Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

О. В. Синяченко
Медикаментозное лечение артериальной гипертензии у больных подагрой

Подагра является фактором риска артериальной гипертензии, а для лечения повышенного давления у такой категории больных целесообразно использование агониста i1-имидазольных рецепторов моксонидина, a1-адреноблокатора доксазозина и блокатора рецепторов ангиотензина-II лозартана. Применение других групп гипотензивных препаратов зачастую ограничено, а тиазидовые диуретики противопоказаны.

Ключевые слова: подагра, артериальная гипертензия, лечение.


О. В. Синяченко, член-кор. АМН Украины, д. м. н., профессор
Донецкий государственный медицинский университет, кафедра пропедевтики внутренних болезней № 1


Стойкая гиперурикемия (> 420 мкмоль/л у мужчин и > 340 мкмоль/л у женщин), наблюдаемая при подагре, относится к факторам риска развития артериальной гипертензии (АГ). По нашим данным, повышение систолического давления > 140 ммHg регистрируется у 45 % больных подагрой, а диастолического > 90 ммHg — у 43 %. Если учесть, что в настоящее время подагра является наиболее частой формой артритов у представителей мужского пола старше 30–летнего возраста, а на ее долю приходится до 0,3 % от общей заболеваемости, то обсуждаемая проблема представляется весьма актуальной [7].
В генезе АГ при подагре участвуют почечные механизмы (уратная нефропатия), стимуляция симпатической нервной и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, гипертрофия сосудистой стенки, инсулинорезистентность, увеличение реабсорбции натрия и повышение периферического сосудистого сопротивления (рис. 1). В свою очередь, многофакторный дисперсионный анализ показал, что характер артериального давления (АД) оказывает достоверное влияние на состояние пуринового обмена (уровень мочевой кислоты и оксипуринола в крови, их клиренс, активность ксантиноксидазы, аденозиндезаминазы, 5-нуклеотидазы), но не нарушенный метаболизм липидов (параметры холестерина, триглицеридов, липопротеидов высокой, низкой и очень низкой плотности).
Успешная борьба с АГ является одной из составляющих эффективности лечения подагры в целом [6] и обязана отвечать общим требованиям к антигипертензивной терапии: начало лечения с минимальных доз одного препарата; использование препаратов продолжительного действия для достижения суточного эффекта при одноразовом приеме; при неудовлетворительном эффекте переход к препаратам другого класса после предварительного увеличения дозы первого средства; использование оптимальных комбинаций препаратов для достижения максимального эффекта и минимализации нежелаемых проявлений. Кроме того, антигипертензивные средства, применяемые при подагре, должны положительно влиять на состояние пуринового и липидного обменов, чувствительность тканей к инсулину и не воздействовать отрицательно на имеющуюся нефропатию. Сказанное определяется тем, что дислипидемия регистрируется у 72 % таких больных, ожирение III–IV степени — у 16 %, сахарный диабет ІІ типа — у 7 %, гиперинсулинемия — у каждого четвертого пациента, латентный, уролитиазный и протеинурический типы подагрической нефропатии — во всех наблюдениях (соответственно в пропорции 5:3:2).




