Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

Ю. М. Степанов, А. Ю. Филиппова
Стеатоз печени и неалкогольный стеатогепатит: современный взгляд на проблему

Первые данные о неалкогольном стеатогепатите появились в начале 80-х годов ХХ столетия, с тех пор они претерпели значительные изменения. В статье рассмотрены современные взгляды на основные патогенетические механизмы и факторы риска стеатоза печени и неалкогольного стеатогепатита. Подробно описаны механизмы регуляции оксидативного стресса, представлена клиническая картина, возможности диагностики, терапевтические направления в лечении стеатогепатитов.

Ключевые слова: стеатоз, неалкогольный стеатогепатит, патогенез, оксидативный стресс, диагностика, лечение.


Ю. М. Степанов, д. м. н., профессор; А. Ю. Филиппова, к. м. н.
Днепропетровская государственная медицинская академия, кафедра гастроэнтерологии и терапии ФПО


Печень — главный орган метаболизма в организме человека, выполняющий более 70 функций и одну из основных — барьерную. Это обуславливает высокую чувствительность гепатоцитов к повреждающему действию различных токсинов, медикаментов, алкоголя, вирусов. В настоящий момент установлено, что существует значительная часть больных с клинико-лабораторными проявлениями хронического диффузного поражения печени без наличия маркеров вирусной инфекции и генетических аномалий (болезнь Коновалова–Вильсона, идиопатический гемохроматоз, дефицит a1-антитрипсина), у которых этанол не может быть признан этиологическим фактором [1, 3, 7, 12].
В связи с этим стало возможным очертить самостоятельную нозологическую форму хронических поражений печени, не связанную с употреблением этанола и названную стеатозом печени и неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ).
В 1980 году Ludwig впервые описал клинические особенности заболевания печени неалкогольной этиологии. Было выделено два основные диагностические критерия:
- признаки жировой дистрофии с лобулярным гепатитом;
- отсутствие алкоголизма в анамнезе.
Сочетание этих основных диагностических критериев дало основание предложить для таких случаев термин НАСГ. Первоначальное описание этого состояния и сегодня остается уместным, поскольку неалкогольное поражение печени проходит ряд стадий — от простого стеатоза до стеатогепатита, фиброза и исхода в цирроз. Вначале к этим данным относились скептически, но за последние десятилетия количество сообщений о НАСГ значительно увеличилось, и в настоящее время его рассматривают как самостоятельное нозологическое заболевание. Хотя распространенность стеатоза печени и НАСГ точно не известна, его случаи описаны во всем мире. Так, многие больные с повышенной активностью печеночных ферментов в крови и отрицательными результатами неинвазивных исследований могут иметь НАСГ [1, 8].
Стеатоз печени — накопление капель жира, жировых включений в гепатоцитах. Выделяют очаговый и диффузный стеатоз печени. НАСГ — одна из форм стеатоза печени, которая характеризуется воспалительно-некротическими процессами в ткани печени. НАСГ, как правило, носит характер диффузного процесса [2, 5, 6].
Данные исследований, проведенных в США, показали, что около 1,85 млн американцев с ожирением страдают НАСГ, причем почти у 250 000 из них выявляется фиброз или цирроз печени. В европейских странах НАСГ диагностируют приблизительно у 11 % пациентов, которым проводят биопсию печени в связи с повышенным уровнем трансаминаз сыворотки крови. У тучных людей распространенность НАСГ составляет 19 %, и только 2,7 % НАСГ диагностируется при нормальном весе [7, 12]. В Украине и странах СНГ подобные статистические данные отсутствуют.


