Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

Е. М. Митченко, А. П. Викторов, Т. Ю. Дмитриева
Клинический опыт применения препарата Мононитросид производства Борщаговского ХФЗ

Е. М. Митченко, д. м. н., профессор; А. П. Викторов, д. м. н., профессор; Т. Ю. Дмитриева, к. м. н.
Институт кардиологии АМН Украины им. Н. Д. Стражеско, Киев


Нитраты используются в кардиологической практике с конца XIX века. Первоначально они применялись для купирования стенокардии, а с разработкой препаратов пролонгированного действия их стали назначать и для предупреждения ангинозных приступов [1]. Согласно современным рекомендациям по лечению ИБС [4, 11], нитраты, наряду с b-адреноблокаторами и антагонистами кальция, относятся к основным группам антиангинальных препаратов. Однако, в отличие от b-адреноблокаторов и антагонистов кальция, сфера их применения несколько ограничена. Прямым показанием для назначения нитратов является наличие приступов стенокардии у больного. Клеточный механизм действия нитратов основан на имитации эффекта эндотелиального фактора релаксации, являющегося неорганическим нитратом. Потребность в этом возникает при формировании дисбаланса между релаксирующими и сократительными факторами, вырабатываемыми эндотелием, т. е. при наличии эндотелиальной дисфункции.
Вазодилататорный эффект органических нитратов приводит к существенному снижению пред- и постнагрузки на сердце, а следовательно — к значительному уменьшению его работы и потребления миокардом кислорода. Нитраты по-разному влияют на венозное и артериальное русло. Вены более чувствительны к нитратам, чем артерии. Наиболее выражено воздействие нитратов на венозные сосуды в висцеральных областях и конечностях. Благодаря расслаблению вен, уменьшается преднагрузка на сердце, что обеспечивает снижение давления наполнения и напряжения стенки, улучшение кровообращения в субэндокардиальных и интрамуральных областях во время диастолы, что, в свою очередь, усиливает кровоснабжение ишемизированных областей. Частично противоишемический эффект обеспечивается артериолярной вазодилатацией. Нитраты расширяют коронарные коллатеральные сосуды и увеличивают коронарный кровоток, при этом отсутствует синдром коронарного обкрадывания [5–7].
К настоящему моменту создан целый ряд препаратов, которые относятся к группе нитратов, однако широкое применение нашли только собственно нитроглицерин, изосорбида динитрат и его основной действующий метаболит — изосорбида-5-мононитрат. Все три препарата отличаются друг от друга по фармакокинетическим параметрам.
Побочные действия нитратов немногочисленны, однако иногда они могут создавать определенные проблемы. В первую очередь, это головная боль. При первом приеме нитратов головная боль появляется у большинства больных, при регулярном приеме ее интенсивность часто значительно ниже. Недавно получены данные, свидетельствующие, что частота головной боли в определенной степени зависит от того, в какой лекарственной форме назначается нитрат. Было продемонстрировано, что обычные таблетки изосорбида динитрата чаще вызывали головную боль, чем таблетки изосорбида-5-мононитрата пролонгированного действия. При регулярном назначении нитратов их действие может ослабевать, это явление называется привыканием или толерантностью. Иногда это может создать серьезную клиническую проблему, особенно если эффект нитратов полностью исчезает и развивается полное привыкание. Однако чаще сталкиваются с тем, что эффект нитратов ослабевает, но остается клинически значимым, т. е. возникает частичное привыкание. Вместе с тем, привыкание к нитратам — обратимое явление. Если препарат в течение определенного срока исчезает из организма, чувствительность к нитратам восстанавливается. На этой закономерности основан принцип прерывистого назначения нитратов. Он подразумевает назначение препаратов таким образом, чтобы в течение суток создавался так называемый “период, свободный от действия нитрата” (“nitrate-free period”). Продолжительность этого периода должна составлять в сутки 6–8 ч. Поэтому нитраты стремятся назначать таким образом, чтобы в ночное время (когда в действии нитратов у большинства больных со стабильной стенокардией напряжения нет необходимости) препарата не было в крови или его концентрация была бы минимальной, в связи с чем особенно актуальным является разработка и выпуск изосорбида-5-мононитрата, который полностью удовлетворяет этим требованиям.
Изосорбида-5-мононитрат — антиангинальный препарат, относящийся к группе органических нитратов длительного действия, — является фармакологически активным метаболитом изосорбида динитрата. При создании препарата фармакологами были решены две задачи: производство препарата, эффективного при пероральном применении, а также не подвергающегося быстрому гидролизу и обеспечивающего наличие пролонгированного эффекта. Биодоступность изосорбида-5-мононитрата составляет практически 100 %, максимальная концентрация в крови после перорального приема препарата отмечается в течение 1 часа, препарат не связывается с белками плазмы крови. Период биологической полутрансформации — 4–5 часов. Изосорбида-5-мононитрат медленно метаболизируется, образуя несколько конечных продуктов, выделяемых почками [9, 10].
Предметом ограниченных клинических испытаний [2] явилось сопоставление фармакологических свойств изосорбида-5-мононитрата, представленного двумя фармакологическими формами: препарат Мононитросид (производства НПЦ Борщаговский ХФЗ) и препарат Моносан (производства Pro. Med. Cs, Чехия).
Цель исследования — провести сравнительный анализ антиангинального действия изосорбида-5-мононитрата, представленного двумя фармакологическими формами: препарат Мононитросид (производства НПЦ Борщаговский ХФЗ) и препарат Моносан (производства Pro. Med. Cs, Чехия).
Основные задачи исследования:
A изучение антиангинального действия изосорбида-5-мононитрата, представленного двумя фармакологическими формами: препарат Мононитросид и препарат Моносан, по данным парных велоэргометрических нагрузок после первого приема препарата и при курсовом (2 месяца) применении;
A сопоставление безопасности приема изосорбида-5-мононитрата, представленного двумя фармакологическими формами.


