Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

Флуконазол для лечения грибковых инфекций — вопросы и ответы

Обобщив наиболее часто встречающиеся вопросы, которые задают врачи на конференциях, посвященных лечению грибковой инфекции, мы попробовали ответить на них в рубрике ”Читацький клуб” с помощью имеющихся на сегодня доказательных данных. При подготовке ответов использована литература, найденная по поисковым Интернет-источникам и предоставленная компанией ”Рихтер Гедеон” (Венгрия), производителем препарата микосист (флуконазол).


Какие основные группы противогрибковых препаратов выделяют на сегодняшний день?
І. Полиены (нистатин, леворин, натамицин, амфотерицин В, амфотерицин В липосомальный).
ІІ. Азолы: для системного применения (кетоконазол, флуконазол, итраконазол); для местного применения (клотримазол, миконазол, бифоназол, эконазол, изоконазол, оксиконазол).
ІІІ. Аллиламины: для системного применения (тербинафин); для местного применения (нафтифин).
IV. Препараты разных групп: для системного применения (гризеофульвин, калия йодид); для местного применения (аморолфин, циклопирокс).
Какая группа противогрибковых препаратов является наиболее применяемой в клинической практике и какие ее основные характеристики?
Азолы являются наиболее представительной и наболее применяемой в клинической практике группой синтетических антимикотиков, включающей препараты для системного (кетоконазол, флуконазол, итраконазол) и местного (бифоназол, изоконазол, клотримазол, миконазол, оксиконазол, эконазол) применения. Азолы обладают преимущественно фунгистатическим эффектом, который связан с ингибированием цитохром Р-450-зависимой 14a-деметилазы, катализирующей превращение ланостерола в эргостерол — основной структурный компонент грибковой мембраны. Местные препараты при создании высоких локальных концентраций в отношении ряда грибов могут действовать фунгицидно.

Какой спектр активности азолов, в частности — флуконазола?
Азолы обладают широким спектром противогрибковой активности. К итраконазолу чувствительны основные возбудители кандидоза (С. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. lusitaniae и др.), Aspergillus spp., Fusarium spp., C. neoformans, дерматомицеты (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp.), S. schenckii, P. boydii, H. capsulatum, B. dermatitidis, C. immitis, P. brasiliensis и некоторые другие грибы. Резистентность часто встречается у C. glabrata и C. krusei.
Флуконазол наиболее активен в отношении большинства возбудителей кандидоза (С. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. lusitaniae и др.), криптококка и кокцидиоида, а также дерматомицетов. К нему несколько менее чувствительны бластомицеты, гистоплазмы, паракокцидиоид и споротрикс. Препарат не действует на аспергиллы. Флуконазол относительно равномерно распределяeтся в организме, создавая высокие концентрации в различных органах, тканях и секретах, проникает через ГЭБ и гематоофтальмический барьер. Уровни флуконазола в СМЖ у пациентов с грибковым менингитом составляют 52–85 % концентрации в плазме крови.

Какие основные показания к применению флуконазола?
Этиологическими показаниями к применению препарата являются:
- инвазивный кандидоз;
- кандидоз кожи, слизистых оболочек, пищевода, кандидозная паронихия, онихомикоз, вульвовагинит;
- криптококкоз;
- дерматомикозы: эпидермофития, трихофития, микроспория;
- отрубевидный лишай;
- споротрихоз;
-псевдоаллешериоз;
- трихоспороз;
- некоторые эндемичные микозы.
Кроме того, показаниями к применению флуконазола служат:
- кандидоз слизистых оболочек, кожи;
- трудно поддающийся лечению орофарингеальный кандидоз у ВИЧ-инфицированных больных;
- инвазивный кандидоз у больных с нейтропенией и без нейтропении;
- острый криптококковый менингит у больных СПИД;
- поддерживающая терапия для профилактики рецидива криптоккоза у больных СПИД;
- профилактика кандидоза при некоторых режимах антибиотикотерапии.

