Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

Сучасні підходи до лікування легеневої артеріальної гіпертензії

У статті на основі з’ясування деяких механізмів розвитку легеневої гіпертензії розглядаються можливі механізми терапевтичного впливу з використанням найсучасніших фармакологічних середників: антагоністів кальцію, антикоагулянтів, простациклінів, антагоністів ендотелінових рецепторів. Незважаючи на те, що значна частина даних препаратів не зареєстрована в нашій країні, гадаємо, що представлені матеріали будуть мати для читачів журналу не лише теоретичний, а і значний практичний інтерес.

Ключові слова: легенева гіпертензія, ендотеліальна дисфункція, оксид азоту, вазодилататори.


В. З. Нетяженко, член-кор. АМН України, д. м. н., професор; О. М. Барна, к. м. н.
Національний медичний університет ім. О. О. Богомольця, Київ


Загальновизнаним є визначення легеневої артеріальної гіпертензії (ЛАГ), згідно з яким вона трактується як хвороба малих легеневих артерій, що характеризується судинною проліферацією та ремоделюванням. Легенева гіпертензія (ЛГ) призводить до прогресуючого збільшення легеневого судинного опору та в результаті — до правошлуночкової недостатності та смерті. Діагноз первинної (або ідіопатичної) легеневої гіпертензії може бути виставлений у випадку, коли не можна ідентифікувати жодного фактора ризику або причини, що могли б зумовити підвищення тиску в малому колі кровообігу. Діагностична класифікація легеневої артеріальної гіпертензії наводиться в таблиці 1. Слід зазначити, що незважаючи на новітні значні покращення в симптоматичному лікуванні ЛГ, на даний момент не існує терапії, за допомогою якої можна було б вилікувати ЛАГ. Однак протягом останніх 20 років спостерігається удосконалення різних варіантів лікування з метою збільшення виживання та покращення якості життя хворих з даною патологією.


Табл. 1
Діагностична класифікація легеневої гіпертензії

* Ці стани включають захворювання щитоподібної залози, хвороби накопичення глікогену, хворобу Гоше, спадкову геморагічну телеангіоектазію, гемоглобінопатії, мієлопроліферативні розлади та спленектомію, тромбоз in situ.


Патофізіологічні особливості

Залишається нез’ясованим той факт, чи мають різні види ЛАГ спільний патогенез. Існують три фактори, що можуть призводити до збільшення легеневого судинного опору, який характеризує зазначену хворобу:
- вазоконстрикція,
- трансформація стінки легеневих судин,

До числа ймовірних чинників, які беруть участь у патогенезі ЛАГ, була включена велика кількість різних речовин. Останні дослідження молекулярних механізмів розвитку даної хвороби дозволяють припустити, що важливу, а можливо й основну роль у патогенезі ЛАГ відіграє ендотеліальна дисфункція. Встановлено, що хронічно порушене утворення таких вазоактивних медіаторів, як окис азоту та простациклін, поряд з пролонгованою надмірною експресією вазоконстрикторів (наприклад, ендотеліну 1) не тільки впливає на тонус судин, а і сприяє васкулярній трансформації. Розуміння зазначених механізмів патогенезу ЛГ свідчить, що дані речовини можуть бути логічними цілями для відповідного фармакологічного впливу.


Перебіг захворювання та виживання

До впровадження сучасних терапевтичних режимів ідіопатична ЛАГ була швидко прогресуючою хворобою, яка протягом декількох років призводила до розвитку правошлуночкової недостатності та смерті. У 80-х роках ХХ століття було визначено, що середня тривалість життя у пацієнтів з ЛАГ становила 2,8 років після встановлення діагнозу. Перші великі проспективні дослідження засвідчили рівень виживання 68–77 %, 40–56 % та 22–38 % відповідно для одного, трьох та п’яти років захворювання. Ці дослідження також показали, що гірший прогноз був поєднаний з наявністю в анамнезі правошлуночкової недостатності (NYHA функціональний клас III або IV) (табл. 2), з підвищенням тиску в правому передсерді, зменшеним серцевим викидом, збільшеним легеневим судинним опором чи низьким насиченням змішаної венозної крові киснем.
Розробка нових препаратів зумовила проведення за останні роки декількох великих плацебо-контрольованих досліджень. Питання щодо того, які кінцеві точки є найбільш значимими при оцінці ефективності різних підходів до лікування, тривалий час є предметом інтенсивної дискусії. Ідеальною кінцевою точкою могла б бути нормалізація показників серцево-судинної гемодинаміки, однак часто це не є можливим, оскільки показники гемодинаміки у стані спокою у більшості пацієнтів покращуються лише незначно, навіть за наявності позитивної клінічної відповіді. До того ж, показники гемодинаміки в стані спокою не відображають зміни, що можуть відбуватися при фізичному навантаженні. Таким чином, покращення є тільки частково пов’язаним з модифікацією показників гемодинаміки у більшості пацієнтів.
Функціональний клас за NYHA може бути важливою кінцевою точкою в клінічних дослідженнях ЛАГ, але оцінка пацієнтів за категоріями є предметом протиріч серед дослідників. Шестихвилинний тест з ходьбою, в якому пацієнти проходять якомога більшу відстань за 6 хвилин, є субмаксимальним навантажувальним тестом, що може бути проведений у пацієнтів, які неспроможні переносити максимальне навантажувальне тестування. Цей тест є простим, безпечним, його легко проводити, при цьому він не вимагає дороговартісного обладнання. Незважаючи на те, що тест має суб’єктивний вплив на результати і мотивація пацієнта є ключовим елементом у ньому, відстань, пройдена пацієнтом за 6 хвилин, має важливий незалежний зв’язок з рівнем смертності серед пацієнтів з ідіопатичною ЛАГ. Тому тест з 6-хвилинною ходьбою широко використовувався як первинна кінцева точка у багатьох клінічних дослідженнях з легеневої гіпертензії.


