Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

Н. Л. Аряев, Е. А. Старец, Н. В. Котова
Высокоактивная антиретровирусная терапия ВИЧ-инфекции у детей

Статья содержит основные сведения о целях и подходах антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции у детей. Представлены критерии отбора детей к началу лечения и изменению режима терапии. Рекомендованы дозы и комбинации антиретровирусных препаратов.

Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, дети, антиретровирусная терапия.


Н. Л. Аряев, член-кор. АМН Украины, д. м. н., профессор; Е. А. Старец, к. м. н.; Н. В. Котова, к. м. н.
Одесский государственный медицинский университет, кафедра госпитальной педиатрии и неонатологии


Начиная с середины 90-х годов ХХ века, распространение ВИЧ-инфекции в Украине приняло эпидемический характер. По оценочным данным национальных и международных экспертов, в настоящее время в Украине до 1 % взрослого населения инфицировано ВИЧ. Около 80 % случаев ВИЧ-инфекции зарегистрировано среди лиц моложе 30 лет, более трети ВИЧ-инфицированных — женщины. По мере распространения ВИЧ-инфекции среди женщин репродуктивного возраста увеличивается число рожденных ими детей c ВИЧ-инфекцией. На основании опыта, полученного при выполнении международных программ совместно с Детским фондом Организации Объединенных Наций (UNICEF), международной организацией “Врачи без границ” (MSF), Американским международным союзом здравоохранения (AIHA), TACIS-LIEN, мы считаем, что приоритетной стратегией в борьбе с ВИЧ-инфекцией и СПИДом является профилактическое направление. Оно включает первичную профилактику заражения ВИЧ в популяции в целом, а также разработку и внедрение технологий, направленных на предупреждение перинатальной передачи ВИЧ ребенку. Однако не менее значимым аспектом является предупреждение развития у ВИЧ-инфицированных лиц клиники СПИДа, улучшение качества их жизни, отдаление смерти. Учитывая длительность эпидемии ВИЧ-инфекции в Украине, вопрос о специфическом лечении становится все более актуальным.
На протяжении последних десяти лет были достигнуты значительные успехи в фундаментальных и клинических исследованиях по проблеме специфического лечения ВИЧ-инфекции. Появились новые группы антиретровирусных препаратов, что позволило разработать методы комбинированного лечения с применением как минимум трех препаратов (высоко активная антиретровирусная терапия — ВААРТ). Такой подход позволяет обеспечить практически полное подавление репликации ВИЧ, сохранить иммунокомпетентность организма, продлить жизнь и улучшить ее качество. Пожизненный прием антиретровирусных препаратов трансформирует ВИЧ-инфекцию из прогрессирующего неизлечимого недуга в хроническое заболевание.
Антиретровирусная терапия у детей имеет некоторые отличия от таковой у взрослых. Это обусловлено особенностями динамики вирусной нагрузки у детей, инфицированных перинатальным путем, и возрастной фармакокинетикой препаратов [2, 5, 7, 9]. В Украине антиретровирусная терапия у детей с ВИЧ-инфекцией проводится согласно “Клиническому протоколу антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции у детей”, утвержденному приказом Министерства здравоохранения от 12.12.2003 г. № 580, который был разработан на основе рекомендаций ВОЗ для стран с ограниченными ресурсами [4, 6].
Диагностика ВИЧ-инфекции у детей, рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами, является важной составляющей рационального подхода к назначению антиретровирусной терапии. Сложность диагностики ВИЧ-инфекции у детей состоит в том, что материнские антитела находятся в крови ребенка в течение первых 12–18 месяцев жизни. Наличие антител к ВИЧ у ребенка, рожденного ВИЧ-инфицированной женщиной, до 18 мес. не свидетельствует о том, что он ВИЧ-инфицирован. Два отрицательных анализа на наличие антител к ВИЧ у ребенка до 18 мес. подтверждают, что он не инфицирован ВИЧ. Один положительный результат серологических тестов (ИФА с подтверждением иммунным блотом) в возрасте после 18 мес. подтверждает диагноз ВИЧ-инфекции. Более раннюю диагностику ВИЧ-инфекции у детей можно осуществить с помощью определения в крови вируса или его генетического материала. Белок сердцевины ВИЧ — антиген р24 — не связан с антителами только в начальный период заболевания и в период развития СПИДа, т. е. выявляется только на ранней и на заключительной стадии болезни. Метод характеризуется низкой чувствительностью у детей первых месяцев жизни. Если у ребенка при рождении выявляется антиген р24, то это свидетельствует о внутриутробном заражении.