Методы исследования

Критерии включения больных в исследование: пациенты в возрасте до 65 лет с ишемической болезнью сердца.
Критерии исключения из исследования:
- возраст менее 18 лет и более 65 лет;
- наличие перенесенного острого инфаркта миокарда в сроки менее 6 месяцев;
- наличие острых воспалительных заболеваний;
- гипотензия (САД менее 90 мм рт. ст.);
- симптоматические артериальные гипертензии (ДАД более 115 мм рт. ст.)
- наджелудочковые и желудочковые тахикардии;
- синдром слабости синусового узла, выраженные нарушения проводимости и вентрикулярные нарушения ритма;
- низкая фракция выброса (Ќ 50 %);
- тиреопатии;
- нарушения функции печени и почек;
- другие заболевания, требующие интенсивной терапии;
- отказ от участия в исследовании.
В клинические испытания были включены больные с ИБС, стенокардией напряжения, І–ІІІ функциональных классов (ФК).
Проведены общеклинические и инструментальные обследования:
- измерение систолического и диастолического АД;
- ЭКГ;
- ЭхоКГ;
- биохимия крови.
В исследования были включены больные со стабильной стенокардией и положительным результатом нагрузочной велоэргометрической (ВЭМ) пробы [8]. В течение 48 часов перед исследованием пациенты не принимали пролонгированные нитраты, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция. ВЭМ-пробы проводили на аппарате Schiller CS-100 (Швейцария) по ступенчатовозрастающей методике до появления клинических и/или ЭКГ-признаков ишемии миокарда.
Каждому пациенту проводили парные велоэргометрические нагрузки с использованием 20 мг изосорбида-5-мононитрата, представленного двумя фармакологическими формами: препарат Мононитросид (производства НПЦ Борщаговский ХФЗ) и препарат Моносан (производства Pro. Med. Cs, Чехия). Перед назначением очередного испытуемого препарата период “отмыва” составлял 24 часа. Критерием прекращения педалирования служило появление горизонтальной депрессии сегмента ST на 1 мм и более и/или возникновение сердечного болевого приступа в 3 балла (требующего прекращения педалирования и приема 1 таблетки нитроглицерина) [3].
Независимо от результатов парных нагрузочных тестов, методом случайного выбора двум сопоставимым группам пациентов назначался один из испытуемых препаратов в дозе 20 мг 2 раза в сутки с 8-часовым интервалом и с последующим 16-часовым перерывом. Длительность лечения составила 2 месяца, после чего проводили нагрузочную пробу на высоте действия применяемого препарата.