Факторы риска

Сегодня выделяют множество факторов риска стеатогепатита. Различные взаимосвязи с проявлениями инсулинорезистентности позволяют рассматривать стеатоз печени и НАСГ как поражение печени при метаболическом синдроме. Метаболический синдром объединяет широкий спектр заболеваний, в основе которых лежит инсулинорезистентность. Основные проявления метаболического синдрома, ассоциированные с НАСГ, — ожирение, сахарный диабет ІІ типа, гиперлипидемия [9, 10, 11] (табл. 1).
Выделяют случаи первичного и вторичного НАСГ. Первичный НАСГ наиболее часто ассоциирован с эндогенными нарушениями липидного и углеводного обмена (ожирение, сахарный диабет ІІ типа, гиперлипидемия). Вторичный НАСГ индуцируется внешними воздействиями и развивается в результате некоторых метаболических расстройств, приема ряда медикаментов, синдрома мальабсорбции, длительного парентерального питания, синдрома избыточного бактериального обсеменения кишечника [3, 4].
Примерно у 42 % пациентов не удается выявить факторы риска развития заболевания. Исследуется роль наследственной предрасположенности. Генетические факторы развития НАСГ остаются неясными. Среди пациентов с НАСГ чаще встречаются гетерозиготы по C282Y [15, 20].
В целом стеатоз печени и НАСГ имеют доброкачественное течение. Однако существуют определенные предикторы тяжелого течения стеатогепатита:
- возраст старше 45 лет;
- патологическое ожирение;
- сахарный диабет ІІ типа;
- женский пол;
- фиброз;
- генетические факторы (дефекты b-окисления, изменение структуры митохондриальной ДНК, наличие определенных локусов антигенов системы HLA).




Патогенетические механизмы

Современная трактовка механизмов развития НАСГ рассматривается в рамках метаболического синдрома и оксидативного стресса [5, 6, 9–11, 17]. Метаболический синдром объединяет широкий спектр заболеваний, в основе которых лежит инсулинорезистентность. Ведущими проявления метаболического синдрома, ассоциированного с неалкогольным стеатогепатитом, является ожирение, сахарный диабет ІІ типа, гиперлипидемия.
Инсулинорезистентность вызывает повышенный липолиз, приводит к нарушению обмена глюкозы, к гиперинсулинемии и влияет на функции митохондрий, способствуя апоптозу гепатоцитов. Эти два биохимических синдрома (инсулинорезистентность и гиперинсулинемия) ответственны за накопление триглицеридов и других липидов в гепатоцитах [7]. Таким образом, за развитие НАСГ совместно отвечают два дефекта:
- периферическая резистентность к инсулину: в результате усиления липолиза и увеличения транспорта свободных жирных кислот в печень повышается интенсивность процессов b-окисления жирных кислот в печени, что приводит к развитию окислительного стресса;
- внутриклеточные дефекты гепатоцитов: гепатоциты становятся более уязвимыми и чувствительными к повреждающему действию окислительного стресса.
Существующая модель патогенеза НАСГ — теория “двух толчков” — объединяет известные факторы риска стеатогепатита. При нарастании ожирения увеличивается поступление в печень свободных жирных кислот (СЖК) и развивается стеатоз печени — теория “первичного толчка” [3, 4, 15, 16]. Во время этого процесса происходят реакции окисления СЖК и образуются продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ) и реактивные формы кислорода (РФК) — оксидативный стресс (теория “второго толчка”). Теория “второго толчка” обосновывает развитие стеатогепатита, в связи с чем имеет более важное клиническое и прогностическое значение. Непосредственными факторами, вызывающими воспаление, являются нарушенные функции внутриклеточных структур митохондрий, а факторами, вызывающими гибель гепатоцитов и развитие фиброза, — реакции ПОЛ, секреции цитокинов.
Механизм трансформации стеатоза в стеатогепатит включает несколько патогенетических звеньев, которые являются идентичными как при неалкогольном, так и алкогольном поражениях печени. В процессе накопления СЖК гепатоцит становится более уязвимым и чувствительным к токсическим воздействиям. СЖК, которые поступают из кишечника или синтезируются в печени, участвуют в образовании триглицеридов, которые в последующем включаются в липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП). Часть СЖК транспортируется в митохондрии, где участвует в b-окислении. Происходит образование восстановленных коферментов НАД и ФАД, которые участвуют в переносе электронов на цитохромы митохондриальной дыхательной цепи. В результате функции последней происходит фосфорилирование АДФ с образованием АТФ. Определенная часть электронов участвует в синтезе РФК. Реактивные формы кислорода обладают прямой цитотоксичностью, могут провоцировать гибель гепатоцитов и способствовать секреции мононуклеарными фагоцитами цитокинов, потенцирующих указанные патологические процессы (рис. 1). Различные токсины, включая кишечную эндотоксемию, в реакциях окисления индуцируют избыточную продукцию и накопление в печеночной клетке свободных радикалов и других токсических метаболитов. В процессе оксидативного стресса происходит чрезмерная мобилизация свободных ионов железа из ферритина, что, в свою очередь, увеличивает содержание гидроксильных радикалов. Свободные радикалы запускают реакции ПОЛ и секрецию цитокинов, включая фактор некроза опухоли-a (TNF-a), интерлейкин-6 (IL-6) и интерлейкин-8 (IL-8). Эти патологические реакции приводят к некрозу гепатоцитов и развитию воспалительной клеточной инфильтрации. Продукты ПОЛ, некроз гепатоцитов, TNF-a, IL-6, IL-8 являются активаторами стеллатных клеток Ито. Их стимуляция сопровождается избыточной продукцией соединительной ткани с развитием фиброза, а при длительном персистировании процесса — циррозом печени [3, 4].