Табл. 2
Функціональна класифікація легеневої артеріальної гіпертензії*

* Класифікація була модифікована з NYHA для пацієнтів із серцевими захворюваннями на Світовому Конгресі з Первинної легеневої гіпертензії у Евіані, Франція (1998 р.)



Терапевтичні стратегії

Базисна терапія
Пацієнти з ЛАГ мають знижений легеневий кровообіг. У свою чергу, знижена доставка кисню може погіршувати перебіг захворювання та призводити до прогресування правошлуночкової недостатності. Хоча діагноз ЛАГ не виключає активного способу життя, пацієнтам звичайно рекомендується такий рівень фізичної активності, який відповідає рівню їх фізичних можливостей з метою профілактики погіршення загального стану. Більш значне обмеження фізичної активності рекомендується пацієнтам з вираженою ЛАГ і симптомами головокружіння, запаморочення або тяжкої задишки, тому що такі пацієнти мають підвищений ризик виникнення небезпечних для життя синкопальних станів.
Хронічна гіпоксемія спричиняється зниженим серцевим викидом, що призводить до недостатнього насичення киснем змішаної венозної крові. Крім того, певний вплив на розвиток гіпоксемії може мати наявність шунтування справа наліво через овальний отвір або вроджені вади серця. Коли розвивається хронічна гіпоксія, рекомендується оксигенотерапія, в тому числі — в амбулаторних умовах, з метою підтримання рівня насичення артеріальної крові киснем на рівні понад 90 %.