Определение генетического материала полимеразной цепной реакцией (ПЦР) — высоко чувствительный метод диагностики ВИЧ-инфекции у детей. Генетический материал ВИЧ можно определять с помощью двух основных методов. Первый заключается в выявлении провирусной ДНК в клетках крови, второй — свободной вирусной РНК в плазме крови. Чувствительность обоих методов в настоящее время сопоставима, поэтому для диагностики ВИЧ-инфекции у детей могут использоваться как определение провирусной ДНК, так и вирусной РНК. У детей первых суток жизни при исследовании провирусной ДНК (РНК) ВИЧ методом ПЦР наблюдается большое число ложно положительных результатов в связи с попаданием в исследуемый материал материнской крови. Поэтому пуповинную кровь исследовать методом ПЦР нецелесообразно. Исследование в возрасте 48 ч позволяет выявить внутриутробно инфицированных младенцев (около 40 % всех перинатально инфицированных ВИЧ детей). Если ребенок был инфицирован во время родов, то в первые 48 ч жизни результаты ПЦР будут отрицательными, но станут положительными через 1–2 недели. У 93 % детей, заразившихся внутриутробно или в родах, ПЦР будет положительна уже на 14-й день жизни. В возрасте 1–2 мес. чувствительность этого теста составляет 96 %, а в 3–6 мес. — превышает 99 %. Для подтверждения диагноза ВИЧ-инфекции у детей, рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами, вирусологическими методами (ПЦР ДНК ВИЧ, ПЦР РНК ВИЧ или определение антигена р24) необходимо 2 положительных результата исследований. Для снятия с учета ребенка, рожденного ВИЧ-инфицированной женщиной, недостаточно отрицательного результата ПЦР, нужно подтвердить исчезновение антител после 18 мес. методам ИФА. До момента окончательного уточнения диагноза с помощью лабораторных тестов ребенок, рожденный ВИЧ-инфицированной женщиной, считается с неуточненным ВИЧ-статусом [1–3, 7].
Скорость прогрессирования ВИЧ-инфекции можно прогнозировать по активности репликации ВИЧ в организме ВИЧ-инфицированных, которую отражает вирусная нагрузка (количество копий ВИЧ в 1 мл плазмы крови). Оценивая общее содержание вируса с помощью количественных методов определения РНК ВИЧ в плазме крови, можно судить об относительном риске прогрессирования ВИЧ-инфекции и ожидаемой продолжительности жизни. Определение уровня РНК ВИЧ позволяет также оценить эффективность антиретровирусной терапии у конкретного больного [7, 8]. Определение РНК ВИЧ должно являться неотъемлемой частью лечения. Этот метод позволяет использовать антиретровирусные препараты наиболее эффективно. Число CD4+-Т-лимфоцитов отражает степень иммуносуппрессии и позволяет оценить риск развития оппортунистических инфекций и других тяжелых проявлений ВИЧ-инфекции. Одновременное определение числа CD4+-Т-лимфоцитов и уровня РНК ВИЧ повышает точность прогноза прогрессирования заболевания и времени наступления смерти [2, 7, 8].
Показания к проведению антиретровирусной терапии определяют в зависимости от возраста ВИЧ-инфицированного ребенка (младше или старше 18 мес.), с учетом — уточнен или нет ВИЧ-статус ребенка до 18 мес. вирусологическими методами и есть ли возможность определить уровень CD4+-Т-лимфоцитов (табл. 1) [4, 6]. Такой подход позволяет странам с ограниченными ресурсами и диагностическими возможностями более четко решать вопрос о начале антиретровирусной терапии.
Для проведения ВААРТ в Украине используются препараты трех групп. Эти препараты препятствуют репликации и распространению ВИЧ в новые клетки, но не уничтожают вирус в уже инфицированных клетках:
A препараты первой группы — нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (зидовудин, ставудин, диданозин, ламивудин) — конкурентно прекращают процесс преобразования РНК ВИЧ в провирусную ДНК (табл. 2);