Оценка клинических признаков, лабораторных показателей и инструментальных данных

На сегодняшний день диагностика стеатоза печени и НАСГ представляет значительные трудности, поскольку требует исключения других заболеваний печени и применения инвазивных методов исследования. При диагностике НАСГ важно исключить злоупотребление алкоголем в анамнезе. Уточнить это трудно, так как многие больные, употребляющие алкоголь в чрезмерных количествах, недооценивают или отрицают данный факт. Трудно отличить больных с НАСГ от амбулаторных больных с алкогольным гепатитом на основании клинических и биохимических данных.
Исследование клинико-биохимических маркеров поражения печени имеет низкую диагностическую значимость, так как их изменения неспецифичны и могут встречаться при различной патологии гепато-билиарной системы.
Программа обследования пациента в первую очередь должна быть направлена на исключение других заболеваний печени:
- вирусной инфекции (исследовать HBV, HCV, HDV);
- болезни Коновалова–Вильсона (исследовать уровень церулоплазмина крови);
- врожденной недостаточности a1-антитрипсина;
- идиопатического гемохроматоза (исследовать обмен железа, оценить состояние других органов);
- аутоиммунного гепатита (оценить титры антинуклеарных антител, антител к гладкой мускулатуре, целесообразно исследование антимитохондриальных антител).
Ультразвуковое исследование (УЗИ) печени, во многих случаях позволяющее обнаружить стеатоз, наиболее широко используется в повседневной практике в диагностике НАСГ. При отсутствии у пациента клинической симптоматики и выявлении отклонений функциональных печеночных тестов, а также при невозможности проведения гистологического исследования ткани печени, УЗИ может служить единственным методом, необходимым для распознавания стеатоза печени, особенно при наличии у больного одного или более факторов риска развития НАСГ (ожирение, сахарный диабет, гиперлипидемия и др.). УЗИ печени выявляет гиперэхогенность (“яркость”) ткани печени вследствие диффузной жировой инфильтрации. Однако этот показатель неспецифичен и не позволяет диагностировать НАСГ. Если ни одно из перечисленных исследований не дало результата, рекомендуется назначать биопсию печени для подтверждения или исключения НАСГ, особенно у больных с типичными клиническими признаками этого заболевания. Биопсия печени не показана в тех случаях, когда уровень сывороточных аминотрансфераз в норме.
Основой диагностики НАСГ является морфологическое исследование печени. В большинстве случаев выявляется крупнокапельная жировая дистрофия, главным образом в зоне 3 (центролобулярно), которая характеризуется наличием крупных липидных капель в цитоплазме гепатоцитов со смещением ядра к периферии клетки. При мелкокапельной жировой дистрофии в гепатоцитах выявляется множество мелких липидных капель, ядро располагается в центре клетки [13, 19]. Основные морфологические черты, характеризующие НАСГ, сходны с наблюдающимися при алкогольной болезни печени и объединяют стеатоз, признаки гепатита (воспаление паренхимы с наличием или без сопутствующих фокальных некрозов), фиброз различной степени выраженности (вплоть до развития цирроза), могут выявляться гиалиновые тельца Маллори. В связи с этим, без учета данных анамнеза (исключения употребления пациентом алкоголя в гепатотоксической дозе) по гистологической картине невозможно провести различие между алкогольным гепатитом и НАСГ.
Выявление в биоптатах печени больных, не употребляющих алкоголь, гистологических признаков, характерных для алкогольного гепатита, — краеугольный камень диагностики НАСГ. Для диагностики НАСГ должны использоваться более строгие гистологические критерии, включающие наличие стеатогепатита, баллонной дистрофии или дегенерации гепатоцитов или фиброза печени. В дополнение к стеатозу и воспалению необходимо наличие либо баллонной дистрофии или дегенерации гепатоцитов, либо фиброза печени — эти изменения служат ключевыми признаками для диагностики НАСГ.
Таким образом, диагностика стеатоза и НАСГ основывается на совокупности нескольких признаков:
- гистологической характеристике (наиболее существенно наличие крупнокапельной жировой дистрофии и воспаления при наличии или отсутствии гиалиновых телец Маллори, признаков фиброза или цирроза);
- отсутствие злоупотребления алкоголем (потребление < 40 г этанола/нед.);
- данных соответствующих исследований, позволяющих исключить другие хронические заболевания печени, признаки инфицирования вирусом гепатита В, С, D.
Основные клинические, лабораторные и инструментальные признаки стеатоза и НАСГ представлены в таблице 2.




