Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

Ю. М. Степанов, А. Ю. Филиппова, И. Н. Кононов
Лекарственные поражения печени: патогенез, классификация, диагностика, лечение

Ю. М. Степанов, д. м. н., профессор; А. Ю. Филиппова, И. Н. Кононов
Днепропетровская государственная медицинская академия, кафедра гастроэнтерологии и педиатрии


Печень — один из главных пищеварительных органов, который выполняет в организме десятки важнейших функций, направленных на обеспечение жизни и поддержание метаболического постоянства внутренней среды. Печень обеспечивает три основные направления жизнедеятельности:
- пищеварение;
- обмен веществ (энергообеспечение, метаболизм белков, жиров, углеводов, гормонов, витаминов, ферментов, воды, электролитов, микроэлементов, пигментов) и детоксикацию;
- кровообращение.
Медицина на современном этапе широко применяет многочисленные фармакохимические препараты, которые, кроме лечебного эффекта, имеют ряд побочных действий, аллергизируют организм и способны кумулироваться. Основная нагрузка, связанная с обезвреживанием и выведением из организма лекарственных препаратов и их метаболитов, ложится на печень, обеспечивающую процессы детоксикации.
О существовании лекарственных поражений печени (ЛПП) известно более 60 лет. ЛПП составляют около 10 % всех побочных реакций макроорганизма, связанных с применением фармакологических препаратов. ЛПП в США являются причиной 2,5–3 % всех случаев остро развившейся желтухи, в Европе этот показатель составляет 3–4 %. В отличие от легких и почек, одинаково страдающих от токсического действия препаратов, вводимых внутривенно и перорально, ЛПП чаще возникают при энтеральном применении, что связано с особенностями кровоснабжения печени и метаболизма в ней лекарственных веществ [1, 2, 6].
Сегодня лекарственные поражения печени — одна из серьезных проблем гепатологии. Примерно у 2 % пациентов, госпитализированных по поводу желтухи, ее причиной оказываются лекарственные препараты. Это обусловлено не столько частотой возникновения таких реакций (лекарственные вещества являются причиной развития паренхиматозной желтухи лишь в 5 % случаев), сколько довольно высокой вероятностью их неблагоприятного исхода. В США в 25 % случаев развитие фульминантного гепатита обусловлено приемом лекарственных препаратов. С каждым годом расширяется спектр лекарств, вызывающих поражение печени: в 1991 г. имелись сведения о 748 таких средствах, в 1992 г. — о 808, к началу 2000-х гг. — примерно о 1000, и этот список постоянно пополняется [5, 10].
ЛПП необходимо диагностировать в наиболее ранние сроки, так как продолжающийся прием лекарственных препаратов, предположительно вызвавших поражение печени, способен многократно усилить тяжесть клинических проявлений и существенно повлиять на исход заболевания. На современном этапе существенным является также юридический аспект проблемы, поскольку нераспознанное ЛПП при продолжающемся приеме препарата, предположительно вызвавшего это поражение, — предмет нередких профессиональных и правовых расследований.


