Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

И. Б. Щепотин
Рак желудка: проблемы и пути их решения

В статье рассмотрены современные подходы к профилактике, диагностике и лечению рака желудка. Наиболее реальным путем снижения заболеваемости раком желудка является профилактика. На современном этапе при соблюдении разумной диеты, активном образе жизни и сохранении нормальной массы тела возможно предотвращение многих случаев заболевания. “Золотым стандартом” диагностики рака желудка является совместное применение рентгенологического и эндоскопического методов с взятием биопсии и последующим ультразвуковым исследованием брюшной полости для выявления асцита и метастазов в печень. Объем хирургического вмешательства должен устанавливаться до операции на основании эндоскопического и рентгенологического исследований и не подвергаться изменению в сторону его уменьшения после ревизии брюшной полости, т. к. данные пальпации желудка могут вводить в заблуждение даже опытного хирурга. Особенности распространения рака желудка в организме больного диктуют необходимость в применении адъювантного лечения, т. к. хирургическое лечение способствует выздоровлению только тех больных, у которых опухоль распространилась не далее удаляемого желудка, что в повседневной практике встречается лишь у сравнительно небольшого количества пациентов. Более перспективными для лечения рака желудка являются предоперационная суперселективная внутриартериальная химиотерапия и послеоперационная внутрибрюшинная полихимиотерапия, применение которых в комбинированном лечении позволило увеличить выживаемость больных по сравнению с применением рутинной внутривенной химиотерапии и/или хирургического лечения. Проведение многоцентровых рандомизированных исследований по изучению методов диагностики и терапии рака желудка позволит в будущем разработать единую тактику медицинской помощи этой категории больных, что приведет к улучшению результатов лечения не только на уровне отдельных клиник, но и в масштабах страны.
Ключевые слова: рак желудка, профилактика, диагностика, лечение.


И. Б. Щепотин, д. м. н., профессор
Национальный медицинский университет им. А. А. Богомольца, кафедра онкологии, Киев


К концу XX столетия заболеваемость раком желудка снизилась практически во всех странах мира, и эта тенденция продолжает сохраняться даже в регионах, где наблюдается наиболее высокий риск заболевания. Например, в Украине заболеваемость раком желудка с 1993 года по 2003 год уменьшилась с 35,6 до 29,1 случаев заболевания на 100 тысяч населения [1, 2], а в США она снизилась настолько, что в настоящее время это заболевание относится к числу редких. Причины повсеместного уменьшения заболеваемости раком желудка в настоящее время еще не выяснены, однако наиболее вероятную роль сыграло изменение характера питания и стиля жизни. С другой стороны, результаты диагностики и лечения рака желудка в Украине продолжают ухудшаться. Так, в 1993 году летальность до года больных со впервые установленным диагнозом составляла 59,4 %, а в 2003 году — 65,9 %.


Причины возникновения

Причины, способствующие возникновению рака желудка, условно можно разделить на 4 группы:
- факторы питания (недостаточное употребление витаминов А и С, большое содержание нитратов и нитритов в пище, употребление копченых продуктов, пряностей и консервированной пищи);
- факторы окружающей среды (недоброкачественное приготовление пищи, недостаточное использование холодильников для ее хранения, низкое качество питьевой воды, курение, профессиональные особенности);
- социальные факторы (низкий уровень жизни);
- медицинские факторы (инфицированность Helicobacter pylori, хирургические операции на желудке, хронический гастрит и атрофия слизистой желудка).
Генетические нарушения являются результатом повреждения ДНК на фоне неспособности ее к репарации, с последующим закреплением этих нарушений при клеточном делении. Потенциально канцерогенное повреждение ДНК наступает в результате активации онкогенов, делеций (потеря участка хромосомы или хроматиды), мутации генов-супрессоров, подавляющих развитие опухоли, инактивации генов, ответственных за репарацию ДНК, изменения факторов роста и молекул клеточного сцепления.
Известно, что повреждение генов-супрессоров опухоли может обуславливать нарушение механизмов репарации ДНК. Более чем у 60 % больных раком желудка обнаруживается мутация гена р53, что влечет за собой возникновение генетической нестабильности и неконтролируемой клеточной пролиферации [7]. Так, мутация гена-супрессора p53 приводит к блокированию клеток при прохождении G-1 фазы клеточного цикла, тем самым предотвращая репарацию поврежденной ДНК и апоптоз мутированной клетки, и способствует вхождению клеток в S-фазу деления при наличии поврежденной ДНК [6]. Наличие мутации гена p53 является прогностически неблагоприятным фактором, свидетельствующим о высокой биологической агрессивности рака желудка.