Значне клінічне покращення у пацієнтів з правошлуночковою недостатністю може бути досягнене використанням діуретиків, які знижують переднавантаження правого шлуночка. Цінність серцевих глікозидів у лікуванні ізольованої дисфункції правих відділів серця є недоведеною і викликає суперечливі думки. Ці препарати більш корисні для легеневого серця, коли спостерігається також лівошлуночкова недостатність. Однак з того часу, як при ЛАГ була виявлена нейрогуморальна симпатична активація, дігоксин може мати цінність у хворих з ЛАГ завдяки своїм симпатолітичним властивостям. Найбільш сприятливий вплив дігоксину у лікуванні пацієнтів з ЛАГ спостерігається за наявності супутньої інтермітуючої або постійної фібриляції передсердь. Однак на теперішній час немає даних багатоцентрових рандомізованих подвійних сліпих клінічних досліджень для формування чітких рекомендацій з використання дігоксину у хворих з ЛАГ.
Оскільки вагітність та пологи підвищують вимоги до серцево-судинної системи, вони протипоказані у пацієнтів з легеневою гіпертензією. Таким чином, за наявності даної патології жінкам дітородного віку завжди рекомендується безпечна й ефективна контрацепція. Раніше пропонувалися внутрішньоматкові спіралі або хірургічна стерилізація, але ці процедури можуть викликати кровотечу. Крім того, їх складно проводити у пацієнтів з порушенням загального стану. Рекомендувалася також вазектомія для партнера протилежної статі або чоловіка. Багато центрів, що лікують пацієнтів з ЛАГ, пропонують пероральну контрацепцію похідними прогестерону або низькими дозами естрогенів, якщо пацієнт не мав в анамнезі тромбоемболічних захворювань або тромбофілії.
Підставою для використання антикоагулянтної терапії у пацієнтів з ЛАГ є наявність факторів ризику венозної тромбоемболії (серцева недостатність, сидячий спосіб життя, схильність до тромбофілії). На розтині пацієнтів, що померли від ЛАГ, часто виявляють тромбози, що ще більше обррунтовує цю стратегію. Проте на сьогодні доказові дані, які б обррунтовували використання антикоагулянтної терапії специфічно у пацієнтів з ЛАГ, відсутні. Варфарин був оцінений лише у двох дослідженнях з ЛГ (одне — ретроспективне, інше — проспективне, але нерандомізоване), обидва дослідження включали невелику кількість пацієнтів. На основі цих обмежених досліджень рекомендовано підтримувати INR у хворих з ЛАГ на рівні 1,5–2,5.
Антагоністи кальцію
Вазоконстрикція легеневих артерій може сприяти розвитку ЛАГ. У результаті низки проведених неконтрольованих досліджень було зроблено припущення про те, що довготривале призначення антагоністів кальцію у високих дозах збільшує виживання серед пацієнтів, які мають відповідь на це лікування (фактично відповідь на лікування вазодилататорами).
Пацієнти, які мають позитивний результат від довготривалого призначення антагоністів кальцію у високих дозах, можуть бути ідентифіковані за допомогою проведення гострого вазодилятуючого тесту з використанням препаратів короткотривалої дії (внутрішньовенний простациклін, аденозин, інгаляція оксиду азоту під час катетеризації правих відділів серця). Насамперед, повна базова оцінка гемодинаміки проводиться, коли пацієнт знаходиться у положенні лежачи на спині і дихає звичайним повітрям; при цьому вазодилатуючий або інотропний препарати не повинні використовуватись принаймі 36 годин до проведення тесту. Після проведення базових вимірювань тестується відповідь пацієнта на вазодилатацію. Оксид азоту подається через лицьову маску, в той час як простациклін або аденозин призначаються внутрішньовенно. Проте прогностична цінність короткотривалої відповіді на вазодилататори для визначення сприятливих наслідків при використанні антагоністів кальцію залишається погано вивченою. Як критерій, що дозволяє призначати пероральну терапію антагоністами кальцію, було запропоновано зниження як середнього тиску в легеневій артерії, так і легеневого судинного опору при проведенні гострого вазодилатуючого тесту принаймні на 20 %.
У більшості пацієнтів, які мали позитивну відповідь під час проведення гострого вазодилатуючого тесту, спостерігалося значне покращення легеневої гемодинаміки як довготривала відповідь на антагоністи кальцію. І навпаки, довготривала терапія антагоністами кальцію не рекомендується за відсутності відповіді на вазодилатуючу терапію і відсутності вищезазначених критеріїв.
Антагоністи кальцію короткої дії не рекомендовані для проведення гострого вазодилатуючого тесту як вазодилататори першої лінії, оскільки існують документальні свідчення виникнення тяжких, небезпечних для життя порушень гемодинаміки під час їх застосування. Більш доцільним є використання препаратів короткої дії — внутрішньовенного простацикліну, аденозину, інгаляцій оксиду азоту. Можливість довготривалого лікування антагоністами кальцію може розглядатися лише у пацієнтів, які мали відповідь на один із цих трьох препаратів.