Различается ли дозировка препарата в различных клинических ситуациях?
Да, различается:
- орофарингеальный кандидоз — 50–100 мг/день в течение 1–2 недель;
- кандидозный эзофагит — 100–200 мг/день в течение 2–4 недель;
- кандидоз кожи и слизистых оболочек — 100–200 мг/день в течение 2–4 недель;
- кандидоз нижних отделов мочевыводящих путей — 50–100 мг/день в течение 14–30 дней;
- криптококкоз — по 200–400 мг/день в течение 6–8 недель;
- системный кандидоз — по 200–400 мг/день в течение 6–8 недель;
- у больных с почечной недостаточностью — при однократном приеме дозировка не меняется; при необходимости многократного приема в первые сутки назначается обычная рекомендованная для данного варианта патологии доза препарата, а последующая ежедневная доза определяется на основании критериев (клиренс креатинина > 50 мл/мин., назначают 100 % рекомендуемой дозы, клиренс креатинина — 11–50 мл/мин., назначают 50 % рекомендуемой дозы, при проведении гемодиализа препарат применяется после каждой процедуры гемодиализа);
- дети: поверхностный кандидоз — 3 мг/кг/день, системный кандидоз, криптококкоз — 6–12 мг/кг/день, профилактика — 3–12 мг/кг/день);
- профилактика рецидива криптококкоза у больных СПИД — по 100–200 мг/день;
- профилактика кандидоза — 50–400 мг/день; назначают 400 мг/день для больных с высоким риском системного кандидоза, начиная за несколько дней до ожидаемой нейтропении и заканчивая через неделю после повышения количества нейтрофилов в периферической крови > 1 х 109/л.