Табл. 1
Показания к началу антиретровирусной терапии у детей с ВИЧ-инфекцией (ВОЗ, 2002)

1 Определение ДНК ВИЧ или РНК ВИЧ методом ПЦР, определение антигена р24.
2 Начало терапии можно обсуждать у детей, которые имеют выраженные проявления, соответствующие стадии II по классификации ВИЧ-инфекции у детей (ВОЗ, 2002), включая, например, тяжелый возвратной или персистирующий оральный кандидоз после неонатального периода, потерю массы тела, лихорадку, или тяжелые бактериальные инфекции, независимо от процентного содержания CD4+-Т-лимфоцитов.
3 Степень уменьшения процентного содержания CD4+-Т-лимфоцитов (если определение возможно) должно быть фактором для принятия решения.
4 Многие клинические симптомы стадии II и стадия III по классификации ВИЧ-инфекции у детей (ВОЗ, 2002) не являются специфичными только для ВИЧ-инфекции и в значительной степени сходны с таковыми у детей без ВИЧ-инфекции; поэтому при отсутствии вирусологических тестов и невозможности определения CD4+-Т-лимфоцитов, вопрос о назначении антиретровирусной терапии у детей, рожденным ВИЧ-инфицированными женщинами, до уточнения их ВИЧ-статуса в возрасте младше 18 мес. не должен обсуждаться, независимо от наличия симптоматики.




Табл. 2
Характеристика нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы


препараты второй группы — ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (невирапин, ифавиренц) — непосредственно соединяются с активным центром фермента и блокируют процесс обратной транскрипции (табл. 3);
A препараты третьей группы — ингибиторы протеазы (нельфинавир, лопинавир/ритонавир) — блокируя фермент, препятствуют разделению специфических вирусных белков, что приводит к образованию дефектных вирионов, неспособных инфицировать новые клетки (табл. 4).
Использование одного антиретровирусного препарата (монотерапия) для лечения ВИЧ-инфекции быстро приводит к формированию резистентности к нему ВИЧ, снижению его эффективности. Поэтому в последние годы основная стратегия лечения ВИЧ-инфекции состоит в назначении нескольких, как минимум трех препаратов одновременно [2, 5–8].
Наиболее испытанным протоколом стартовой комбинации антиретровирусных препаратов при начале ВААРТ у детей является сочетание двух препаратов из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и одного препарата из группы ингибиторов протеазы. Клинические исследования детей, ранее не проходивших антиретровирусное лечение, а также детей, ранее получавших антиретровирусные препараты, показали, что такая комбинация может снизить вирусную нагрузку до необнаруживаемого уровня у значительной части детей [7, 8]. Анализ данных клинического исследования детей, ранее принимавших антиретровирусные препараты, но не принимавших препараты из группы ингибиторов протеазы, продемонстрировал, что комбинированная терапия с препаратом этой группы в качестве одного из компонентов является более эффективной для снижения вирусной нагрузки до необнаруживаемого уровня, по сравнению с терапией, состоящей из двух антиретровирусных препаратов из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Второй широко используемой схемой первого ряда (стартовой схемой) является комбинация двух препаратов из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и одного препарата из группы ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы [4, 6]. Применение антиретровирусных препаратов для профилактики перинатальной передачи ВИЧ может служить причиной формирования лекарственной резистентности ВИЧ. Инфицирование ребенка ВИЧ на фоне профилактического применения антиретровирусных препаратов может свидетельствовать об инфицировании резистентными штаммами ВИЧ. При назначении антиретровирусной терапии следует учитывать, какой протокол профилактики применялся у матери во время беременности, а также фармакологический антагонизм и синергизм токсических эффектов назначаемых препаратов.
Основанием для изменения комбинации препаратов при проведении ВААРТ служат следующие причины:
A неэффективность текущего протокола с признаками прогрессирования заболевания на основании вирусологических, иммунологических или клинических параметров;
A токсичность или непереносимость назначаемых препаратов;
A новые данные, демонстрирующие, что определенный препарат или протокол лечения более эффективен, чем применяемый в настоящее время.
Мониторинг эффективности терапии ВИЧ-инфекции у детей должен включать измерение массы тела и роста, оценку нервно-психического развития, динамику неврологической симптоматики, регистрацию частоты заболеваний и оценку лабораторных и биохимических показателей, уровень CD4+-Т-лимфоцитов и вирусную нагрузку. ВОЗ рекомендует в первую очередь считать критериями эффективности проводимой терапии клинические факторы: увеличение роста у тех детей, которые имели выраженную задержку роста; улучшение показателей нервно-психического развития и уменьшение неврологической симптоматики у тех детей, которые имели доказанную задержку нервно-психического развития или ВИЧ-энцефалопатию; уменьшение частоты инфекций (бактериальных инфекций, афтозного стоматита, оппортунистических инфекций) [6]. Динамика антропометрических данных может быть самым важным инструментом оценки эффективности терапии при отсутствии возможности исследовать уровень CD4+-Т-лимфоцитов. Оценку вирусной нагрузки нельзя проводить изолированно, и, по данным ВОЗ, этот показатель у детей имеет меньшее значение, чем у взрослых [6].