Простацикліни
Внутрішньовенний простациклін
Простагландин І2 (простациклін), головний продукт арахідонової кислоти в ендотелії судин, індукує релаксацію гладкої мускулатури судин шляхом стимуляції вироблення циклічного аденозин-монофосфату (цАМФ) та інгібіції росту клітин гладких м’язів. Внутрішньовенний простациклін (епопростенол) вперше був використаний для лікування первинної ЛГ на початку 1980-х. Крім того, було встановлено, що відсутність гострої гемодинамічної відповіді на внутрішньовенний епопростенол не суперечила покращенню, яке спостерігалося при довготривалій терапії.
Було проведено проспективне рандомізоване відкрите дослідження 81 пацієнта з первинною ЛГ, які мали функціональний клас III або IV за NYHA. Учасники дослідження були рандомізовано розподілені на дві групи: контрольну (отримували звичайну терапію — варфарин, діуретики, оксигенотерапія та оральні вазодилататори) та основну (отримували звичайну терапію з внутрішньовенними інфузіями епопростенолу). Після 12 тижнів у пацієнтів основної групи спостерігалося функціональне покращення, що виявилося кращими результатами тесту 6-хвилинної ходьби (збільшення на 32 м в групі епопростенолу у порівнянні зі зменшенням на 15 м у групі пацієнтів, які отримували звичайну терапію, P < 0,003). Середній тиск у легеневій артерії зменшився на 8 % в основній групі та підвищився на 3 % в контрольній групі; середній опір легеневих судин відповідно зменшився на 21 % та збільшився на 9 % (P < 0,001). Вісім пацієнтів із групи звичайної терапії померли протягом дослідження, в той час як у групі епопростенолу не помер жоден пацієнт (P = 0,003). Як результат — з середини 1990-х років епопростенол був прийнятий для лікування ЛАГ в Північній Америці та у ряді європейських країн.
З вивчення довготривалого впливу епопростенолу на пацієнтів з ЛАГ не проводилося жодних рандомізованих досліджень. Тим не менше, когортний аналіз пацієнтів з ЛАГ, які отримували внутрішньовенний епопростенол протягом тривалого періоду, чітко продемонстрував сприятливий клінічний вплив у пацієнтів з функціональним класом III або IV за NYHA у порівнянні з контрольними групами. Внутрішньовенний епопростенол покращив толерантність до фізичного навантаження, гемодинаміку та рівень довготривалого виживання у групі 178 пацієнтів з первинною ЛГ у порівнянні з контрольними групами. У групі, яка отримувала епопростенол, рівень виживання становив 85 % в однорічний термін, 63 % — в 3-річний термін, 55 % — в 5-річний термін; у контрольній групі рівень виживання становив відповідно 58 %, 43 % та 33 % (P < 0,001). Рівень виживання був переважно пов’язаний з наявністю в анамнезі правошлуночкової недостатності: чим тяжчим було ураження правого шлуночка, тим гіршими були наслідки хвороби. До того ж, на прогноз впливала клінічна та гемодинамічна відповідь на довготривалу терапію епопростенолом. Пацієнти, у яких симптоми хвороби значно покращились і вимагали рекласифікації на функціональний клас I або ІІ за NYHA після 3 місяців терапії епопростенолом, мали виражені переваги щодо рівня виживання. Крім того, значним прогностичним фактором була абсолютна величина пройденого шляху у 6-хвилинному тесті з ходьбою.
Інше дослідження, в якому була досліджена група зі 162 пацієнтів, після одного року терапії епопростенолом підтвердила значне клінічне покращення функціонального стану пацієнтів навіть при незначних покращеннях гемодинамічних показників. Ці дані підтверджують той факт, що незважаючи на знання гемодинамічних та біологічних ефектів епопростенолу, механізм, шляхом якого він покращує прогноз при ЛГ та її перебіг, залишається не до кінця з’ясованим.
Внутрішньовенне призначення епопростенолу виключило необхідність трансплантації легень у пацієнтів з тяжкими формами хвороби. Одне з досліджень засвідчує, що стан у понад 2/3 пацієнтів, які лікувалися епопростенолом, достовірно покращувався, що дозволило виключити їх зі списку очікування на трансплантацію легень. Однак багато авторів все ж рекомендують пацієнтів, які залишаються в класі IV за NYHA після 3 місяців терапії епопростенолом, залишати кандидатами на пересадку легень.
Проте, незважаючи на зазначені покращення, пов’язані з упровадженням вазодилатуючої терапії при ЛГ, близько третини пацієнтів з первинною ЛГ помирає протягом 3 років після встановлення діагнозу.
Пацієнти зі склеродермією і пов’язаними з нею станами також схильні до розвитку ЛАГ. Багатоцентрове рандомізоване дослідження таких пацієнтів показало, що вони мали виражене покращення функціональних резервів при навантаженнях після тривалого внутрішньовенного введення епопростенолу, однак ефекти препарату щодо впливу на смертність встановлені не були. Неконтрольовані дослідження засвідчують, що пацієнти зі склеродермією, які лікуються епопростенолом, мають нижчі рівні виживання, ніж пацієнти з первинною ЛГ та аналогічною терапією. Покращення після прийому епопростенолу спостерігалося також у пацієнтів, які мали ЛАГ, пов’язану з вродженими шунтами зліва направо, портальною гіпертензією та СНІДом. Тобто, найкращу відповідь на терапію епопростенолом при ЛГ дають ті хворі, які мають первинну (ідіопатичну) ЛГ.
Епопростенол може призначатися тільки шляхом тривалої внутрішньовенної інфузії через свій короткий період напіввиведення (3 хвилини) і через його інактивацію при низькому рН. Для довготривалого призначення епопростенол вводиться за допомогою мікродозатора через підключичний доступ. Оптимальна доза епопростенолу залишається невизначеною і підбирається індивідуально. Ця доза може становити 21 ё 7 ng на кг маси тіла на хвилину після 1 року та 32 ё 10 ng на кг маси тіла на хвилину після 3 років його призначення.
Незважаючи на свою роль у покращенні клінічного стану у деяких пацієнтів, інфузії епопростенолу залишаються далекими від ідеального лікування ЛАГ, оскільки вони складні, незручні для пацієнтів і дуже дороговартісні. Найчастішими побічними ефектами епопростенолу є біль у щелепі, головний біль, діарея, відчуття припливів крові, болі в ногах та нудота, однак здебільшого вони помірно виражені і дозозалежні. Більш серйозні ускладнення звичайно пов’язані зі шляхом введення препарату. Частота сепсису, пов’язаного з наявністю катетера, становить 0,1–0,6 випадків на пацієнта на рік. Проблеми з мікродозатором і дислокація центрального венозного катетера, що призводять до переривання інфузії препарату, також досить реально можуть загрожувати життю пацієнта. У хворих, які мають ЛГ з вираженим ураженням легеневих вен (легенева венооклюзивна хвороба або легеневий капілярний гемангіоматоз), можуть викликати тяжкий набряк легень та смерть, можливо — внаслідок підвищеної легеневої перфузії за наявності нижчележачої судинної обструкції.
Підшкірний трепростиніл
Потенційні ускладнення, пов’язані з центральним венозним катетером, необхідним для внутрішньовенної інфузії простацикліну, призвели до синтезу трепростинілу, стабільного аналога простацикліну, який може бути призначений як тривала підшкірна інфузія.
Препарат був протестований у багатоцентровому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні 470 пацієнтів (функціональний клас II, ІІІ або IV за NYHA), які мали первинну ЛГ та ЛАГ, пов’язану з вродженим шунтом зліва направо або захворюваннями сполучної тканини. Після 12 тижнів дослідження пацієнти, які отримували трепростиніл, у порівнянні з тими, що отримували плацебо, мали помірне або значне підвищення на 16 м в 6-хвилинному тесті з ходьбою; при цьому пацієнти в групі з первинною ЛГ мали покращення на 19 м (P = 0,006). Трепростиніл зумовив достовірне покращення симптомів задишки, ознак легеневої гіпертензії та гемодинамічних параметрів. Найбільш виражене покращення спостерігалося у тих хворих, які могли переносити максимальні дози препарату. Локальний біль у місці інфузії був побічним ефектом у 85 % пацієнтів, саме це було найбільшим обмежуючим фактором для збільшення дози препарату і причиною припинення лікування у 8 % пацієнтів.
Незважаючи на ці обмеження, пацієнти з ЛАГ, у яких розвинулися небезпечні для життя ускладнення під час внутрішньовенного введення епопростенолу, були успішно і безпечно переведені на підшкірний трепростиніл. У деяких країнах з 2002 року трепростиніл був визнаний доведеною терапією для лікування ЛАГ.
Пероральний берапрост
Берапрост натрію, перший біологічно стабільний та активний при пероральному прийомі аналог простацикліну, швидко абсорбується після перорального прийому натще, досягає пікових концентрацій через 30 хвилин та має період напіввиведення 35–40 хвилин. У 12-тижневому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні 130 пацієнтів (NYHA клас II або III) з ЛАГ, викликаною різними станами (у тому числі ідіопатична ЛАГ, хвороби сполучної тканини, вроджені шунти зліва направо, портальна гіпертензія та СНІД), які отримували берапрост (в середній дозі 80 мг, яка призначалася 4 рази на добу), мали середнє збільшення на 25 м при виконанні тесту з 6–хвилинною ходьбою, а пацієнти з первинною ЛГ — на 46 м (P = 0,04 для обох порівнянь). Пацієнти з іншими формами ЛАГ не мали значних змін у можливостях виконувати фізичні навантаження. Було встановлено, що в загальній популяції з ЛАГ призначення берапросту значно не змінило серцево-судинну гемодинаміку. Крім того, побічні ефекти, пов’язані з системною вазодилатацією, переважно під час періоду початкової титрації дози, виникали досить часто.
У 12-місячному рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні було підтверджено, що пацієнти з NYHA класу II або III, які отримували берапрост, мали достовірне покращення показників тесту з 6-хвилинною ходьбою через 3 та 6 місяців порівняно з плацебо. Однак цей ефект не утримувався через 9 і 12 місяців. Ці результати ще раз підкреслюють обмеження 3-місячних досліджень (які є сучасним стандартом досліджень хворих з ЛАГ). На сьогодні берапрост є визнаною терапією ЛАГ в Японії.