В каких случаях рекомендуется рутинное назначение противогрибковых препаратов для профилактики микозов и можно ли как-то представить алгоритм для профилактики и эмпирической терапии кандидоза?
При отсутствии симптомов у больных без сопутствующих факторов риска противогрибковая профилактика при назначении антибиотиков не рекомендована.
Рутинная противогрибковая профилактика (при назначении антибиотиков, даже кратковременном для профилактики) показана у больных высокого риска, к которым относят иммунокомпроментированных больных (иммунодефицит — ВИЧ-инфекция, больные после трансплантации костного мозга, а также принимающие иммуносуппрессанты, прием глюкокортикоидов, больные со злокачественными новообразованиями после химиотерапии, при наличии нейтропении, связанной с другими факторами).
Кроме того, эмпирическое назначение противогрибковой терапии показано у больных без факторов риска при наличии симптомов грибковых поражений, но это относится к разделу лечения, а не профилактики.
Для профилактики грибковых осложнений антибиотикотерапии врачами широко используется нистатин. Насколько обоснован такой выбор и какое место флуконазола для профилактического применения для врачей внутренней медицины?
В современных руководствах по антибактериальной и противогрибковой терапии нистатин не рекомендуется в схемах противогрибковой профилактики. Дело в том, что нистатин мало всасывается из кишечника после приема per os, поэтому его не вводят парентерально. Вследствие этого спектр его применения достаточно узок: местная терапия при орофарингеальном кандидозе, поверхностном кандидозе пищевода, неинвазивном кандидозе кишечника.
Для профилактического применения, согласно данным доказательной медицины, обосновано применение 3 препаратов — флуконазола, амфотерицина В и итраконазола. Флуконазол от других двух препаратов отличает то, что он уменьшает вероятность развития кандидоза у иммунокомпроментированных больных. Кроме того, высокая эффективность и безопасность препарата позволяют широко использовать его не только для лечения, но и для профилактики развития микозов во всех возрастных группах, в том числе — у детей.
Согласно сообщению исследователей из Франции, назначение флуконазола внутрь является эффективным и безопасным методом терапии кандидурии у детей первого года жизни. Хотя это состояние является редким у новорожденных и детей грудного возраста, стандартная схема лечения кандидурии подразумевает внутривенное введение амфотерицина В, в монотерапии или в комбинации с флуцитозином, проведение хирургических вмешательств для удаления кандидозных очагов и ирригацию мочевого пузыря амфотерицином В, что плохо переносится пациентами, требует длительной госпитализации и является дорогостоящим.
Некоторым пациентам с кандидурией был назначен флуконазол в дозе 6 мг/кг/сут. внутрь, а тем, у которого была выявлена кандидемия — флуконазол 6 мг/кг/сут. внутривенно в течение 4 дней, затем перорально в той же дозе.
Результаты исследования показали, что через 4–6 недель после начала лечения эрадикация возбудителя из мочи была достигнута у всех пациентов. Продолжительность терапии флуконазолом составила 6–8 недель, ее прекращали через 1–4 недели после получения отрицательных результатов культурального исследования мочи. Рецидивов кандидозной инфекции мочевого тракта не было отмечено ни у одного пациента. Исследователи не выявили никаких нежелательных клинических и биологических эффектов во время и по окончании терапии флуконазолом.
Если дальнейшие работы подтвердят полученные в данном исследовании результаты, флуконазол может быть рекомендован как эффективный и безопасный препарат для пероральной терапии кандидозных инфекций мочевыводящих путей у грудных и, возможно, даже у новорожденных детей. Предложенный метод терапии кандидурии у детей первого года жизни позволяет избежать необходимости парентерального лечения, которое плохо переносится пациентами, и инвазивных хирургических вмешательств, требующих продолжительной госпитализации.
Кроме того, другим исследованием было установлено, что суспензия флуконазола превосходит нистатин по эффективности в лечении кандидоза ротовой полости у детей. Кандидоз ротовой полости является достаточно распространенной клинической формой грибковой инфекции у детей младшего возраста и новорожденных и встречается у 1–37 % детей. В течение нескольких десятилетий суспензия нистатина была единственным препаратом для лечения данного заболевания. Однако ранее имевшие место сообщения о высокой (более 90 %) эффективности суспензии нистатина при лечении кандидоза полости рта не находят подтверждения в современных исследованиях и клинической практике в целом. Среди новых антимикробных средств, активных в отношении возбудителей кандидоза и имеющих потенциальную возможность применения при оральном кандидозе, является флуконазол. В США было проведено проспективное открытое рандомизированное исследование, целью которого стало получение информации о клинической и микробиологической эффективности суспензии флуконазола в сравнении с суспензией нистатина у детей в возрасте от 1 до 12 месяцев с клиническими признаками кандидоза ротовой полости.
К концу 10-го дня лечения в группе нистатина клиническая эффективность составила 28,6 %, в то время как в группе флуконазола уже к концу 7-го дня терапии клиническая эффективность была 100 % (p < 0,0001). Микробиологическая эффективность в группе флуконазола составила 73,3 %, в группе нистатина — 5,6 % (p < 0,0001). Количество клинических рецидивов инфекции к 28-му дню после окончания лечения среди 13 продолжавших наблюдаться пациентов в группе флуконазола составило 23 % (3 пациента). В связи с тем, что 15 пациентам (из 21) в группе нистатина вследствие неэффективности последнего был назначен флуконазол, оценить количество рецидивов в группе нистатина не представлялось возможным. Клиническое улучшение никак не было связано с наличием тех или иных факторов риска или присутствием сопутствующих заболеваний. В течение всего периода исследования ни в одной из групп не было зарегистрировано нежелательных явлений.
Таким образом, у детей с кандидозом полости рта суспензия флуконазола превосходит суспензию нистатина по клинической и микробиологической эффективности в 3,5 и 13 раз соответственно и может рассматриваться в качестве препарата выбора при данном заболевании. Однако потенциальными проблемами при использовании флуконазола могут стать его относительно высокая стоимость и риск развития резистентности у грибов рода Candida.