Патогенез

За последнее десятилетие выделены многие факторы риска лекарственного поражения печени:
- генетическая предрасположенность,
- диффузные заболевания печени,
- женский пол,
- беременность,
- пожилой возраст,
- хроническое злоупотребление алкоголем,
- взаимодействие одновременно применяемых лекарств,
- доза и длительность приема препарата,
- предшествующая лекарственная терапия.
Риск лекарственного поражения печени возрастает при наличии хронического диффузного заболевания печени любой этиологии. У детей ЛПП встречаются редко, а в наибольшей степени им подвержены женщины пожилого возраста. Генетическая предрасположенность определяется дефектами структуры или количеством ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств, что приводит к особой биотрансформации лекарств у индивидуально чувствительных лиц.
Метаболизм лекарств в печени зависит от:
- способности лекарств связываться с белками плазмы;
- скорости печеночного кровотока;
- активности участвующих в нем ферментов.
Нарушение способности лекарств связываться с белками плазмы происходит при нарушении синтеза белков, которое приводит к ограничению доставки препаратов на гепатоциты, где происходит их метаболизм. Эти нарушения могут повышать риск развития различных лекарственных осложнений.
Снижение печеночного кровотока, которое чаще связано с циррозом печени или сердечной недостаточностью, также изменяет метаболизм лекарств. Это объясняет быстро развивающуюся передозировку сердечными гликозидами у больных циррозом печени, сердечной недостаточностью. b-блокаторы (например, пропранолол) снижают печеночный кровоток и оказывают подобное влияние на метаболизм других лекарств в печени.
Ферменты, ответственные за метаболизм лекарств, не вырабатываются самой печенью, но их содержание в ее ткани достаточно высокое. Некоторые лекарственные препараты (например, сахароснижающие и противосудорожные, барбитураты, анестезирующие средства, рифампицин, алкоголь) способствуют индукции ферментов и образованию токсичных метаболитов, которые вызывают дозозависимое повреждение гепатоцитов [4, 8].
Метаболизм лекарств в печени осуществляется в две стадии. На первом этапе происходит метаболизация препарата системой, к которой относятся монооксигеназы, цитохром С-редуктазы, цитохром Р450. В результате окислительных реакций происходит создание полярных групп и образование биологически более активных, чем сами лекарства, метаболитов. Важная роль в окислительных процессах принадлежит цитохрому Р450, количество которого увеличивается при приеме лекарств и уменьшается при заболеваниях печени. Вторая стадия печеночной биотрансформации происходит с конъюгацией метаболитов первой фазы с различными субстратами (глюкуронидация, конъюгация чужеродных соединений с глютатионом, сульфатация, N-ацетилирование).
Глюкуронидация. Конъюгация веществ с глюкуроновой кислотой широко распространена при биотрансформации веществ. Субстратами реакций являются как продукты первой стадии, так и вещества, метаболизирующиеся только с помощью этой реакции (различные спирты, карбоновые кислоты, билирубин, стероидные гормоны). Продукты реакции являются полярными соединениями и поэтому легко выводятся из клетки. Они, как правило, менее токсичны, нежели исходные неконъюгированные продукты первой стадии.
Конъюгация чужеродных соединений с глютатионом в гепатоцитах. Процесс катализируется группой мультиферментов — глютатион-S-трансфераз, обладающих широкой субстратной специфичностью. Глютатион-S-конъюгаты — полярные соединения, легко экскретируемые из клетки.
Сульфатация. Для большинства ксенобиотиков глюкуронидация и сульфатация являются альтернативными процессами. В процессе биотрансформации очень многие ксенобиотики образуют сульфатконъюгированные эфиры. Сульфатконъюгаты, как правило, менее реактивны и токсичны, чем их предшественники.
N-ацетилирование ксенобиотиков является процессом конъюгации веществ с активной формой ацетила. Эта реакция представляет особый фармакологический и токсикологический интерес, так как существует чрезвычайно широкая индивидуальная вариабельность в скорости ацетилирования веществ у человека и некоторых видов животных. Она связана с генетически обусловленным полиморфизмом ацетил-КоА-зависимой ацетилтрансферазы, локализованной в цитоплазме гепатоцитов. С помощью ацетилирования, минуя первую стадию биотрансформации, метаболизируется большинство сульфаниламидов.