Інгаляційний ілопрост
Ілопрост є хімічно стабільним аналогом простацикліну, що доставляється пацієнтам з ЛАГ шляхом інгаляції. Система доставки утворює частинки аерозолю сприятливого для проникнення їх в альвеоли розміру (з оптимальним середнім діаметром від 0,5 до 3,0 µm), що покращує легеневу селективність. Одним із недоліків ілопросту є досить коротка тривалість його дії, що зумовлює необхідність інгаляції від 6 до 12 раз на добу.
У 12-тижневому рандомізованому багатоцентровому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні 207 пацієнтів (NYHA клас III або IV) з первинною ЛГ, а також ЛАГ, викликаною хворобами сполучної тканини, іноперабельною хронічною тромбоемболічною ЛГ, як комбіновану кінцеву точку використовували 10 % підвищення показників 6-хвилинного тесту та покращення у ФК за NYHA. 17 % пролікованих пацієнтів досягли цієї комбінованої точки, в групі плацебо — лише 4 % (P = 0,007). Середній ефект лікування на результати 6-хвилинного тесту з ходьбою становив приріст на 36 м у пацієнтів загальної популяції дослідження (P = 0,004) та 59 м у пацієнтів з первинною ЛГ. Через 12 тижнів гемодинамічні величини, що вимірювалися після інгаляції, значно покращувались у групі активного лікування у порівнянні з базовими величинами (P < 0,001), але ці величини були переважно незміненими, коли вимірювалися перед інгаляцією. Значення параметрів як до, так і після інгаляції були значно гіршими в групі плацебо, ніж у групі ілопросту. Побічними ефектами були кашель та симптоми, пов’язані з системною вазодилатацією. Синкопальні стани частіше розвивалися в групі ілопросту, ніж у групі плацебо.
Незважаючи на те, що дані неконтрольованих досліджень є обнадійливими, довготривалу ефективність ілопросту необхідно встановити додатково. Нещодавно ілопрост був визнаний доведеним лікуванням первинної ЛГ в Європі.