Клиническая характеристика больных

Обследовано 30 больных стабильной стенокардией, мужчины в возрасте от 37 до 60 лет (средний возраст — 54,0 +- 4,5 года) без сопутствующих заболеваний, оговоренных протоколом исследований. 19 больных со стенокардией напряжения были отнесены к ІІІ ФК согласно Канадской классификации, 11 больных — ко ІІ ФК стенокардии напряжения. 11 пациентов перенесли в прошлом крупноочаговый инфаркт миокарда. У 9 пациентов не было клинических признаков сердечной недостаточности. 21 больной был отнесен к І ФК сердечной недостаточности согласно классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA). У всех обследованных лиц фракция выброса ЛЖ была более 50 % (в среднем 56,0 ё 3,4 %). Пациенты, включенные в исследование, не имели повышенной чувствительности к нитратам.


Результаты и их обсуждение

Сравнительный анализ парных велоэргометрических нагрузок после первого применения изосорбида-5-мононитрата, представленного двумя фармакологическими формами: препарат Мононитросид (производства НПЦ Борщаговский ХФЗ) и препарат Моносан (производства Pro. Med. Cs, Чехия) показал, что Мононитросид был эффективен у 19 (63 %), что сопоставимо с эффектом Моносана, который оказал значимый антиангинальный эффект у 18 (60 %) обследуемых. На фоне однократного приема препарата толерантность к физической нагрузке у пациентов с антиангинальным эффектом изучаемых препаратов увеличилась с 62,3 ё 5,0 до 90,0 ё 5,2 Вт (р < 0,05) при применении Мононитросида и до 90,8 ё 4,5 Вт (p < 0,05) при приеме Моносана, что свидетельствует о приблизительно одинаковой антиангинальной эффективности исследуемых препаратов. Аналогичные результаты выявлены и при оценке продолжительности педалирования до достижения пороговой реакции во время парных велоэргометрических нагрузок после первого применения препарата. Так, Мононитросид увеличивал продолжительность педалирования до возникновения пороговой реакции с 7,2 ё 1,2 до 12,0 ё 1,5 мин. (р < 0,05), а Моносан — до 11,8 ё 1,2 мин. (р < 0,05).
Если оценивать выполненную работу на высоте действия изучаемых препаратов у больных с наличием их антиангинального эффекта, то выявляется почти одинаковый прирост этого показателя: с 26 кДж в исходном состоянии до 69 кДж на высоте действия Мононитросида (Борщаговский ХФЗ) и до 65 кДж на фоне приема Моносана (Pro. Med. Cs, Чехия).
Механизм антиангинального действия используемых препаратов по данным исследования является, по всей видимости, однотипным, так как “двойное произведение” в условиях пороговой реакции на высоте действия препарата оказалось приблизительно одинаковым: для Мононитросида — 217,0 ё 11,4 усл. ед., для Моносана — 226,0 ё 12,2 усл. ед. и достоверно не отличалось от исходного значения — 206,0 ё 9,7 усл. ед. (р > 0,05) до приема препаратов.
Методом случайного выбора двум сопоставимым группам пациентов (n = 15) был назначен один из испытуемых препаратов в дозе 20 мг 2 раза в день сроком на 2 месяца. В группе больных, принимавших отечественный Мононитросид (Борщаговский ХФЗ), хороший антиангинальный эффект при первом применении наблюдался у 12 пациентов, эффект отсутствовал у 3 больных. У пациентов, принимавших Моносан (Pro. Med. Cs, Чехия), при первом применении препарат был эффективен у 12-ти и неэффективен у 3 больных. Анализ антиангинальной эффективности по данным нагрузочных тестов через 8 недель лечения показал, что в группе приема Мононитросида эффект сохранялся у 11 больных, снизился у 1 пациента, а у 2 больных, у которых при первом применении антиангинальное действие отсутствовало, был выявлен эффект препарата через 2 месяца приема. В группе пациентов, принимавших Моносан, эффект препарата сохранился у всех 12 больных. Прирост толерантности к нагрузке и время педалирования до возникновения пороговой реакции у пациентов с установленным антиангинальным эффектом препаратов после первого применения препарата сохранялись приблизительно на том же уровне и через 2 месяца приема (табл. 1).
Отмечено существенное уменьшение суточного потребления нитроглицерина больными ИБС после начала лечения Мононитросидом (табл. 2).
У обследованных пациентов антиангинальный эффект сохранялся через 2 месяца лечения.
По данным субъективной оценки пациентами, принимавшими обе сопоставляемые фармакологические формы, не отмечено серьезных побочных эффектов, приводивших к отмене препарата. У 3 пациентов, принимавших Мононитросид (Борщаговский ХФЗ), и у 4-х принимавших Моносан (Pro. Med. Cs, Чехия) зарегистрировано появление головных болей после первого приема лекарственного средства, легко купировавшееся присоединением ментол-содержащих таблеток, капель или настоек.
Таким образом, по данным фармакодинамических тестов, отечественный изосорбида-5-мононитрат Мононитросид (Борщаговский ХФЗ) обладал антиангинальным действием, выраженность которого не уступала эффекту аналогового препарата, в качестве которого был использован изосорбида-5-мононитрат Моносан (Pro. Med. Cs, Чехия). Полученный антиангинальный эффект после первого приема препарата сохранялся на протяжении 2 месяцев наблюдения. Случаи серьезного побочного действия изучавшихся препаратов на протяжении всего периода наблюдения отмечены не были.