Табл. 3
Характеристика ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы




Табл. 4
Характеристика ингибиторов протеазы


Согласно предложениям ВОЗ, схему первого ряда ВААРТ необходимо менять на схему второго ряда при недостаточно активном росте у детей, утрате навыков или задержке нервно-психического развития, прогрессировании симптомов ВИЧ-энцефалопатии, возникновении рецидивирующих или генерализованных инфекций [6]. В случае изменения терапии из-за ее неэффективности, необходимо проверить, соблюдается ли режим лечения, так как это может быть причиной отсутствия терапевтического эффекта. Если пациент выполняет все рекомендации, то можно предположить развитие резистентности ВИЧ к лекарственным препаратам и заменить все препараты на новые. Новая комбинация должна состоять из трех или более препаратов. Значительно менее эффективна замена одного или двух препаратов, а также добавление одного препарата к уже принимаемым. При выборе новой схемы лечения нужно помнить о возможной перекрестной резистентности антиретровирусных препаратов [2, 8]. Если лечение изменяют из-за токсичности или непереносимости препаратов, то нужно назначать препараты с другим характером побочных воздействий. В случае непереносимости препарата, допускается замена одного из компонентов комбинированной терапии [2, 4, 6, 7].
ВААРТ является единственно возможным способом продления жизни и улучшения ее качества при ВИЧ-инфекции. Исключительно важное значение имеет участие родителей или людей, под чьей опекой находится ребенок, и самого ребенка (если он достаточно взрослый) в процессе принятия решения о начале терапии. Многолетний международный опыт и первый опыт антиретровирусной терапии в Украине свидетельствует, что прием ВААРТ ВИЧ-инфицированными детьми сопряжен с множеством проблем. Возникновение побочных эффектов часто становиться причиной самовольной отмены препаратов. К неэффективности лечения и прогрессированию заболевания могут привести нарушение времени приема препаратов, снижение их дозы, неправильное питание пациента, нарушение правил хранения лекарственных форм. При улучшении состояния ребенка в результате лечения, у родителей или лиц, на чьем попечении он находится, возникнет желание отменить препараты, что также недопустимо — ВААРТ проводится пожизненно. Чтобы избежать неэффективного применения антиретровирусных препаратов, до начала лечения и в течение всей дальнейшей жизни ВИЧ-инфицированным пациентам и их близким нужна консультативная помощь и поддержка, которая формирует установку на строгое соблюдение принципов антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции. В зарубежной литературе такая установка называется the adherence (приверженность).
В сентябре 2003 г. ВОЗ и другие международные организации заявили, что отсутствие антиретровирусных препаратов является чрезвычайной ситуацией для здравоохранения во всем мире. В связи с этим ВОЗ и ее партнеры приступили к осуществлению инициативы “Лечить 3 миллиона человек к 2005 году” (“3 к 5”), основной целью которой является сделать доступными антиретровирусные препараты для ВИЧ-инфицированных людей в странах с ограниченными ресурсами [9]. Начиная с 2004 года, антиретровирусная терапия ВИЧ-инфекции у детей в Украине — это реальность.