Антагоністи ендотелінових рецепторів

Бозентан
Крім спричинення прямих вазоконстрикторних ефектів, ендотелін-1 стимулює проліферацію клітин гладкої мускулатури судин, діє як співмітоген, викликає фіброз і є прозапальним медіатором завдяки своїй здатності збільшувати експресію адгезивних молекул. Ефекти ендотеліну опосередковуються через ЕТA і ETB ендотелінові рецептори. Активація ETA рецепторів викликає виражену вазоконстрикцію та проліферацію клітин гладкої мускулатури судин, в той час як ETB рецептори медіюють легеневий ендотеліальний кліренс та індукують вироблення оксиду азоту та простацикліну ендотеліальними клітинами.
Бозентан є пероральним активним антагоністом ендотелінових рецепторів (як ЕТA, так і ETB). Два рандомізовані подвійні сліпі плацебо-контрольовані дослідження оцінили ефективність перорального бозентану у пацієнтів з ЛАГ, первинною або пов’язаною зі склеродермією.
В пілотному дослідженні 33 пацієнти з функціональним класом III за NYHA були рандомізовані на групи плацебо та бозентану (в дозі 62,5 мг двічі на добу протягом 4 тижнів, потім в дозі 125 мг двічі на добу протягом принаймні 12 тижнів). Пацієнти, що отримували бозентан, мали середнє покращення на 76 м при 6-хвилинному тесті (P = 0,02), крім того — значне покращення тиску в легеневій артерії, серцевого викиду та легеневого судинного опору.
У наступному дослідженні 213 пацієнтів з NYHA функціональним класом III або IV були рандомізовані, щоб отримувати плацебо та бозентан (в дозі 62,5 мг двічі на добу протягом 4 тижнів, потім в дозі 125 або 250 мг двічі на добу протягом принаймні 12 тижнів). В результаті лікування показники тесту 6-хвилинної ходьби покращилися на 44 м у пацієнтів загальної популяції обстежених (P < 0,001) та на 52 м у пацієнтів з первинною ЛГ. Пацієнти, які отримували бозентан, також мали подовження періоду до появи значного погіршення клінічних симптомів (визначених як смерть, пересадка легень, госпіталізація з причини ЛГ, відсутність клінічного покращення або погіршення, що призводить до відміни лікування, необхідність терапії епопростенолом або передсердної септостомії). Встановити дозозалежні ефекти препарату виявилося неможливим.
Бозентан метаболізується в печінці і може призводити до підвищення рівня печінкових трансаміназ. Ці ефекти також спостерігаються у пацієнтів, які отримують інші антагоністи ендотелінових рецепторів (амбрісентан і сітакссентан). У дослідженні бозентану розвиток порушених печінкових функцій був дозозалежним. Підйоми в рівнях амінотрансфераз більше ніж у 8 разів порівняно з нормальними рівнями виникали у 3 % та 7 % пацієнтів, які отримували 125 мг та 250 мг бозентану двічі на добу відповідно. Препарат протипоказаний під час вагітності через наявність тератогенного потенціалу.
Ехокардіографічне субдослідження 85 пацієнтів з ЛГ засвідчило, що бозентан покращив серцевий індекс, скоротливу функцію правого шлуночка, раннє діастолічне наповнення лівого шлуночка, яке призводило до зменшення дилатації правого шлуночка.
Незважаючи на наявні дані щодо 12-місячного спостереження ефективності бозентану, необхідними є подальші дослідження тривалішої його ефективності. Бозентан в дозі 125 мг двічі на добу був прийнятий як препарат для лікування ЛАГ в США в 2001 році, в Європі — у 2002 році. Під час його прийому необхідне щомісячне моніторування функції печінки. Проте дані щодо розвитку печінкової недостатності при прийомі бозентану відсутні, навіть зважаючи на той факт, що понад 12 000 пацієнтів у всьому світі приймали цей препарат.
Амбрісентан і сітакссентан
Селективні блокатори ендотелінових рецепторів ЕТA, такі як амбрісентан і сітакссентан, на даний час досліджуються для лікування ЛАГ. Теоретично такі препарати могли б блокувати вазоконстрикторні ефекти ЕТA рецепторів, одночасно підтримуючи вазодилатуючий та кліренсний ефекти ЕТB рецепторів. У пацієнтів, що приймали селективні ЕТA блокатори, були зафіксовані випадки гострого гепатиту, що привертає увагу до необхідності постійного моніторування функції печінки.


