеминированный ПКР отличается выраженной резистентностью к системной противоопухолевой химио- и лучевой терапии. Также не является весомой самостоятельная роль циторедуктивной хирургии в увеличении продолжительности жизни больных метастатическим ПКР. Поэтому на протяжении последних двадцати лет основное внимание при разработке эффективной противоопухолевой терапии метастатического ПКР сосредоточено преимущественно на иммунотерапевтических подходах:
n неспецифической иммунотерапии с использованием цитокинов (интерфероны, интерлейкины);
n адоптивной клеточной иммунотерапии с применением аутолимфоцитов, лимфокинактивированных киллеров, туморинфильтрирующих лимфоцитов;
n специфической иммунотерапии (вакцинотерапия, моноклональные антитела);
n а также генной терапии.
К настоящему времени наиболее разработанным в клиническом отношении подходом является неспецифическая иммунотерапия. Противоопухолевый эффект неспецифической иммунотерапии интерферонами связывают с повышением макрофагальной активности, активности естественных киллеров и цитотоксических лимфоцитов, прямым антипролиферативным действием и ингибированием ангиогенеза; при использовании интерлейкинов (в частности, интерлейкина-2) — стимулированием клональной пролиферации антиген-специфических Т-клеток, усилением цитотоксической активности Т-лимфоцитов, естественных киллеров и др. Положительный эффект комбинированной терапии (интерфероны 1-го типа + интерлейкин-2 + 5-фторурацил) при диссеминированном ПКР достигает трети случаев.
Значительно менее изученными и распространенными в терапии диссеминированного ПКР являются адоптивная клеточная и специфическая иммунотерапия. Для получения противоопухолевых вакцин важно, что опухолево-ассоциированные антигены могут быть связаны как с целыми или лизированными опухолевыми клетками, так и выделены в частично или полностью очищенном виде. Иммуногенность таких опухолево-ассоциированных антигенов может быть усилена за счет модификации (гаптенами, вирусами, облучением и др.) или путем трансфекции в опухолевые клетки определенных генов (например, генов цитокинов). Особенно перспективными являются адъюванты микробного происхождения, которые в настоящее время широко используются для изготовления противоопухолевых вакцин [8].
Все более широкое распространение получает использование с лечебной целью моноклональных антител. Механизм их противоопухолевого действия представляется достаточно сложным и включает: комплемент-зависимую цитотоксичность (с активацией системы комплемента вследствие связывания антителом антигена на поверхности опухолевой клетки), антитело-зависимую клеточную цитотоксичность (за счет связывания моноклональным антителом своим гипервариабельным доменом с соответствующим опухолево-ассоциированным антигеном на поверхности опухолевой клетки, а постоянным доменом — с Fc-рецептором цитотоксического лимфоцита), а также блокаду рецепторов, инициацию апоптоза и др. Однако существенным препятствием для повышения эффективности терапии моноклональными антителами является их биохимическая и биологическая нестабильность, слабые экстравазальная диффузия и проникновение в опухоль, быстрое изменение иммунных комплексов на поверхности клетки, иммуногенность, а также гетерогенность опухоли и специфичность антител.
Основные методы генной терапии опухолей предполагают: усиление иммуногенности опухоли; генетическую модификацию клеток иммунной системы для усиления их противоопухолевой активности; введение в опухоль генов чувствительности к химиотерапевтическим препаратам; блокирование экспрессии онкогенов (например, с помощью антисенсовых конструкций); введение в опухолевые клетки опухоль-супрессорного гена, например, гена р53 (р53-векторы); блокировка экспрессии онкогенов; защита нормальных тканей от системного токсического действия химиотерапии (например, введение в стволовые клетки костного мозга гена множественной лекарственной устойчивости); повышение устойчивости к облучению клеток нормальных тканей, находящихся рядом с опухолью, за счет гиперэкспрессии в них антиоксидантов (например, глутатион-синтетазы или трансферазы); а также создание и использование рекомбинантных генных противоопухолевых вакцин.
Таким образом, фундаментальные достижения молекулярной биологии и биотехнологии открывают новые перспективы в клинической онкологии. Можно надеяться, что многие из перечисленных выше подходов в лечении онкологических заболеваний будут более успешными, по сравнению с используемыми в настоящее время. Значительную роль в повышении эффективности противоопухолевой терапии призвана сыграть и современная клиническая патология, особенно в условиях все более тесной интеграции методов молекулярной диагностики и молекулярной терапии.