Литература

[1] Аряєв М. Л., Котова Н. В., Старець О. О. та ін. Догляд і підтримка дітей з ВІЛ-інфекцією: Навч. посібник для персоналу дитячих установ, батьків, опікунів, соціальних працівників та інших осіб, що доглядають за дітьми з ВІЛ-інфекцією. – К.: Кобза, 2003.
[2] Запорожан В. Н., Аряев Н. Л. ВИЧ-инфекция и СПИД. – К.: Здоров’я, 2004.
[3] Запорожан В. М., Аряєв М. Л., Котова Н. В. та ін. Попередження трансмісії ВІЛ від матері до дитини: Навч. посібник для акушерів-гінекологів, неонатологів, педіатрів, інфекціоністів, сімейних лікарів, організаторів охорони здоров’я, лікарів-інтернів і студентів. – К.: Акві-К, 2003.
[4] Клінічний протокол антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції у дітей. – МФБ “Міжнародний Альянс з ВІЛ/СНІД в Україні”, 2004.
[5] Покровский В. В., Ермак Т. Н., Беляева В. В. и др. ВИЧ-инфекция: клиника, диагностика и лечение. – М.: ГЭОТАР Медицина, 2000.
[6] Consultation for the development of protocols for HIV care for Ukraine and other Commonwealth Independent States countries. – WHO HQ, March, 2004. – http://who.int
[7] Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV Infection, January 20, 2004.
[8] Textbook of AIDS Medicine/ Ed. by T. G. Merigan, J. G. Bartlett, D. Bolognesi. –Williams&Wilknis, 1999.
[9] 3 by 5 strategy: improving access to pediatric HIV medicines//WHO Drag Information. – 2004. – № 4. – P. 288–291.


Статьи на похожую тематику:

1. В. Н. Запорожан, Н. Л. Аряев, Н. В. Котова Современные аспекты профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку

2. М. А. Георгиянц, Г. И. Белебезьев, В. А. Корсунов Интенсивная терапия при острых кишечных инфекциях у детей

3. М. А. Георгиянц, Г. И. Белебезьев, В. А. Корсунов Тяжелые и молниеносные формы менингококковой инфекции у детей. Современные принципы прогнозирования исхода и интенсивной терапии

4. М. А. Георгиянц, В. А. Корсунов, И. Ю. Одинец, Д. И. Кухарь, А. С. Рожнова, Л. В. Мушенко, Н. С. Пороша, Е. В. Шилова Интенсивная терапия тяжелых бронхо-легочных инфекций у детей. Опыт применения респираторных фторхинолонов (Лефлоцин компании “Юрия-Фарм

5. News. Герпесвирусные инфекции

6. Профилактика кандидозной инфекции в хирургии и интенсивной терапии

7. В.П.Андрющенко Место Пефлоцина в лечении тяжелой хирургической инфекции

8. Н.С.Кабанец /інфекції/ Поражения печени и желчевыводящих путей при ВИЧ-инфекции

9. Антибиотикопрофилактика в хирургии: рекомендации Национального проекта по предупреждению хирургической инфекции

10. Г. И. Мавров Этиотропная терапия хламидийных инфекций



зміст