Возможные пути профилактики

Знание некоторых механизмов этиологии и патогенеза рака желудка позволяет предпринять реальные меры по предотвращению данного заболевания. Учитывая широкую распространенность H. pylori и ведущую роль этой бактерии в патогенезе рака желудка, представляется логичным направить основные усилия на предотвращение заражения населения, активное выявление носителей инфекции и их профилактическое антибактериальное лечение. Тем не менее, недавнее изучение в США экономической целесообразности серологического тестирования населения и профилактического лечения антибиотиками с целью предотвращения возникновение рака желудка у больных с диспептическими расстройствами, инфицированных H. pylori, не дало обнадеживающих результатов [9]. Только у 0,12 % больных устранение H. pylorі может потенциально предотвратить возникновение рака желудка, что выражается в экономии 30 000 долларов на каждом пациенте. Таким образом, у преобладающего большинства больных (почти 80 %), излеченных от H. pylori, успех терапии весьма сомнительный, так как никакое конкретное заболевание не излечивается и не предупреждается при сохранении симптомов диспепсии. На основании проведенного анализа сделан вывод, что проведение серологического тестирования населения и антибактериальное лечение больных диспепсией, инфицированных H. pylori, являются экономически нецелесообразными и данная стратегия не может быть рекомендована для внедрения. Лечение антибиотиками показано только больным с подтвержденной язвенной болезнью или больным, у которых всякое другое лечение, направленное на устранение H. pylori, оказалось неэффективным.
Перспективным направлением в профилактике рака желудка является создание человеческой анти-H. pylori вакцины, которая предположительно будет более эффективной, чем лечение антибиотиками. Для широкого внедрения вакцинирования необходимо разработать недорогую и эффективную вакцину. Кроме того, важно установить наиболее оптимальный для вакцинирования возраст с тем, чтобы время между вакцинированием и предположительным возникновением опухоли в желудке было непродолжительным [10]. Значительный успех может быть достигнут путем улучшения социально-экономической ситуации в развивающихся странах, а также широкого внедрения гигиенических мероприятий, направленных на предотвращение фекально-орального заражения H. pylori. Существенных успехов, безусловно, можно достичь путем оптимизации характера и ритма питания, а также употребления большого количества фруктов и овощей.


Диагностика

Снижение смертности от рака желудка в Украине с 1993 года по 2003 год с 30,6 до 23,5 случаев на 100 тысяч населения, к сожалению, объясняется не успешной диагностикой или лечением, а, вероятно, уменьшением заболеваемости.
В течение многих лет большие надежды возлагались на улучшение диагностики рака желудка на ранних стадиях, когда прогноз его еще достаточно благоприятный. Однако проведение скрининга больших групп населения для выявления раннего рака для многих стран мира в настоящее время является или экономически нецелесообразным ввиду низкого уровня заболеваемости населения, или экономически недоступным ввиду его высокой стоимости. Профилактические осмотры и диспансерное наблюдение за больными с предопухолевыми заболеваниями в будущем вряд ли принесут ощутимые результаты ввиду низкой выявляемости раннего рака и невозможности больших затрат для этой цели отпущенных на здравоохранение средств.
Итак, своевременная диагностика рака желудка осложняется отсутствием ранних патогномонических симптомов заболевания, поэтому чаще всего его выявляют в поздних стадиях. В связи с этим в задачи современной диагностики входят не только раннее выявление и гистологическая верификация опухоли в желудке, но и достоверное установление стадии рака, т. е. степени его распространения в организме больного. Эта информация необходима для выбора адекватного метода лечения.
“Золотым стандартом” диагностики рака желудка является сочетанное применение рентгенологического и эндоскопического методов исследования с последующим обзорным ультразвуковым исследованием брюшной полости на предмет выявления асцита и метастазов рака в печень. Рентгенологическое исследование целесообразно применять перед эндоскопией, что позволяет эндоскописту впоследствии сосредоточить свое внимание на тех отделах желудка, которые рентгенолог обозначил как подозрительные, и прицельно взять биоптат из этих участков. В большинстве случаев этот “золотой стандарт” обеспечивает максимальную информацию о раке желудка, которая необходима для выбора правильного метода лечения. Все остальные методы диагностики, если доступны, то чрезвычайно дороги для пациентов. Перед направлением больного на эти исследования врач должен четко представлять себе, какая дополнительная информация о болезни ему необходима и каким образом эта информация способна повлиять на объем медицинской помощи, которую он может предложить больному.