К сожалению, одни гипотензивные препараты вызывают гиперурикемию (тиазидовые диуретики), другие нежелательно сочетать с урикодепрессантами (диуретики, симпатолитики, стимуляторы центральных a2-адренорецепторов) и нестероидными противовоспалительными препаратами (антагонисты кальция, a1- и b-адреноблокаторы, стимуляторы центральных a2-адренорецепторов, калийсберегающие диуретики), третьи уменьшают гипогликемическое действие противодиабетических средств, используемых при подагре (a1- и b–адреноблокаторы, стимуляторы центральных a2-адренорецепторов).
Поскольку дисфункция симпатико-адреналовой системы — один из ведущих патогенетических факторов АГ у больных подагрой, перспективной группой средств, действующих на центральную симпатическую активность, являются агонисты i1–имидазолиновых рецепторов (рис. 2). Последние расположены в ростральной и вентролатеральной частях продолговатого мозга — центре периферической регуляции артериального давления, а также в почках, мозговом веществе надпочечников, поджелудочной железе (в островках Лангерганса) и других органах. Представителем этой группы препаратов является моксонидин, эффект которого объясняется его высокоизбирательным и специфичным связыванием с i1-имидазолиновыми рецепторами, что приводит к уменьшению центральной и периферической симпатической активности [2]. Это вызывает уменьшение системного сосудистого сопротивления путем снижения уровня катехоламинов в крови и активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, а значит и артериального давления.
Моксонидин оказывает положительное влияние на метаболические процессы (инсулинорезистентность и липидный обмен), что обуславливает целесообразность его использования именно при подагре. В отличие от других гипотензивных препаратов, моксонидин способен повышать чувствительность к инсулину и значительно снижать уровень глюкозы в плазме крови. К тому же, препарат не оказывает отрицательного действия на спектр сывороточных липидов и угнетает экскрецию альбуминов с мочой, что имеет большое значение у больных с подагрической нефропатией. В терапевтических дозах моксонидин восстанавливает исходный уровень симпатического тонуса, обеспечивая эффективное снижение артериального давления. Прием препарата у больных подагрой не влияет на систолический выброс крови левым желудочком, частоту сердечных сокращений и легочную гемодинамику. Лечение рекомендуется начинать с дозы 0,2 мг, принимаемой утром. Спустя 2 недели при необходимости возможно увеличение дозы моксонидина вдвое (прием остается однократным).
В связи с тем, что взаимодействие моксонидина с пресинаптическими a2–адренорецепторами невелико, побочные эффекты, связанные со стимуляцией этих рецепторов, не выражены. Очень редко беспокоят больных сухость во рту, головная боль, головокружение и нарушения со стороны пищеварительной системы. При прекращении лечения моксонидином синдром отмены не развивается и препарат не накапливается ни при однократном введении, ни при нарушении функции почек у лиц с подагрической нефропатией. Очень важен факт, что моксонидин при подагре безопасно принимать с пероральными сахароснижающими средствами. К сожалению, пиразолоновые урикозурические препараты (сульфинпиразон, бенетазон) уменьшают гипотензивное действие моксонидина за счет снижения синтеза сосудорасширяющих простагландинов, задержки натрия и воды. Однако перечисленные урикозурики в настоящее время крайне редко используются в качестве патогенетической терапии подагры.
У больных подагрой из группы a1-адреноблокаторов допустимо использование доксазозина (доксазозин, топирамат), поскольку он не обладает гиперурикемическим действием, снижает в крови концентрацию атерогенных липидов, отрицательно не взаимодействует с аллопуринолом, урикозурическими средствами и нестероидными противовоспалительными препаратами [5]. Начальная доза доксазозина составляет однократный прием по 1 мг/сут. с последующим ее увеличением (при необходимости) через 1–2 недели до 2–4–8 мг/сут. (не более 16 мг/сут.).


У больных с подагрической нефропатией показаны блокаторы рецепторов ангиотензина-II (БРАТ), поскольку они обладают отчетливым гипоурикемическим эффектом [1]. Лучший эффект в отношении уменьшения уровня мочевой кислоты в крови дает лозартан (50–100 мг/сут.), хуже подобные влияния на пуриновый обмен у валозартана (80–160 мг/сут.), ирбезартана (150–300 мг/сут.) и кандезартана (8–16 мг/сут.) [13]. Урикозурическое их действие сопровождается усилением экскреции оксипуринола [17]. Препараты этой группы усиливают выведение уратов с мочой за счет уменьшения их реабсорбции в проксимальных канальцах почек. Урикозурический эффект сохраняется и при их сочетанном применении с мочегонными средствами, благодаря чему предупреждается вызываемое диуретиками повышение уровня мочевой кислоты в крови. Индуцированная ангиотензином-II продукция супероксида является результатом прямой стимуляции никотинамидадениннуклеотид-фосфатоксидазой, осуществляемой через рецепторы ангиотензина I типа, а у больных подагрой она блокируется лозартаном [10].
Помимо гипоурикемического, лозартан оказывает и нефропротекторное действие, снижает уровень альдостерона, повышает экскрецию натрия и в меньшей степени калия, вызывает обратное развитие гипертрофии миокарда и патологического ремоделирования сосудов за счет торможения гиперплазии гладкомышечного слоя сосудов. При лечении лозартаном пациентов с подагрической нефропатией может развиваться персистирующее повышение уровня креатинина в крови, а у 1 % больных возникает гиперкалиемия. Необходимо подчеркнуть, что лозартан у больных подагрой потенцирует эффекты гипоурикемических препаратов [9].