Продукты биотрансформации лекарственных веществ могут выделяться с мочой и желчью.
Роль системы цитохрома Р450 в метаболизме лекарственных препаратов. Основную часть работы по разрушению лекарственных препаратов, которые метаболизирует печень, выполняет цитохромная система Р450. Данная система представлена протеинами, выполняющими определенные функции в организме. Основное место действия цитохрома Р450 — в печени, однако и в тонкой кишке есть энзимы Р450, которые начинают процесс метаболизма лекарственных препаратов, прежде чем они попадают в печень.
Система гемопротеинов Р450 расположена в эндоплазматической сети гепатоцитов и обеспечивает метаболизм лекарственных препаратов, при этом образуются токсические метаболиты. Сегодня идентифицировано более 55 форм изоферментов системы Р450. У человека группа форм вместе с флавопротеинами образуют энзиматические комплексы — флавоэнзимы (NADРН-цитохром-Р450-редуктаза). Эти комплексы образуют три семейства: Р450-І, Р450-ІІ, Р450-ІІІ. Каждый цитохром обладает способностью метаболизировать несколько лекарств. Увеличение содержания ферментов системы цитохрома Р450 в результате индукции приводит к повышению выработки токсических метаболитов. На каждой молекуле цитохрома Р450 имеется участок для субстрата, обладающий способностью связывать лекарства. Когда два активных препарата конкурируют за один участок связывания на ферменте, метаболизм препарата с меньшей активностью замедляется, и срок его действия увеличивается. На активность цитохрома Р450 влияет тот самый препарат, который они метаболизируют. Препараты, которые повышают активность цитохрома Р450, называют стимуляторами. Когда действие энзимов Р450 вызвано в основном стимуляторами, метаболизм любого препарата происходит быстрее, т. е. в организм попадает меньшее количество вещества. Например, антитуберкулезный препарат рифампицин является сильным стимулятором энзимов Р450. Остальные препараты, если они принимаются вместе с рифампицином и метаболизируются цитохромом Р450, могут быстро выводиться из организма. Ингибиторы протеаз относятся к препаратам, которые быстро выводятся из организма, когда их принимают вместе с рифампицином; следовательно, эти препараты нельзя принимать вместе [2].
Есть также другой вид взаимодействия лекарственных препаратов, который происходит в системе цитохрома Р450. Разные препараты могут бороться между собой за то, чтобы быть расщепленными одним энзимом. Ингибиторы протеаз — пример лекарственных препаратов, которые конкурируют с другими препаратами из-за нескольких разных энзимов Р450, чтобы быть разрушенными и метаболизированными [4]. Эти препараты метаболизируются первыми, и любой другой препарат вынужден ждать, чтобы быть выведенным из организма, пока энзимы Р450 не завершат работу с ингибиторами протеаз. А пока препарат не выведен из организма, уровень его содержания в организме постоянно растет. Этот эффект получил название “подавление Р450”.
Изменение активности цитохрома Р450 непосредственно не может оказать существенного влияния на течение патологических процессов. Многие лекарства и продукты питания оказывают влияние на экспрессию различных форм цитохрома Р450. Например, кетоконазол, сок грейпфрута снижают активность, а фенобарбитал, этанол, клофибрат, стероиды увеличивают активность энзимов.
Таким образом, в настоящее время, учитывая высокую частоту назначения комбинированной терапии несколькими лекарственными препаратами, особенно важно обращать внимание на их возможные взаимодействия, в том числе на основании изменения функции цитохрома Р450.
Не все лекарственные препараты способны метаболизироваться через систему печеночных ферментов, подвергаясь дальнейшей биотрансформации. К настоящему времени изучены и другие механизмы повреждения печени при приеме лекарственных препаратов, например, механизм иммунной гепатотоксичности. Лекарственное вещество или его метаболиты могут оказаться гаптеном для белков клеток печени и вызвать иммунное повреждение. В этом процессе могут принимать активное участие энзимы Р450. На мембране гепатоцитов имеется несколько энзимов Р450, индукция которых приводит к образованию специфических антител и, соответственно, к иммунному повреждению гепатоцита. Идиосинкразия к диуретикам сопровождается появлением аутоантител, которые взаимодействуют с микросомами печени и почек. Антиген, к которому направлены эти антитела, относится к цитохрому Р450-ІІ.