Перспективні терапевтичні режими

Оксид азоту
Оксид азоту є вираженим ендогенним ендотелій-залежним вазодилататором, який прямо розслаблює гладку мускулатуру судин шляхом стимуляції розчинної гуанілатциклази і підвищеного вироблення внутрішньоклітинного циклічного гуанозинмонофосфату (cGMP). Оскільки ЛАГ пов’язана з дефектами у виробленні оксиду азоту та, можливо, зі зменшенням викликаної оксидом азоту вазодилатації, оксид азоту був запропонований як можлива терапія ЛГ. Короткотривалі інгаляції оксиду азоту мають виражені специфічні легеневі вазодилатуючі ефекти у людей. Довготривала інгаляційна терапія оксидом азоту засвідчила позитивні ефекти в невеликих дослідженнях, однак вимагає підтвердження цього в більш масштабних клінічних випробуваннях.
Є також зовсім невеликі дослідження, які демонструють ефективність L-аргініну, субстрату для синтетази оксиду азоту, для зниження тиску в легеневій артерії і збільшення толерантності до фізичного навантаження у хворих з ЛАГ.
Силденафіл
Інша стратегія для зменшення активності ендогенного оксиду азоту при ЛАГ — вплив на cGMP-опосередковану легеневу вазодилатацію шляхом інгібіції розпаду cGMP 5 типом фосфодіестерази. Інгібітори 5 типу фосфодіестерази, такі як силденафіл, проявляють гострий легеневий вазодилатуючий ефект.
У дослідженні пацієнтів з ЛАГ короткотривале внутрішньовенне призначення силденафілу під час катетеризації правих відділів серця знижувало легеневий судинний опір за наявності дозозалежного ефекту. У випадку комбінації цього препарату з інгаляційним ілопростом було відмічено підвищення легеневого вазодилатуючого ефекту кожного препарату. У пацієнтів, чий стан погіршувався незважаючи на терапію ілопростом, довготривала додаткова терапія пероральним силденафілом підвищувала толерантність до фізичних навантажень та легеневу гемодинаміку. Проте кількість даних про довготривале лікування пацієнтів з ЛАГ силденафілом є обмеженою.
Таким чином, досвід використання силденафілу при ЛГ є попереднім, і контрольовані дослідження, що проводяться на даний час, встановлять його ефективність, побічні ефекти та безпечність.
Вазоактивний інтестинальний пептид
Вазоактивний інтестинальний пептид — представник сімейства, що секретує глюкагон та релізинг-фактор гормону росту, інгібує активацію тромбоцитів та проліферацію клітин гладкої мускулатури судин, в результаті чого діє як виражений легеневий вазодилататор. Інгаляція вазоактивного інтерстинального пептиду зумовила значне функціональне та гемодинамічне покращення у 8 пацієнтів з первинною ЛГ.
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну
З того часу, як серотонін вважається важливим чинником патогенезу різних типів ЛАГ, було запропоновано специфічне лікування з використанням опосередкованої ним дії. Використання флуоксетину, селективного інгібітора зворотного захоплення серотоніну, може забезпечувати захист від ЛГ. Однак препарати цієї групи повинні бути досліджені у пацієнтів з уже наявною ЛАГ більш масштабно.
Комбінована терапія
Комбіноване використання препаратів з різними механізмами дії рекомендується з метою збільшити позитивний клінічний ефект при ЛГ. Довготривала комбінована терапія з додаванням силденафілу або бозентану до постійного введення аналогів простацикліну продемонструвала сприятливі наслідки. Існує також протилежне свідчення про те, що додавання силденафілу до вазодилатуючої терапії (антагоністи кальцію, епопростенол або бозентан) не мало значних переваг. Проте це твердження потребує додаткових досліджень.