Хирургическое лечение

Хирургическое лечение рака желудка по-прежнему является самым эффективным методом, позволяющим увеличить выживаемость больных. Однако результаты его применения существенно зависят от правильности выбранного объема резекции и техники ее выполнения. Дистальная субтотальная резекция желудка должна применяться при наличии экзофитной опухоли или небольшой инфильтративной опухоли в нижней трети желудка. При этом при экзофитной опухоли линия резекции в проксимальном направлении должна пролегать в 3–5 см от видимой границы опухоли, а при эндофитной — в 8–10 см. Дистальная граница резекции должна пролегать не менее чем в 3 см от видимой или пальпируемой границы опухоли. Проксимальная субтотальная резекция желудка должна применяться только при наличии раннего рака в верхней трети желудка без перехода опухоли на кардиальный жом или на пищевод. Это обусловлено тем, что ранний рак, расположенный в верхней трети желудка, не метастазирует в над- и подпривратниковые лимфатические узлы, которые обычно не удаляются при этом виде операции. Во всех остальных случаях операцией выбора является тотальная гастрэктомия. Нарушение этих принципов обычно приводит к оставлению опухолевой ткани по линии пересечения желудка, возникновению раннего рецидива в его культе и смерти больного в течение одного года после операции. Предварительные результаты свидетельствуют о клинической эффективности применения эвисцерации верхне-левого квадранта брюшной полости при наличии диффузно-инфильтративной опухоли более 8 см в диаметре, при наличии опухоли верхней или средней трети желудка, прорастающей серозную оболочку, при наличии опухоли, преимущественно занимающей заднюю стенку желудка. Основной целью эвисцерации является полное удаление сальниковой сумки, в формировании которой принимают участие желудок, сальник, поперечно-ободочная кишка с брыжейкой, селезенка и поджелудочная железа. Объем хирургического вмешательства должен устанавливаться до начала операции на основании эндоскопического и рентгенологического исследований и не подвергаться изменению в сторону его уменьшения после ревизии брюшной полости, т. к. данные пальпации желудка могут вводить в заблуждение даже опытного хирурга.
Принимая во внимание высокую частоту обнаружения метастазов в регионарных лимфоузлах вдоль общей печеночной, селезеночной, левой желудочной артерий и чревного ствола при распространенном раке желудка, лимфаденэктомия этих узлов должна стать стандартной составной частью хирургического лечения (рис. 1). Однако разноречивые данные литературы в Японии и других странах Европы и США требуют дальнейшего уточнения этого вопроса путем проведения масштабного, желательно многоцентрового, рандомизированного исследования.
Таким образом, определение степени распространенности рака желудка играет очень важную роль в выборе адекватного метода лечения, но оценить ее визуально во время операции не всегда возможно даже опытному хирургу. Данные гистологического исследования препарата очень часто не совпадают с результатами клинической оценки состояния регионарных лимфатических узлов во время оперативного вмешательства (табл. 1).
Как видим, оценка состояния регионарных лимфатических узлов даже опытным хирургом во время операции является неточной. Обычно хирург бывает прав в том, что регионарные лимфатические узлы не поражены опухолью, лишь в 2/3 случаев. В 25 % случаев хирург правильно оценивает наличие метастазов в околожелудочных лимфатических узлах, при этом в 34 % случаев он переоценивает степень поражения, а в 42 % — недооценивает ее. Состояние узлов вдоль левой желудочной, общей печеночной, селезеночной артерий и в области чревного ствола определяется правильно лишь в одном случае из трех, при этом в 16 % степень поражения узлов переоценивается, а в 35 % — недооценивается. Метастазы в области печеночно-двенадцатиперстной связки, позади головки поджелудочной железы, в брыжейке поперечно-ободочной кишки правильно определяются в 55 % случаев, однако в 6 % случаев степень поражения переоценивается. Во время операции при раке желудка невозможно точно определить состояние регионарных лимфатических узлов только на основании их величины и консистенции (табл. 2).
В нашей клинике к вопросу о необходимости выполнения расширенной лимфаденэктомии в объеме Д-2 и более мы подходим дифференцированно, в зависимости от результатов срочного гистологического исследования пограничного лимфоузла, определяемого во время оперативного вмешательства при помощи субсерозного введения метиленового синего (рис. 2). Опыт применения этой методики свидетельствует о высокой ее специфичности и чувствительности, а также о высокой степени корреляции с результатами гистологического исследования удаленного препарата.