Лечебная тактика

Целью терапии является остановка прогрессирования болезни и, по возможности, предотвращение развития цирроза печени. До настоящего времени не разработано строгих схем ведения пациентов с НАСГ. Поскольку этиопатогенетические механизмы стеатоза печени и НАСГ полностью не изучены, терапия остается эмпирической и ограничена рассмотрением патологических состояний, связанных с развитием неалкогольного стеатогепатита. При выборе лечебного подхода врач должен учитывать прежде всего наличие фоновых заболеваний и состояний, факторов риска.
Таким образом, современные подходы к лечению направлены главным образом на устранение или ослабление факторов, ведущих к развитию НАСГ. Похудение, коррекция гиперлипидемии и гипергликемии, отмена потенциально гепатотоксичных препаратов — главные принципы терапии. Однако эти мероприятия имеют лечебную эффективность у относительно небольшой части больных. Обнадеживающие результаты получены у пациентов при применении различных групп препаратов (урсодезоксихолевая кислота, метронидазол, незаменимые аминокислоты, цитраргинин, средства, снижающие уровень липидов крови) [3, 7, 8, 13, 15, 21].
Поскольку НАСГ чаще всего сочетается с ожирением, врачи считают необходимым снижать массу тела пациентов. Однако оценить значение данного метода трудно, поскольку таким больным редко удается снизить вес и особенно поддерживать его сниженным достаточно долго. Более того, влияние снижения веса на течение болезни неоднозначно. Постепенное умеренное похудение наиболее эффективно в случаях развития НАСГ на фоне ожирения и сахарного диабета и сопровождается положительной динамикой клинико-лабораторных показателей, снижением индекса гистологической активности. Резкое похудение может вести к ухудшению течения болезни.
За последнее время исследовалась лечебная эффективность препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК). УДХК обладает прямым цитопротекторным и мембраностабилизирующим действием. В пилотных исследованиях применение УДХК (в дозе 13–15 мг/кг/день) в течение 12 мес. сопровождалось значительным улучшением показателей печеночных тестов, липидного обмена, уменьшением явлений стеатоза печени, без существенного снижения массы тела [14, 17, 21].
Применяются препараты, нормализующие обмен липидов и обладающие прямым цитопротекторным действием. Установлено улучшение показателей липидного спектра крови при применении статинов. Однако влияния на течение стеатогепатита не отмечено [1, 16]. Статины являются наиболее сильнодействующими препаратами, снижающими уровень холестерина. Подавляя синтез холестерина за счет блокады ключевого фермента — ГМГ-КоА-редуктазы, препараты понижают концентрацию холестерина в гепатоцитах. Ловастатин применяется по 10–20 мг 1 раз в сутки вечером во время еды (под контролем трансаминаз).
Учитывая патогенез НАСГ, актуальным представляется использование препаратов, содержащих эссенциальные фосфолипиды, которые являются основными элементами в структуре оболочки клеточных органелл печени и оказывают нормализующее действие на метаболизм липидов, белков [4, 6]. Препарат Эссенциале Н представляет наилучшую комбинацию эссенциальных фосфолипидов для терапии НАСГ. Применяется по 2 капсулы 3 раза в день, на протяжении 3 месяцев.