Прямой механизм антигипертензивного действия блокаторов ангиотензин-I-ангиотензиновых рецепторов связан с ослаблением эффектов ангиотензина-II и ангиотензина-III, а также с уменьшением секреции альдостерона, аргинин-вазопрессина, эндотелина и норадреналина. При назначении БРАТ достигается наиболее полное блокирование неблагоприятных воздействий ангиотензина-II, поскольку эффективность препаратов этой группы (в отличие от ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента — ИАПФ) не зависит от возможности альтернативного (химазного и химазоподобного) пути его образования. В то же время, благодаря высокой избирательности действия, отсутствию способности к накоплению брадикинина, БРАТ существенно превосходят при подагре ИАПФ по переносимости.
ИАПФ являются классом антигипертензивных препаратов, обладающих ренопротекторными свойствами в плане клубочков и канальцев почек, которые доказаны в эксперименте на животных и в крупных проспективных контролируемых исследованиях. На фоне использования ИАПФ в канальцах улучшается “обработка” натрия, воды и белка, за счет восстановления реабсорбционной способности, снижается внутритубулярное давление, вследствие чего улучшается процесс фильтрации. Необходимо отметить, что у некоторых больных подагрой ИАПФ повышают частоту побочных действий аллопуринола (в первую очередь — в плане развития лейкопении), плохо сочетаются с нестероидными противовоспалительными средствами (производными индолуксусной и арилпропионовой кислот), урикозуриками (пробенецидом) и противодиабетическими средствами.
Учитывая метаболическую нейтральность или даже положительное действие ИАПФ в отношении углеводного и липидного обмена, все же рекомендуется использовать эту группу препаратов у больных подагрой. Необходимо отметить, что как БРАТ, так и ИАПФ обладают гиполипидемическим действием, что может служить дополнительным доводом в пользу их назначения больным подагрой. Комбинированное применение БРАТ и ИАПФ при подагрической нефропатии обеспечивает больший ренопротекторный эффект.
Метаболическая нейтральность и органопротекторные свойства позволяют рассматривать комбинированное применение ИАПФ и антагонистов кальция как один из вариантов антигипертензивной терапии больных с “первичным метаболическим синдромом” [3]. Антагонисты кальция у некоторых больных с гиперурикемией могут обладать урикодепрессивным действием. У таких пациентов подобная комбинация не оказывает отрицательного действия на коагулогические свойства крови, липидный и углеводный обмен. Отмечается, что блокаторы медленных кальциевых каналов с ИАПФ при подагре уменьшают гипертрофию и дилатацию левых отделов сердца, не влияют на активность симпатической нервной системы, повышают экспрессию интерлейкина-6 путем прямой активации соответствующего гена-промотора в гладкомышечных клетках, регулирующих процессы апоптоза, увеличивают экспрессию матричной рибонуклеиновой кислоты оксидазотной синтетазы, угнетают “оксидантный стресс”, препятствуют миграции моноцитов в субэндотелиальный слой сосудов, подавляют агрегацию тромбоцитов.
b-адреноблокаторы первых поколений запрещались для использования у больных подагрой вследствие способности индуцировать гиперурикемию. В настоящее время b1-селективные блокаторы, не обладающие внутренней симпатомиметической активностью (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол, небиволол), широко применяются при подагре. Более того, они способны при длительном использовании вызывать уменьшение в крови уровня мочевой кислоты. Среди гипотензивных средств b1-селективные блокаторы являются препаратами выбора у лиц с мерцанием предсердий, над- и желудочковой экстрасистолической аритмией, которые встречаются соответственно у 3,8 %, 4,1 % и 10,6 % больных подагрой.

Большинство диуретиков при артериальной гипертензии у больных подагрой используется крайне редко ввиду их выраженного гиперурикемического (гипоурикозурического) эффекта. У таких больных на фоне назначения тиазидных мочегонных препаратов возможно даже развитие острой почечной недостаточности [4]. Кроме того, диуретики из группы салуретиков у больных подагрой способны задерживать выведение с мочой токсичного оксипуринола — метаболита ингибитора ксантиноксидазы аллопуринола.
Механизм действия спиронолактона обусловлен его конкурентно-антагонистическими взаимоотношениями с альдостероном. Последний при подагре стимулирует образование белковых молекул транспортной системы (потенциалнезависимых Na+-каналов). В связи с этим уменьшается реабсорбция ионов натрия, возникают натрийуретический и диуретический эффекты. Поскольку поступление Na+ в эпителиальные клетки уменьшается, апикальная мембрана их гиперполяризуется и потенциалзависимые К+-каналы переходят в непроводящее состояние (это способствует уменьшению экскреции К+ и сохранению его в организме). Заметим, что у больных подагрой спиронолактон является малоактивным диуретиком, а в некоторых случаях вызывает гиперурикемический эффект и не может использоваться у больных подагрической нефропатией при снижении функции почек, которая констатируется у 32,7 % больных (І ст. — 20,4 %, ІІ ст. — у 7,1 %, ІІІ ст. — 5,3 %).
Таким образом, подагра является фактором риска развития АГ, а в генезе последней играют роль почечные механизмы, связанные с нефропатией, инсулинорезистентность, сосудистые и гормональные расстройства. Для лечения повышенного АД препаратами выбора считаются агонист i1-имидазольных рецепторов моксонидин, a1-адреноблокатор доксазозин и БРАТ лозартан. Комбинированное назначение антагонистов кальция и ИАПФ может быть полезным у пациентов с подагрической нефропатией. Применение других групп гипотензивных препаратов зачастую ограничено, а тиазидовые диуретики противопоказаны.