Механизмы повреждения печеночной ткани

Механизмы повреждения печеночной ткани различны и реализуются через прямое токсическое действие самих лекарственных веществ или метаболитов на гепатоциты с последующим их некрозом, нарушением обмена билирубина, дилатацией синусоидов или веноокклюзией. ЛПП, связанные с прямым цитотоксическим действием лекарств, определяются дозой, временем приема препарата и являются достаточно распространенной патологией. В эту группу включены лекарства, которые выступают как гепатотоксины опосредованного действия, вызывающие поражения гепатоцитов путем интерференции с каким-либо процессом обмена веществ. Выделяют цитотоксические (тетрациклины) и холестатические (анаболические стероиды) гепатотоксины опосредованного действия.
Примером лекарственного препарата, который вызывает прямую токсическую реакцию, является парацетамол. При хроническом алкоголизме прием парацетамола по поводу головной боли, превышающей 4 г/сут., приводит к развитию прямого токсического действия за счет индукции ферментов и снижения уровня глютатиона [11]. Значительное повышение (в 30–40 раз) уровня аспартат- (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) отличает подобную реакцию от вирусного или алкогольного гепатита. Прогноз данного варианта поражения печени неблагоприятный.
Выделяют также поражения печени, обусловленные идиосинкразией к лекарственным средствам, которые возникают независимо от дозы препаратов и развиваются лишь у немногих лиц, особенно чувствительных к данному препарату. В основе идиосинкразии лежат иммунноопосредованные реакции, приводящие к повреждению мембраны гепатоцитов, и токсическое воздействие метаболитов, нарушающих внутриклеточные функции или мембрану клетки. Среди таких лекарств выделяют две группы. Первая группа включает вещества, которые вызывают поражение печени за счет аллергических реакций по типу гиперчувствительности. Такие реакции могут сопровождаться клиническими проявлениями гранулематозного воспаления и других аллергических реакций с лихорадкой, сыпью, эозинофилией. Лекарственные вещества второй группы вызывают медикаментозное поражение печени за счет токсических метаболитов, которые образуются в процессе биотрансформации лекарственных средств в печени.
Большинство лекарственных реакций обусловлены идиосинкразией и непредсказуемы. Подобные ЛПП могут вызываться любым лекарственным средством. Каждому препарату присущ определенный тип поражения печени. Однако ряд препаратов может вызывать различные морфологические изменения в печени в зависимости от индивидуальной чувствительности пациента. Примерно у 20 % пациентов, получающих изониазид для профилактики туберкулеза, отмечается умеренное повышение уровня АСТ и АЛТ сыворотки крови, и только у 1 % развивается тяжелый некроз гепатоцитов, который вынуждает отказаться от приема лекарственного препарата.
В зависимости от степени повышения уровня АЛТ и щелочной фосфатазы (ЩФ) выделяют три типа медикаментозных поражений печени [3] (табл. 1).