Насколько обосновано применение флуконазола как средства профилактики грибковой инфекции у больных с тяжелыми формами острого панкреатита, которые не относятся к группе иммунокомпроментированных больных?
Следует помнить, что грибы являются нормальной составляющей флоры желудочно-кишечного тракта. Назначение лекарственных препаратов, в частности антибиотиков, а также повреждения, связанные, например, с хирургическим вмешательством при остром панкреатите, могут привести к избыточному росту и транслокации данных микроорганизмов, что у пациентов с факторами риска может приводить к колонизации или развитию инфекционного процесса. При остром панкреатите частота развития грибковых осложнений постоянно растет. В период с 80-х по 90-е гг. частота грибковых инфекций у пациентов с острым панкреатитом составляла приблизительно 10 %. В Бельгии было проведено исследование, целью которого стало установление частоты развития грибковых осложнений у пациентов с острым панкреатитом и влияния на данный показатель раннего назначения флуконазола с профилактической целью.
С 1 января 1995 г. по 31 декабря 2002 г. в университетской клинике г. Гент было зафиксировано 106 случаев острого панкреатита. В 46 случаях имел место, по крайней мере, один эпизод развития инфекционного осложнения. Интраабдоминальная грибковая инфекция была отмечена у 17 из 46 пациентов (37 %). Наиболее частым возбудителем была Candida albicans (15 пациентов). У одного пациента была выделена Candida tropicalis, и у одного — Candida krusei. Клинико-лабораторные показатели у пациентов без грибковых осложнений и у пациентов с таковыми были одинаковые. Различия в показателе смертности между этими двумя группами пациентов были статистически незначимыми (6 и 8 пациентов соответственно). Ранняя противогрибковая терапия (флуконазол 0,4 г более чем за 48 ч. до хирургического вмешательства) была назначена 18 пациентам. Профилактически флуконазол был назначен 9 пациентам, другим 9-ти — в качестве эмпирической терапии после выделения у них грибов рода Candida из других локусов. Только у 3 из 18 пациентов (16 %) был зафиксирован эпизод развития грибковой инфекции, в то время как данный показатель в группе без применения флуконазола составил 58 %. Продолжительность госпитализации была одинакова в обеих группах (74 дня в группе флуконазола и 56 дней в группе без профилактического применения); однако продолжительность нахождения в ОРИТ в группе применения флуконазола была в 2 раза выше (20 и 11 дней соответственно). Показатель смертности не отличался в обеих группах (5 и 9 пациентов соответственно).
Таким образом, в настоящее время частота развития грибковых инфекций у пациентов с острым панкреатитом составляет 37 %. Подавляющее число случаев связано с грибами рода Candida, в частности Candida albicans. В связи с этим, флуконазол может использоваться в качестве препарата выбора для профилактической противогрибковой терапии у данной категории пациентов. Следует отметить, что назначение антимикотиков при тяжелых интраабдоминальных инфекциях, сопровождающихся выраженным септическим процессом, должно быть незамедлительным, несмотря на использование антибактериальной терапии широкого спектра.


Литература

[1] Кандидозная инфекция в хирургии и интенсивной терапии. Сборник статей. – К., 2004.
[2] Cha R., Sobel J. D. Fluconazole for the treatment of candidiasis: 15 years experience// Expert Rev Anti Infect Ther. – 2004 Jun. – Vol. 2, № 3. – P. 357–366.
[3] Goins A. R., Ascher D., Waecker N. et al. Comparison of fluconazole and nystatin oral suspensions for treatment of oral candidiasis in infants// Pediatr Infect Dis J. – 2002. – Vol. 21. – Р. 1165–1167.
[4] Triolo V., Gari-Toussaint M., Casagrande F. et al. Fluconazole therapy for Candida albicans urinary tract infections in infants// Pediatr. Nephrol. – 2002. – Vol. 17, № 7. – Р. 550–553.
[5] Waele J., Vogelaers D., Blot S. et al. Fungal Infections in Patients with Severe Acute Pancreatitis and the Use of Prophylactic Therapy// Clin Infect Dis. – 2003. – Vol. 37. – Р. 208–213.


Статьи на похожую тематику:

1. Актуальные вопросы профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом

2. Некоторые аспекты интенсивной терапии при сепсисе: неразрешенные вопросы, спорные положения, поиски путей их решения

3. В.А.Черняк Местный и системный воспалительный ответы как реакция на хирургическую травму при тяжелых формах хронической критической ишемии нижних конечностей, сочетанной с мультифокальным атеросклерозом

4. В.А.Черняк Местный и системный воспалительный ответы как реакция на хирургическую травму при тяжелых формах хронической критической ишемии нижних конечностей, сочетанной с мультифокальным атеросклерозом

5. Г. И. Мавров Этиотропная терапия хламидийных инфекций

6. Ципротин в терапии сочетанных урогенитальных инфекций у женщин

7. С.И.Жук, С.Н.Косьяненко Рациональные подходы к лечению внутриутробных инфекций

8. В.А.Степанчук, В.И.Рубан Специфические иммуноглобулины против гематотрансфузионных инфекций

9. Н.Ф.Яровая, И.В.Литовка, О.В.Гвоздевская Азитромицин в лечении инфекций дыхательных путей

10. Л. С. Осипова, Л. В. Кузнецова Применение гропринозина для терапии и профилактики острых респираторных вирусных инфекций



зміст