Комбинированное лечение

Особенности распространения рака желудка в организме больного диктуют необходимость применения адъювантной терапии, т. к. хирургическое лечение способствует выздоровлению только тех больных, у которых опухоль распространилась не далее удаляемого желудка, что в повседневной практике случается лишь у сравнительно небольшой части пациентов. Лучевая терапия до настоящего времени не стала стандартным методом адъювантного лечения рака желудка (за исключением кардиального его отдела) в связи с высоким уровнем осложнений и отсутствием убедительных данных, подтверждающих ее эффективность в комбинированном лечении. Тем не менее, обнадеживающие результаты ее применения в ряде специализированных клиник диктуют необходимость дальнейшего поиска более эффективных схем лечения и проведения рандомизированных исследований для подтверждения их клинической эффективности.
Адъювантной химиотерапии рака желудка посвящено огромное количество исследований, проведенных во многих странах мира. Однако до настоящего времени вопрос о ее эффективности в комбинированном лечении рака желудка остается открытым из-за значительных противоречий в результатах лечения. Это вызвано тем, что на результаты адъювантной химиотерапии может влиять большое число факторов — правильный выбор препаратов и их дозировка, время начала курса лечения после оперативного вмешательства, радикальность оперативного вмешательства, различия в определении стадии опухоли и в проведении статистической обработки результатов выживаемости.
Одним из основных различий в подходах к адъювантной химиотерапии является различный срок начала проведения лечения после оперативного вмешательства. В Японии курс адъювантной химиотерапии назначается практически всем больным со дня оперативного вмешательства, в то время как в США и Европе — обычно через 6–8 недель. Время начала химиотерапии является очень существенным для эффективности лечения и отдаленных результатов. Известно, что время удвоения объема рака желудка в человеческом организме обычно составляет 40–80 дней [11]. Таким образом, к моменту начала курса химиотерапии через 6 недель после операции количество резидуальной опухолевой ткани удваивается, что, естественно, в дальнейшем отражается на результатах лечения. Кроме того, как мы указывали ранее, стандартным оперативным вмешательством в Японии является удаление желудка с широкой лимфаденэктомией, тогда как в США и Европе, как правило, наряду с органом удаляются только перигастральные лимфоузлы. Еще одной причиной, из-за которой результаты лечения рака желудка в Японии лучше, чем в США и европейских странах, может являться то, что в Японии после оперативного вмешательства в брюшной полости оставляется меньшее количество резидуальной опухолевой ткани. Кроме того, в США и Европе проводится преимущественно внутривенная системная адъювантная химиотерапия, направленная в основном на профилактику возникновения гематогенных метастазов в печени. В Японии более широко применяются альтернативные способы введения химиопрепаратов (внутрибрюшинное, внутриартериальное, пероральное), направленные в основном на профилактику лимфогенных метастазов и диссеминации опухоли в брюшной полости. Существенные различия в определении стадии рака желудка делает весьма затруднительным сравнение результатов применения адъювантной химиотерапии рака желудка в Японии, с одной стороны, и в США и европейских странах — с другой.
Мета-анализ позволяет сравнивать результаты рандомизированных исследований, проведенных различными авторами. В 1993 году Hermans и соавт. [5] в базе данных медицинской литературы MEDLINE обнаружили 123 публикации о применении адъювантной химиотерапии у больных раком желудка с 1980 по 1991 гг. Из них авторы выбрали 11 рандомизированных исследований, в которых излагался опыт применения адъювантной химиотерапии у 2096 больных раком желудка в сравнении с применением только хирургического лечения. В результате проведенного анализа авторы пришли к заключению, что применение адъювантной химиотерапии не способствует увеличению выживаемости больных и не улучшает результаты хирургического лечения.
Статья Hermans и соавт. вызвала широкую дискуссию в научной литературе. В основном, критика проведенного анализа сводилась к тому, что в данное исследование не был включен ряд репрезентативных исследований, в которых подтверждалась эффективность адъювантной химиотерапии в комбинированном лечении рака желудка. Позднее Hermans и Bonenkamp [4] провели повторный мета-анализ, в результате которого они пришли к противоположному заключению: адъювантная химиотерапия статистически достоверно увеличивает продолжительность жизни больных раком желудка и улучшает результаты хирургического лечения.
Очевидно, что результаты мета-анализа, как бы тщательно и объективно он не проводился, не могут заменить результаты рандомизированного исследования с включением большого количество больных как в экспериментальную группу с применением химиотерапевтического лечения, так и в контрольную группу, где проводилось бы только хирургическое лечение. По мнению Pignon и соавт. [8], для того, чтобы обнаружить достоверную разницу в выживаемости в 7 % от контрольной группы, где пятилетняя выживаемость составляет как минимум 35 %, необходимо включение в мета-анализ как минимум 2340 больных. Если же пятилетняя выживаемость в контрольной группе составляет 50 % (как это отмечается во многих японских исследованиях), то количество больных, включаемых в мета-анализ, должно быть удвоено.
Таким образом, в настоящее время в США и Европе, как и в Японии, отсутствуют убедительные данные о том, что адъювантная внутривенная полихимиотерапия способствует достоверному увеличению выживаемости больных раком желудка после хирургического удаления опухоли.
Более перспективными в лечении рака желудка являются предоперационная суперселективная внутриартериальная химиотерапия и послеоперационная внутрибрюшная полихимиотерапия, применение которых в комбинированном лечении позволило увеличить выживаемость больных по сравнению с применением рутинной внутривенной химиотерапии и/или хирургического лечения [3]. Однако каждая из этих методик имеет свои недостатки. Так, при применении предоперационной суперселективной внутриартериальной химиотерапии не удается воздействовать на свободные раковые клетки, остающиеся в брюшной полости после оперативного вмешательства, а также влиять на метастазы опухоли по брюшине. В свою очередь, при применении послеоперационной внутрибрюшной полихимиотерапии невозможно девитализировать опухоль и тем самым уменьшить ее размеры до операции. Представляется логичным в будущем провести рандомизированное исследование по изучению комбинированного применения этих двух методов.