Классификация

Классификация ЛПП (табл. 2) основывается на характере клинико-морфологических изменений, выявляемых в печени при ее биопсии, и отличается значительным разнообразием острых и хронических поражений печени. У человека ЛПП могут напоминать практически все существующие заболевания печени. Необходимо учитывать, что один препарат способен вызвать несколько вариантов ЛПП (например, допамин вызывает развитие фульминантного гепатита и хронического активного гепатита).
Некроз гепатоцитов III зоны. Повреждение гепатоцитов при этом типе ЛПП связано с активными метаболитами лекарств, имеющих высокую полярность. Эти промежуточные вещества обладают алкилирующим или ацетилирующим действием, благодаря чему связываются с печеночными молекулами. Данный процесс сопровождается снижением внутриклеточной детоксикации, выражающейся значительным снижением глютатиона. Следствием этого является некроз гепатоцитов. Некроз гепатоцитов зависит от дозы препарата, однако его выраженность может быть непропорциональной принятой дозе лекарства. Механизм некроза в таких случаях предположительно связан с идиосинкразией к метаболитам лекарственного средства [6, 9].
К особенностям клинического течения ЛПП, морфологическим субстратом которого является некроз гепатоцитов III зоны, следует отнести поражение других органов и систем. В тяжелых случаях часто происходит поражение органов мочевыделительной системы, в частности почек, что выражается нарушениями их функции, вплоть до развития острой почечной недостаточности. В легких случаях отмечается преходящая желтуха, значительное повышение активности трансаминаз.
Некроз гепатоцитов I зоны. Препараты железа и фосфорорганические соединения при приеме внутрь в больших дозах способны вызвать повреждение печени с преимущественным поражением I зоны (перипортальной). Необходимо отметить, что при поражении гепатоцитов I зоны практически отсутствуют иные морфологические изменения, что характерно при поражении гепатоцитов III зоны. В клинической картине таких пациентов преобладают поражения пищеварительного тракта, в частности, гастрит, дуоденит и энтерит [4].
Острый гепатит развивается приблизительно через 5–7 дней от начала приема лекарственного препарата, и предсказать его развитие очень трудно. Развитие этого типа ЛПП не зависит от дозы, но значительно повышается при длительном применении лекарственного препарата. Преджелтушный период характеризуется адинамией, диспепсией. Желтушный период сопровождается потемнением мочи, обесцвеченным калом, гепатомегалией. При отмене препарата, предположительно вызвавшего острый гепатит, регресс клинической симптоматики проходит достаточно быстро. Гистологические изменения в печени данного типа ЛПП неотличимы от изменений при остром вирусном гепатите. Характеризуются пестрыми и мостовидными некрозами, воспалительной инфильтрацией.
Хронический гепатит по своим клиническим, биохимическим, серологическим и гистологическим признакам чрезвычайно напоминает аутоиммунный гепатит: отсутствуют маркеры вирусной инфекции, в некоторых случаях возможно обнаружение аутоантител. Отмена лекарственного вещества, предположительно вызвавшего хронический гепатит, как правило, сопровождается значительным улучшением состояния больного.
Стеатоз печени и стеатогепатит. Назначение определенных препаратов, к которым в первую очередь относятся катионные амплифильные амины — амиодарон, пергексилин и коронаролитическое средство 4,4-диэтиламиноэтоксигексестрол (ДЭАЭГ), обычно сопровождается развитием стеатогепатита. Амиодарон и пергексилин накапливаются в митохондриях и не только подавляют окисление жирных кислот, вызывая стеатоз печени (теория “первичного толчка”), но и нарушают перенос электронов в дыхательной цепи. Теоретически можно полагать, что последнее способствует выработке супероксиданионов, способных инициировать реакции перекисного окисления липидов (ПОЛ), подготавливая тем самым почву для теории “второго толчка”, приводящего к повреждению печени и развитию стеатогепатита. Подобно амиодарону и пергексилину, ДЭАЭГ подавляет как процесс окисления жирных кислот, так и процесс митохондриального дыхания. Все эти лекарственные препараты повышают продукцию реактивных промежуточных форм кислорода изолированными митохондриями и 5–10-кратно усиливают интенсивность ПОЛ in vivo. Эти результаты позволяют с большой вероятностью предположить, что именно вследствие наличия у данных лекарственных средств способности провоцировать окислительный стресс они обладают свойством вызывать не только стеатоз печени, но и ее повреждение с развитием стеатогепатита [6].
Клинически данный тип ЛПП представлен очень широко — от бессимптомного повышения трансаминаз до развития фульминантной печеночной недостаточности (последний вариант встречается в 2–6 % случаев при данном типе лекарственного повреждения). Возможно присоединение стойкого холестатического синдрома. Цирроз печени может сформироваться в течение нескольких месяцев. В отличие от крупнокапельного ожирения гепатоцитов, наблюдаемого при приеме амиодарона, большие дозы тетрациклинов могут вызвать развитие мелкокапельного ожирения; последнее наблюдается также при синдроме Рейе и связано с приемом аспирина. Крупно- и мелкокапельное ожирение печени может развиться при лечении ВИЧ-инфекции зидовудином или диданозином.