Література

[1] Barst R. J., Langleben D., Frost A. et al. Sitaxsentan, an
ETA receptor antagonist, for the treatment of pulmonary arterial hypertension// Am J Respir Crit Care Med. – 2004. – V. 169. – P. 441–447.
[2] Barst R. J., McGoon M., Mclaughlin V. et al. Beraprost therapy for pulmonary arterial hypertension// J Am Coll Cardiol. – 2003. – V. 41. – P. 2119–2125.
[3] British Cardiac Society Guidelines and Medical Practice Committee. Recommendations on the management of pulmonary hypertension in medical practice// Heart. – 2001. – V. 86 (Suppl. 1). – P. 1–13.
[4] Dorfmuller P., Perros F., Balabanian K. et al. Inflammation in pulmonary arterial hypertension// Eur Respir J. – 2003. – V. 22. – P. 358–363.
[5] Galie N., Manes A., Branzi A. The new clinical trials on pharmacological treatment in pulmonary arterial hypertension// Eur Respir J. – 2002. – V. 20. – P. 1037–1049.
[6] Humbert M., Sitbon O., Simonneau G. Novel therapeutic perspectives in pulmonary arterial hypertension// Eur Respir J. – 2003. – V. 22. – P. 193–194.
[7] Kuhn K. P., Byrne D. W., Arbogast P. G. et al. Outcome in 91 consecutive patients with pulmonary arterial hypertension receiving prostacyclin// Am J Respir Crit Care Med. – 2003. – V. 167. – P. 580–586.
[8] Mehta S. Sildenafil for pulmonary arterial hypertension: exciting, but protection required// Chest. – 2003. – V. 123. – P. 989–992.
[9] Nagaya N., Uematusu M., Oya H. et al. Short-term oral administration of L-arginine improves hemodynamics and exercise capacity in patients with precapillary pulmonary hypertension// Am J Respir Crit Care Med. – 2001. – V. 163. – P. 887–891.
[10] Rich S., Kaufmann E., Levy P. S. The effect of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension// N Engl J Med. – 1992. – V. 327. – P. 76–81.
[11] Rubin L. J., Badesch D. B., Barst R. J. et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension// N Engl J Med. – 2002. – V. 346. – P. 896–903.
[12] Rubin L. J. Primary pulmonary hypertension// N Engl J Med. – 1997. – V. 336. – P. 111–117.
[13] Rubin L. J. Therapy of pulmonary hypertension: the evolution from vasodilators to antiproliferative agents// Am J Respir Grit Care Med. – 2002. – V. 166. – P. 1308–1309.
[14] Runo J. R., Loyd J. E. Primary pulmonary hypertension// Lancet. – 2003. – V. 361. – P. 1533–1544.
[15] Simonneau G., Barst R. J., Galie N. et al. Continuous subcutaneous infusion of treprostinil, a prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension: a double-blind randomized controlled trial// Am J Respir Crit Care Med. – 2002. – V. 165. – P. 800–804.
[16] Simonneau G., Galie N., Rubin L. J. et al. Clinical Classification of pulmonary hypertension// J Am Coll Cardiol. – 2004. – V. 43 (Suppl. S). – P. 5S–12S.
[17] Sitbon O., Humbert M., Simonneau G. Primary pulmonary hypertension: current therapy// Prog Cardiovasc Dis. – 2002. – V. 45. – P. 115–128.
[18] Sitbon O., HumbertM., Loos V. et al. Who benefits from long-term calcium-channel blocker therapy in primary pulmonary hypertension?// Am J Respir Grit Care Med. – 2003. – V. 167. – P. A440.
[19] Sitbon O., Badesch D. B., Channick R. N. et al. Effect of the dual endothelin receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary arterial hypertension: a one year follow-up study// Chest. – 2003. – V. 124. – P. 247–254.


Статьи на похожую тематику:

1. Особливості лікування артеріальної гіпертензії при ураженні нирок

2. Лікування артеріальної гіпертензії у хворих на метаболічний синдром Х.

3. Сучасні принципи діагностики та лікування тромбоемболії легеневої артерії

4. Диротон: використання для лікування артеріальної гіпертензії в окремих групах пацієнтів

5. Рекомендації з діагностики, оцінки та лікування артеріальної гіпертензії у дітей та підлітків (American Academy of Pediatrics, 2004)

6. С. І. Скляр, М. М. Козачок, С. А. Бичкова, М. М. Коваль, М. М. Селюк Порівняльний аналіз лікування артеріальної гіпертензії метопрололу тартратом короткої та пролонгованої дії за даними добового моніторування

7. Розсіяний склероз: сучасні підходи до лікування

8. Сучасні підходи до діагностики та лікування кашлю у дітей

9. Бронхіальна астма у дітей. Сучасні діагностичні підходи та протоколи лікування

10. Є.П.Коновалов, В.М.Роговський Панкреатична інфекція: сучасні підходи до профілактики та лікування



зміст