Литература

[1] Возианов А. Ф., Романенко А. М., Сайдакова Н. А. и др. Экологический патоморфоз почечноклеточного рака у жителей загрязненных радионуклидами регионов Украины// Журн. АМН Украины. – 2002. – Т. 8, № 1. – С. 120–131.
[2] Романенко А. М., Возіанов С. О., Непомнящий В. М. та ін. Ренальна інтратубулярна неоплазія як передрак нирки// Урологія. – 2003. – № 4. – С. 4–9.
[3] Романенко А. М., Ломбарт-Бош А. Иммуногистохимическая диагностика опухолей почек. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. – Казань, 2004. – С. 93–100.
[4] Chao D., Zisman A., Pantuck A. et al. Collecting duct renal cell carcinoma: clinical study of a rare tumor// J. Urol. – 2002. – V. 167. – P. 71–74.
[5] Cheville J., Lohse C., Zincke H. et al. Comparisons of outcome and prognostic features among histologic subtypes of renal cell carcinoma// Am. J. Surg. Pathol. – 2003. – V. 27. – P. 612–624.
[6] Girgin C., Tarhan H., Hekimgil M. et al. P53 mutations and other prognosticfactors of renal cell carcinoma// Urol. Int. – 2001. – V. 66. – P. 78–83.
[7] GLOBOCAN 2000: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide/ IARC CancerBase № 5. – Lyon: IARCPress, 2001.
[8] Gordan J. D., Vonderheide R. H. Universal tumor antigens as targets for immunotherapy// Cytotherapy. – 2002. – V. 4, № 4. – P. 317–327.
[9] Haitel A., Wiener H. G., Baethge U. et al. MDM2 expression as a prognostic indicator in clear cell renal cell carcinoma: comparison with p53 overexpression and clinicopathological parameters// Clin. Cancer Res. – 2000. – V. 6. – P. 1840–1844.
[10] Jemal A., Thomas A., Murray T. et al.Cancer Statistics, 2002// Cancer J. Clin. – 2002. – V. 52. – P. 23–47.
[11] Kirkali Z., Yorukoglu K., Ozkara E. Proliferative activity, angiogenesis andnuclear morphometry in renal cell carcinoma// Internl. J. Urol. – 2001. – V. 8. – P. 697–703.
[12] Kuroda N., Toi M., Hiroi M. et al. Review of chromophobe renal cell carcinoma with focus on clinical and pathobiological aspects// Histol. Histopathol. – 2003. – V. 18. – P. 165–171.
[13] Magyarlaki T., Buzogany I., Kaiser L. et al. Prognostic histological andimmune markers of renal cell carcinoma// Pathol. Oncol. Res. – 2001. – V. 3. – P. 118–124.
[14] McLaughlin J. K., Lipworth L. Epidemiologic aspects of renal cell cancer//Semin. Oncol. – 2000. – V. 2. – P. 115–123.
[15] Nagashima Y., Inayama Y., Kato Y. et al. Pathological and molecular biological aspects of the renal epithelial neoplasms, up-to-date// Pathol. Intern. – 2004. – V. 54. – P. 377–387.
[16] Onishi T., Oishi Y., Yanada S. et al. Prognostic implications of histological features in patients with chromophobe cell renal carcinoma// BJU Intern. – 2002. – V. 90. – P. 529–532.
[17] Prostate and renal cancer, benign prostatic hyperplasia, erectile dysfunctionand basic research an update/ Ed. by Ch. Bangma and D. Newling. – NY: Parphenon Publishing Group, 2003.
[18] Roupret M., Hopirtean V., Mejean A. et al. Nephron Sparing Surgery for Renal Cell Carcinoma and von Hippel-Lindau’s Disease: A Single Center Experience// J. Urol. – 2003. – V. 170. – P. 1752–1755.


Статьи на похожую тематику:

1. А. Ф. Возианов, А. М. Романенко, В. Н. Непомнящий Опухоли почек: современная международная гистологическая классификация и молекулярная диагностика (часть І)

2. Кандидозная инфекция в отделениях интенсивной терапии: этиопатогенез, классификация, диагностика

3. Ю. М. Степанов, А. Ю. Филиппова, И. Н. Кононов Лекарственные поражения печени: патогенез, классификация, диагностика, лечение

4. О.С.Чабан /психіатрія/ Современная терапия депрессии

5. В. С. Дзюрак, С. А. Возианов Мочекаменная болезнь

6. А. Ф. Возианов, В. И. Виниченко Проблема “аденомы простаты” — гиперплазии предстательной железы

7. В.Д.Розуменко Опухоли головного мозга: современные возможности клинической диагностики

8. Н.Б.Губергриц Есть ли у нас, наконец, практическая классификация хронического панкреатита?

9. В. Л. Ганул, С. И. Киркилевский, А. В. Ганул Опухоли органов грудной полости: проблема лечения на современном этапе

10. Е. П. Свищенко Артериальная гипертензия и патология почек



зміст