Морфологическая картина напоминает острый алкогольный гепатит с фиброзом, однако, при этом типе ЛПП, в отличие от истинного алкогольного поражения, гиалиновые тельца Мэллори обнаруживаются преимущественно в III зоне.
Фиброз как морфологический процесс развивается практически при любом типе повреждения печеночной паренхимы, связанном с приемом лекарственных препаратов. При некоторых вариантах лекарственного повреждения печени данный морфологический признак может быть ведущим. При этом фиброзная ткань откладывается преимущественно в пространстве Диссе, нарушая кровоток в синусоидах и в значительно меньшей степени — функции гепатоцитов. Клиническим проявлением такого типа ЛПП является нецирротическая портальная гипертензия.
Холестаз. Основная причина развития канальцевого холестаза связана с приемом гормональных препаратов, содержащих в своем составе циклопентанпергидрофенантреновое кольцо, — андрогенов и эстрогенов. Патогенетически наблюдается уменьшение тока желчи, подавление Na+, K+-АТФазы, уменьшение текучести мембран синусоидов, нарушение плотности межклеточных контактов, снижение сократительной способности околоканальцевых микрофиламентов. Основными клиническими проявлениями канальцевого холестаза является кожный зуд при незначительном уровне билирубинемии, транзиторное увеличение трансаминаз. Морфологически проявляется сохраненной архитектоникой печени, холестатический компонент затрагивает в основном III зону.
Паренхиматозно-канальцевый холестаз характеризуется значительным повреждением гепатоцитов, что связано с преобладанием в развитии данного процесса механизмов иммунного поражения. Еще одной отличительной чертой данного варианта ЛПП является относительная длительность холестатического синдрома, который может наблюдаться в клинической картине заболевания в течение нескольких месяцев и даже лет, несмотря на отмену препарата. Морфологически представлен холестатическим компонентом в основном III и I зон с выраженной клеточной реакцией.
Внутрипротоковый холестаз встречается редко. Основным морфологическим субстратом данного типа поражения является заполнение протоков и канальцев сгустками концентрированной желчи без воспалительной реакции в окружающих тканях. Сгустки содержат билирубин.
Застой желчи (сладж) характеризуется нарушением пассажа желчи, в основном по внепеченочным протокам. Этот процесс обусловлен нарушением, с одной стороны, транспорта желчных кислот в печени, с другой — экскреции липидов с желчью. При этом нарушение физико-химических свойств желчи сочетается с повышенным содержанием кальциевых солей лекарственных препаратов. Клинически сгущение желчи часто протекает бессимптомно, но у некоторых больных может развиваться типичный приступ желчной колики.
Митохондриальные цитопатии. Механизм данного варианта ЛПП обусловлен токсическим действием лекарственного препарата на митохондрии с развитием блокады ферментов дыхательной цепи. С клинической точки зрения данный вариант поражения характеризуется развитием гипераммониемии, лактацидозом, развитием гипогликемий, диспепсического синдрома и полинейропатий. Морфологические особенности поражения печеночной паренхимы характеризуются некрозом гепатоцитов III зоны, развитием мелкокапельной жировой дистрофии.
Сосудистые повреждения. Данный вариант ЛПП представлен несколькими морфологическими вариантами: расширение синусоидов, пелиоз, веноокклюзионная болезнь. Расширение синусоидов в основном локализуется в I зоне и может наблюдаться при применении контрацептивов, анаболических стероидов и азатиоприна. Пелиоз — морфологический вариант ЛПП, характеризующийся образованием крупных полостей, заполненных кровью и выстланных синусоидальными клетками. Основой этого морфологического феномена является прохождение эритроцитов через эндотелиальный барьер синусоидов с последующим развитием перисинусоидального фиброза. Веноокклюзионная болезнь характеризуется повреждением мелких печеночных вен III зоны, чувствительных к токсическим агентам. Клинически данный тип поражения печени характеризуется ее увеличением и болезненностью, асцитом; при этом выраженность желтухи и цитолиза в начальной стадии незначительны. Развитие данного варианта ЛПП связывают с применением азатиоприна, циклофосфана, цитостатиков.
Опухоли. На сегодня связь между приемом лекарственных препаратов и развитием опухолей печени еще предстоит доказать. Для констатации такого положения необходим длительный период наблюдения. Основными лекарствами, которые предположительно являются экзогенными триггерами онкогенеза в печени, в настоящее время называют гормональные (эстрогены, андрогены, гестагены) и антигормональные препараты (даназол, ципротерона ацетат).