Литература

[1] Диденко В. А., Симонов Д. В. Влияние блокатора рецепторов ангиотензина II лозартана на метаболические показатели и морфофункциональное состояние миокарда в процессе терапии больных гипертонической болезнью// Клин. мед. – 1998. – Т. 76, № 9. – С. 33–37.
[2] Дороднева Е. Ф., Пугачева Т. А., Медведева И. В. Метаболический синдром// Тер. арх. – 2002. – Т. 74, № 10. – С. 7–12.
[3] Катеренчук І. П., Катеренчук В. І., Ровда О. А. Лікування артеріальної гіпертензії у хворих на метаболічний синдром Х// Мистецтво лікування. – 2003. – Т. 1, № 1. – С. 61–66.
[4] Мухин И. В. Современные подходы к медикаментозному лечению больных с первичной подагрой// Укр. ревматол. журн. – 2001. – Т. 4, № 2. – С. 12–17.
[5] Налетов С. В., Бахтеева Т. Д., Казаков В. Н. и др. Клиническая фармакология в практике врача. – Севастополь: Вебер, 2003.
[6] Синяченко О. В. Сучасні погляди на патогенетичне лікування подагри// Укр. ревматол. журн. – 2003. – Т. 11, № 1. – С. 35–41.
[7] Mateus M. P., Cruz C. M., Alves de Matos A. C. et al. Prevalence and characterisation of uric gout disease in a rheumatology outpatient’s clinic// Ann. Rheum. Dis. – 2001. – Vol. 60 (Suppl. 1). – P. 328.
[8] Milionis H. J., Elisaf M. S. Management of hypertension and dyslipidaemia in patients pressenting with hyperuricaemia: case histories// Curr. Med. Res. Opin. – 2000. – Vol. 16, № 3. – P. 164–170.
[9] Takahashi S., Moriwaki Y., YamamotoT. et al. Effects of combination treatment using anti-hyperuricaemic agents with fenofibrate and/or losartan on uric acid metabolism// Ann. Rheum. Dis. – 2003. – Vol. 62. – P. 572–575.
[10] Taylor W. Management of hypertension and dyslipidaemia in patients presenting with hyperuricaemia// Clin med. – 2002. – Vol. 80, № 2. – P. 77–78.


Материал публикуется при содействии
ООО “Гедеон Рихтер – УКРФАРМ”


Статьи на похожую тематику:

1. Ю.Н.Сиренко, Р.В.Павлуцкий Эффективность торасемида при артериальной гипертензии

2. Д. Д. Иванов Лечение гипертензии и органопротекция. Ренальная органопротекция

3. Е. И. Митченко, В. Ю. Романов Оптимизация антигипертензивной терапии больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом с использованием препарата Кратал

4. Г. В. Дзяк, А. А. Ханюков Опыт использования комбинированного препарата лозара-Н в лечении больных с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца

5. Ю. Н. Сиренко, А. Д. Радченко, С. А. Полищук, П. И. Сидоренко Антигипертензивная эффективность карведилола (кардилола) в комплексном лечении больных артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью

6. И. И. Топчий, Т. В. Горбач, Т. Н. Бондарь Взаимосвязь изменений антиоксидантной системы и метаболизма оксида азота у больных прогрессирующими нефропатиями с артериальной гипертензией

7. Лечение больных хроническим гепатитом С при “нормальном” уровне АЛТ

8. Ю.В.Линевский, К.Ю.Линевская, К.А.Воронин Синдром мальассимиляции и его лечение у больных хроническим панкреатитом

9. В. И. Грищенко, Т. Н. Пахольчук, А. А. Бурый, О. В. Яма Комплексное лечение детей, больных острыми кишечными инфекциями, с применением Силикса

10. В. И. Грищенко, Т. Н. Пахольчук, А. А. Бурый, О. В. Яма Комплексное лечение детей, больных острыми кишечными инфекциями, с применением Силикса



зміст