Выводы

Подытожив свой опыт лечения рака желудка и проведя тщательный анализ результатов более чем 400 научных исследований, мы взяли на себя смелость спрогнозировать наиболее вероятные пути улучшения диагностики и лечения рака желудка в XXI веке. В обозримом будущем, вероятно, будут усовершенствоваться методы диагностики раннего рака за счет применения эндоскопического ультразвукового исследования и электронной эндоскопии, что позволит более широко применять щадящие методы радикального эндоскопического удаления опухолей. Возможно, наряду с этим наметится тенденция в сторону увеличения объема существующих стандартных методов хирургического лечения распространенного рака за счет применения сверхрасширенных лимфаденэктомий и профилактического удаления органов, потенциально могущих быть пораженными опухолью желудка. Мы пессимистично смотрим на возможность синтеза уникального химиопрепарата для лечения рака желудка, который наряду с высокой противоопухолевой эффективностью не обладал бы токсическими свойствами, присущими современным химиопрепаратам. Однако повышение эффективности химиотерапии в лечении рака желудка возможно уже на современном этапе за счет изменения традиционного (внутривенного) пути введения препаратов на те, при которых достигаются более высокие его концентрации в опухоли. Одним из перспективных направлений является разработка специфичных иммунных препаратов, которые наряду с современными методами химиотерапии потенциально способны увеличить выживаемость радикально оперированных больных.
Заглядывая в далекое будущее, хочется надеяться, что необходимость в выполнении тяжелых оперативных вмешательств и применении токсичных методов лучевой и химиотерапии исчезнет в результате дальнейшего улучшения профилактики и ранней диагностики рака желудка, позволяющей на молекулярном уровне обнаруживать ранние нарушения в геноме желудочного эпителия и влиять на них посредством генной терапии. Помимо этого, трансдукция непосредственно в опухоль высокоэффективных “суицидальных” генов, повышающих чувствительность рака желудка к химиотерапии, потенциально могла бы стать если не самостоятельным методом лечения, то высокоэффективной составной частью комбинированного лечения.
Хотелось бы отметить, что проведение многоцентровых рандомизированных исследований по изучению современных методов диагностики и лечения рака желудка позволит в будущем разработать единую тактику медицинской помощи этой категории больных, что приведет к улучшению результатов их применения не только на уровне отдельных клиник, но и в масштабах страны.