Диагностика

Диагностика ЛПП в большинстве случаев затруднительна, особенно у пациентов, которые имеют диффузные заболевания печени. В таком случае от врача требуется тщательный сбор анамнеза пациента с развившимся заболеванием, хорошая ориентация в его клинических и морфологических проявлениях. При постановке диагноза ЛПП необходимо учитывать основные этапы:
- тщательный сбор анамнеза заболевания пациента: перечень принимаемых лекарственных препаратов, выяснение их химического строения, фармакокинетики; оценка длительности и дозы принимаемых средств; выяснение возможность их приема пациентом в прошлом;
- оценка временной связи выявленных клинико-лабораторных синдромов, характеризующих ЛПП, с приемом лекарственного препарата;
- оценка динамики выявленных клинико-лабораторных синдромов, характеризующих ЛПП, с отменой препарата;
- исключение других возможных причин повреждения печени (вирусные гепатиты, аутоиммунный гепатит, механическая желтуха, первичный склерозирующий холангит, гранулематозы);
- тщательная оценка состояния больного после повторного (случайного) приема препарата;
- оценка морфологического исследования печеночного биоптата имеет ограниченное значение в дифференциальной диагностике ЛПП, так как имеется широкий спектр гистологических изменений, возникающих под влиянием лекарств, схожих с повреждением печени другой этиологии.
Таким образом, диагноз ЛПП должен основываться на данных тщательно собранного анамнеза, результатах клинического, лабораторного и (при необходимости) морфологического исследований, однако наибольшее значение имеет положительная динамика клинических симптомов после отмены лекарственного препарата. В некоторых случаях лишь при повторном его применении удается установить лекарственную этиологию поражения печени.


Лечение

Основой лечения является устранение воздействия на печень “подозрительного” лекарственного препарата, с приемом которого может быть связано ЛПП [1]. В большинстве случаев эта мера способствует стабилизации процесса и возможно — выздоровлению.
Алгоритм лечения ЛПП:
1.Прекращение приема лекарственного препарата, вызвавшего ЛПП.
2.Лечебное питание (диета № 5).
3.Лечебный режим, который полностью исключает прием алкоголя, лекарственных препаратов, физические нагрузки.
4.Лекарственная терапия (применяется с большой осторожностью):
- гепатопротекторы (эссенциале Н, карсил, цитраргинин, урсофальк);
- витамины (пиридоксин, тиамина хлорид, цианокоболамин, рибофлавин);
- антиоксиданты (токоферол);
- кортикостероиды (назначаются при выраженной печеночно-клеточной недостаточности).
5.Санаторно-курортное лечение (Поляна Квасова, Трускавец, Миргород).


Профилактика

Профилактика ЛПП заключается в рациональной лекарственной терапии с обязательным учетом аллергологического и лекарственного анамнеза пациента. Перед применением гепатотоксичных средств изучается функциональное состояние печени.
В настоящее время для решения проблемы лечения артериальной гипертензии применяется большая группа препаратов. Наличие значительного количества гипотензивных препаратов создает определенные трудности при выборе оптимального лекарственного средства для коррекции АД. Выбор гипотензивных препаратов для лечения пациентов с заболеваниями печени особенно сложен, поскольку большинство из них (блокаторы b-адренорецепторов, селективные антагонисты кальция, ингибиторы АПФ и др.) метаболизируются в печени. Преимуществом обладают лекарственные препараты, метаболизм которых проходит вне печеночных клеток. Такие лекарства могут широко использоваться у пациентов с нарушениями функций печени.
Примером безопасного препарата является Диротон компании “Рихтер Гедеон”, активное вещество лизиноприл (N–[N–[(15)-1-карбокси-3-фенилпропил]-L-лизил]-L-пролин), который относится к группе ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) (рис. 1).
Диротон поступает в организм в активной форме, не требует метаболизма в печени и выводится почками в неизмененном виде. По фармакокинетическим особенностям все ИАПФ делятся на две группы: первая группа — первично активные препараты (лизиноприл, каптоприл); препараты второй группы образуют активный метаболит прилат после трансформации в печени или слизистой желудочно-кишечного тракта. Соответственно при заболеваниях желудочно-кишечного тракта и печени препараты, которым необходима трансформация для выявления их активности, действуют значительно слабее. Указанные свойства Диротона (отсутствие метаболизма в печени, связи с белками плазмы, выведение из организма почками в неизмененном виде) делает его препаратом выбора при лечении пациентов с сопутствующими заболеваниями желудочно-кишечного тракта и печени, в том числе токсического и лекарственного генеза [7].
Известно, что НПВП могут вызывать нарушения образования простациклина, что приводит к вазоконстрикции и ослаблению эффектов ИАПФ. Проблема комбинированного применения ИАПФ с НПВП является особенно актуальной у пожилых больных, так как с возрастом увеличивается необходимость дополнительного приема НПВП по поводу дегенеративных заболеваний суставов. Существует также предположение о метаболической природе снижения эффектов НПВП и ИАПФ. Возможно, в данном случае речь идет о дозозависимом конкурентном потреблении эстераз в процессе гидролиза препаратов ИАПФ и НПВП в печени. Предполагаемая гипотеза не умаляет значение и не противоречит простагландиновой концепции взаимодействия ИАПФ и НПВП. Вместе с тем, она вносит новые аспекты клинического применения ИАПФ. Так, в случае необходимости комбинированного назначения ИАПФ с НПВП, вероятно, следует отдавать предпочтение активным лекарственным формам ИАПФ, в частности Диротону (лизиноприлу), не требующим печеночного метаболизма и гидролизной биоактивации.