В настоящее время большое внимание в медицинской практике уделяется аминокислотам. Они являются основным “строительным материалом” для синтеза специфических тканевых белков, ферментов, пептидных гормонов и других физиологически активных соединений [18]. Сейчас отдельные аминокислоты привлекли к себе внимание благодаря своему лечебному действию. Цитраргинин представляет комбинацию двух натуральных аминокислот аргинина (1 г) и бетаина (1 г) в виде раствора для перорального приема в ампулах по 10 мл. Главными свойствами цитраргинина являются коррекция печеночного белкового и жирового обмена, а также восстановление процессов микроциркуляции в печени. Препарат применяется в дозе 1 ампула, разбавленная в 0,5 стакана воды, 3 раза в день за 30 минут до еды, в течение 3 месяцев.
Особого внимания заслуживает рассмотрение подходов к лечению НАСГ, ассоциированного с сахарным диабетом ІІ типа. Инсулинорезистентность играет принципиальную роль в патогенезе НАСГ. Стало очевидным, что применение лекарственных препаратов, влияющих на инсулинорезистентность, может привести к улучшению течения НАСГ. Накопленный опыт применения бигуанидов при инсулинорезистентном сахарном диабете дает основание для применения препаратов этой группы при НАСГ. Эффект бигуанидов обусловлен уменьшением глюконеогенеза и синтеза липидов в печени [1]. Метформин — препарат из группы бигуанидов. Вследствие его применения (1500 мг/сут. или 20 мг/кг/сут. в течение 4–6 мес.) в терапии больных НАСГ наблюдалась нормализация трансаминаз и показателей липидного комплекса.
Коррекция эндотоксемии при НАСГ проводится при помощи лактулозы. Лактулоза способствует улучшению клинического состояния больных с НАСГ и оказывает положительное влияние на гистологические характеристики печени [1, 4]. Применяют лактулозу по 20 мл/сут. в течение 1–2 месяцев.
Имеются сведения о применении антибиотиков. Назначение метронидазола в дозе 500 мг 2 раза в день при наличии илеоеюнального анастомоза с синдромом мальабсорбции и избыточного бактериального роста приводит к уменьшению выраженности стеатоза печени. Значение этого препарата при первичном НАСГ не установлено.
Прогноз стеатоза печени и НАСГ остается неясным. При стеатозах прогноз относительно благоприятный, а НАСГ, в свою очередь, может прогрессировать в фиброз или цирроз печени.
Таким образом, стеатоз печени и НАСГ являются распространенными заболеваниями, и количество сообщений, касающихся данной проблемы, в последнее время продолжает значительно увеличиваться. Актуальность проблемы стеатогепатитов, по-видимому, связана с неполным раскрытием всех механизмов развития заболевания, прогрессирующим течением и исходом в цирроз печени, отсутствием стандартных схем лечения. Сегодня появляются первые сведения о клиническом течении стеатогепатитов, уточнены многие звенья патогенеза, разрабатываются стандартные схемы терапии. Все это является основой для успешной борьбы с данным заболеванием.