Литература

[1]Рак в Україні, 2002-2003. Бюлетень Національного канцерреєстру України, № 5. – К., 2004.
[2]Статистика раку в Україні 1992–1997 рр. – К., 1998.
[3]Щепотин И. Б., Эванс С. Р. Т. Рак желудка: практическое руководство по профилактике, диагностике и лечению. – К.: Книга Плюс, 2000.
[4]Hermans J., Bonenkamp J. J. Meta-analysis of adjuvant therapy in gastric cancer – in repli// J. Clin. Oncol. – 1994. –
V. 12. – Р. 879–880.
[5]Hermans J., Bonenkamp J. J., Boon M. C. et al. Adjuvant therapy after curative resection for gastric cancer: Meta-analysis of randomized trials// J. Clin. Oncol. – 1993. – V. 11. – Р. 1441–1444.
[6]Lane D. P. P53, guardian of the genom// Nature. – 1990. – V. 358. – Р. 15–16.
[7]Ohashi M., Kanai F., Ueno H. et al. Adenovirus mediated p53 tumor suppressor gene therapy for human gastric cancer cells in vitro and in vivo// Gut. – 1999. – V. 44 (3). – Р. 366–371.
[8]Pignon J. P., Ducreux M., Rougier P. Meta-analysis of adjuvant therapy in gastric cancer: a critical reappraiser// J. Clin. Oncol. – 1994. – V. 12. – Р. 877–878.
[9]Sonnenberg A. Cost-benefit analysis of testing for Helicobacter pylori in dyspeptic subjects// Am. J. Gastroenterol. – 1996. – V. 91 (9). – Р. 1773–1777.
[10]Sonnenberg A., Inadomi J. M. Review article: Medical decision models of Helicobacter pylori therapy to prevent gastric cancer// Aliment. Pharmakol. Ther. – 1998. – V. 12 (1). – Р. 111–121.
[11]Tubiana M., Malaise E. P. Growth rate and cell kinetics in human tumors: Some prognostic and therapeutic implications. – Scientific Foundations of Oncology, London: Wm Heineman Medical Books, 1976.


Статьи на похожую тематику:

1. И. С. Зозуля, О. В. Курашов Метеочувствительность: актуальная медицинская проблема и пути ее решения

2. И. Б. Щепотин, Г. А. Вакуленко, Е. В. Коханевич Предопухолевые заболевания шейки матки

3. Левофлокс: возможные пути применения в гастроэнтерологии

4. И. Б. Щепотин, В. Е. Чешук Современные подходы к диагностике и лечению больных раком молочной железы

5. К.А.Просоленко Исследование секреторной функции желудка: современные возможности

6. Н.Н.Руденко, О.В.Томаш, А.В.Сибилёв /онкологія/ Рак желудка (взгляд гастроэнтеролога)

7. Некоторые аспекты интенсивной терапии при сепсисе: неразрешенные вопросы, спорные положения, поиски путей их решения

8. И.И.Гаврилов, Е.А.Коробкова Пути коррекции обмена кальция у женщин в постменопаузальный период

9. Г.Д.Фадеенко, Э.Ю.Фролова-Романюк Вторичные поражения желудка в практике врача-терапевта

10. Проблемы аллотрансплантации почки на современном этапе



зміст