Литература

[1]Бабак О. Я. Хронические гепатиты. – 1999. – C. 175–187.
[2]Буеверов А. О. Лекарственные поражения печени// РМЖ. – 2001. – Том 9, № 13–14.
[3]Мак Нелли П. Р. Секреты гастроэнтерологии. – М.: Издательство БИНОМ – СПб.: Невский диалект, 1999.
[4]Подымова С. Д. Болезни печени. – М.: Медицина, 1998. – С. 246–264.
[5]Хазанов А. И., Румянцев О. Н., Калинин А. В. и др. Особенности лекарственных и вирусно-лекарственных поражений печени// Клин. вестник. – 2000. – № 1.
[6]Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Пер. с англ. – М., 1999. – С. 386–423.
[7]Шустваль Н. Ф., Малый В. П., Пеньков Д. Б. Опыт применения диротона (лизиноприла) и эналаприла для лечения мягкой и умеренной артериальной гипертензии у больных с хроническим гепатитом// Часопис. – 2004. – № 1 (39).
[8]DeLeve L. D., Kaplowitz N. Mechanisms of drug-induced liver disease// Gastroenterol. Clin. N. Am. – 1995. – V. 24. – Р. 787–810.
[9]Fry S. W., Seeff L. B. Hepatotoxicity of analgetics and anti-inflammatory drugs// Gastroenterol. Clin. N. Am. – 1995. – V. 24. – Р. 875–905.
[10]Schiano T. D., Black M. Drug-induced and toxic liver disease. In: Friedman L. S., Keefe E. B., Maddrey W. C. (ed.). Handbook of Liver Disease. – Churcill Livingstone, 1998. – Р. 103–123.
[11]Zimmerman H. J. Acetaminophen (paracetamol) hepatotoxicity with regular intake of alcohol: analysis of instances of therapeutic misadventure// Hepatology. – 1995. – V. 22. – Р. 767–773.


Статьи на похожую тематику:

1. Ю. М. Степанов, А. Ю. Филиппова Стеатоз печени и неалкогольный стеатогепатит: современный взгляд на проблему

2. И.Э.Кушнир Лекарственные поражения печени

3. Кандидозная инфекция в отделениях интенсивной терапии: этиопатогенез, классификация, диагностика

4. Н.С.Кабанец /інфекції/ Поражения печени и желчевыводящих путей при ВИЧ-инфекции

5. А. Ф. Возианов, А. М. Романенко, В. Н. Непомнящий Опухоли почек: современная международная гистологическая классификация и молекулярная диагностика (часть І)

6. А. Ф. Возианов, А. М. Романенко, В. Н. Непомнящий Опухоли почек: современная международная гистологическая классификация и молекулярная диагностика (часть IІ)

7. Е.Ю.Череватская, Н.Б.Губергриц Железодефицитные анемии при заболеваниях органов пищеварения: двухсторонняя связь (патогенез, диагностика)

8. Этиология, патогенез, клиника и лечение экзокринной панкреатической недостаточности

9. Современные взгляды на патогенез, диагностику и консервативное лечение глаукомы

10. Ранний ревматоидный артрит: диагностика и лечение



зміст