Выводы

Отечественный изосорбида-5-мононитрат, представленный препаратом Мононитросид производства НПЦ Борщаговский ХФЗ, по данным парных велоэргометрических тестов, после первого приема препарата и после курсовой терапии в течение 2 месяцев проявляет антиангинальное действие, выраженность которого не уступает аналоговому препарату.
Переносимость препарата Мононитросид при кратковременном и длительном применении — хорошая.
По данным наблюдения в краткосрочных и хронических фармакологических тестах случаи серьезного побочного действия изучавшегося препарата Мононитросид отмечены не были.


Литература

[1] Белоусов Ю. Б., Моисеев В. С., Лепахин В. К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. – М.: Универсум, 1993. – С. 72.
[2] Вікторов О. П. Основні принципи організації клінічних випробувань лікарських засобів// Ліки. – 1994. – № 5–6. – С. 4–7.
[3] Виноградова Т. С. Инструментальные методы исследования сердечно-сосудистой системы. – М.: Медицина, 1986.
[4] Данковцева Е. Н., Затейщиков Д. А., Сидоренко Б. А. и др. Применение нитратов в медицине// Фарматека. – 2002. – № 5. – С. 55–62.
[5] Лутай М. И., Воронков Л. Г. Стабильная и вазоспастическая стенокардия: механизмы лечения и прогноз. – К.: Здоров’я, 1995.
[6] Марцевич С. Ю. Роль нитратов в современной терапии ишемической болезни сердца// РМЖ. – 2002. – № 21, том 10. – С. 955–957.
[7] Машковский М. Д. Лекарственные средства: Пособие по фармакотерапии для врачей. – М.: Медицина, 1993.
[8] Принципы индивидуализированного лечения больных стенокардией. Методические рекомендации. – Киев, МЗ УССР, 1990.
[9] Руководство по лечению болезней внутренних органов/ Под ред. проф. А. Н. Окорокова. – Минск: Высшая школа, 1997.
[10] Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии/ Под ред. проф. И. С. Чекмана. – К.: Здоров’я, 1986.
[11] ACC/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. A report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines// J. Amer. Coll. Cardiol. – 1999. – V. 33. – Р. 2092–2198.


Статьи на похожую тематику:

1. И.М.Фуштей, О.В.Ткаченко, С.Л.Подсевахина Клинический опыт применения комбинированного препарата Тонорма в лечении больных гипертонической болезнью

2. Клинический опыт применения апрокала при хроническом рецидивирующем панкреатите

3. Клинический опыт применения кардилола (карведилола) у больных гипертонической болезнью

4. З. М. Дубоссарская, Г. Н. Одинцова Клинический опыт применения Заноцина ОD у больных с воспалительными заболеваниями женской репродуктивной системы хламидийно-ассоциированной этиологии

5. Опыт применения препарата налтрекс при лечении опийной наркомании

6. Опыт применения препарата налтрекс при лечении алкогольной зависимости

7. М. П. Двулит Опыт клинического применения препарата НФЛОКС-Т при смешанных инфекциях мочеполовой системы

8. Б.А.Кондрацкий, В.Л.Новак Опыт применения в клинической практике комплексного инфузионного препарата Реосорбилакт

9. Опыт применения препарата глобирон сироп для лечения железодефицитных анемий у детей раннего возраста

10. Опыт применения препарата кофекс у больных с острыми и хроническими заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей



зміст