Литература

[1]Богомолов П. О., Павлова Т. В. Неалкогольный
стеатогепатит: патофизиология, патоморфология, клиника и подходы к лечению// Фарматека. – 2003. – № 10. – С. 31–39.
[2]Буеверов А. О. “Жирная печень”: причины и последствия// Практикующий врач. – 2002. – № 1. – С. 36–38.
[3]Буеверов А. О., Маевская М. В. Некоторые патогенетические и клинические вопросы неалкогольного стеатогепатита// Клин. перспективы в гастроэнтерол., гепатол. – 2003. – № 3. – С. 2–7.
[4]Ивашкин В. Т., Шульпекова Ю. О. Неалкогольный стеатогепатит// Болезни органов пищеварения. – 2000. – Т. 2, № 2. – С. 41–45.
[5]Карнейро де Мур М. Неалкогольный стеатогепатит// Клин. перспективы в гастроэнтерол., гепатол. – 2001. – № 2. – С. 12–15.
[6]Фадеенко Г. Д. “Жировая печень”: этиопатогенез, диагностика, лечение// Сучасна гастроентерологія. – 2003. – № 3 (13). – С. 9–17.
[7]Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Пер. с англ. – М., 1999. – С. 486–497.
[8]Abdelmalek M., Ludwig J., Lindor K. D. Two cases from the spectrum of nonalcoholic steatohepatitis// J. Clin. Gastroenterol. – 1995. – V. 20. – Р. 127–130.
[9]Andersen T., Gluud C., Franzmann M. B. et al. Hepatic effects of dietary weight loss in morbidly obese subjects// J. Hepatol. – 1991. – V. 12. – Р. 224–229.
[10]Bacon B. R., Farahvash M. J., Janney C. G. et al. Nonalcoholic steatohepatitis: an expanded clinical entity// Gastroenterology. – 1994. – V. 107. – Р. 1103–1109.
[11]Bellentani S., Saccoccio G., Masutti F. et al. Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis in northern Italy// Ann. Intern. Med. – 2000. – V. 132. – Р. 112–117.
[12]Bellentani S., Tinbelli C. Epidemiology and risk factors for fatty liver. In: Leuschner U., James O. F. W., Dancygier H. (eds). Steatohepatitis (NASH and ASH). – Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 2001. – Р. 3–10.
[13]Brunt E. M., Janney C. G., Di Bisceglie A. M. et al. Nonalcoholic steatohepatitis: A proposal for grading and staging the histological lesions// Am. J. Gastroenterol. – 1999. – V. 94. – Р. 2467–2477.
[14]Ceriani R., Brunati S., Morini L. et al. Effect of ursodeoxycholic acid plus diet in patients with nonalcoholic steatohepatitis (Abstract)// Hepatology. – 1998. – V. 28. – Р. 386A (No. 894).
[15]Day C. P., Daly A. K. The genetic basis for non-alcoholic and alcoholic steatohepatitis. In: Leuschner U., James O. F. W., Dancygier H. (eds). Steatohepatitis (NASH and ASH). – Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 2001. – Р. 43–52.
[16]Day C. P., James O. F. W. Steatohepatitis: A tale of two “hits”?// Gastroenterology. – 1998. – V. 114. – Р. 842–845.
[17]Guma C., Viola L., Thome M. et al. Ursodeoxycholic acid in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: Results of a prospective clinical controlled trial (Abstract)// Hepatology. – 1997. – V. 26. – Р. 387A (No. 1036).
[18]Itoh S., Matsuo S., Ichinoe A. et al. Nonalcoholic steatohepatitis and cirrhosis with Mallory’s hyalin with ultrastructural study of one case// Dig. Dis. Sci. – 1982. – V. 27. – Р. 341–346.
[19]Itoh S., Yougel T., Kawagoe K. Comparison between nonalcoholic steatohepatitis and alcoholic hepatitis// Am. J. Gastroenterol. – 1987. – V. 82. – Р. 650–654.
[20]James O. F. W. Diagnosis of non-alcoholic steatohepatitis. In: Leuschner U., James O. F. W., Dancygier H. (eds). Steatohepatitis (NASH and ASH). – Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 2001. – Р. 34–39.
[21]Laurin J., Lindor K. D., Crippin J. S. et al. Ursodeoxycholic acid or clofibrate in the treatment of non-alcohol-induced steatohepatitis: a pilot study// Hepatology. – 1996. – V. 23. – Р. 1464–1467.


Статьи на похожую тематику:

1. П.Г.Кондратенко, А.А.Васильев, М.В.Конькова Острый панкреатит: современный взгляд на проблему

2. Ю. М. Степанов, А. Ю. Филиппова, И. Н. Кононов Лекарственные поражения печени: патогенез, классификация, диагностика, лечение

3. А. И. Беруненко Доксазин-Авант: современный препарат для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы

4. Взгляд в зеркало

5. Н.Н.Руденко, О.В.Томаш, А.В.Сибилёв /онкологія/ Рак желудка (взгляд гастроэнтеролога)

6. В.И.Мамчур, С.Н.Дронов, В.И.Жилюк Фиксированные комбинации церебропротекторов: взгляд фармаколога

7. Плевральні випоти — сучасний погляд на проблему

8. С.О.Галникіна Акне: сучасний погляд на проблему

9. Мозковий інсульт: сучасний погляд на проблему та стратегію лікування

10. О. П. Волосовець, С. П. Кривопустов, І. О. Логінова, О. В. Корнійчук, Є. Г. Лельчук, Н. С. Піцюра Сучасні погляди на проблему неонатального сепсису



зміст