Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

В. А. Бобров, В. И. Зайцева, И. В. Давыдова, Н. А. Шлыкова
Опыт длительного использования Диротона у больных эссенциальной гипертензией с метаболическими нарушениями

В статье представлена актуальная проблема, посвященная лечению больных с эссенциальной гипертензией в сочетании с метаболическим синдромом. Проанализировано влияние Диротона на частоту сердечных сокращений, изучены данные суточного мониторирования АД, эхокардиографические и биохимические показатели. Установлено, что данный препарат оказывает положительное гемодинамическое действие, которое выражается в нормализации показателей внутрисердечной гемодинамики и достоверном снижении индекса массы миокарда левого желудочка. В результате 12-недельного приема Диротона отмечалась нормализация углеводного, липидного обменов, о чем свидетельствовало снижение общего холестерина крови и уровня инсулина.

Ключевые слова: эссенциальная гипертензия, индекс массы тела, метаболический синдром, лизиноприл.


В. А. Бобров, д. м. н., профессор; В. И. Зайцева, И. В. Давыдова, Н. А. Шлыкова
Киевская медицинская академия последипломного образования им. П. Л. Шупика, кафедра кардиологии и функциональной диагностики


После опубликования результатов многоцентровых исследований (НОТ, UKPDS), продемонстрировавших тесную связь между ожирением, артериальной гипертензией, дислипидемией и другими компонентами метаболического синдрома (МС), а также в связи со значительной распространенностью данной патологии, проблема лечения больных с эссенциальной гипертензией (ЭГ) в сочетании с МС приобрела особенную актуальность.
Один из ключевых моментов формирования МС — появление инсулинорезистентности (ИР), которая запускает “порочный круг” симптомов, приводящих к серьезным сердечно-сосудистым осложнениям — инфаркту миокарда, инсульту и недостаточности кровообращения. Данное состояние нередко называют также “смертельным квартетом”, поскольку оно объединяет четыре компонента: ожирение, артериальную гипертензию, инсулинорезистентность, дислипидемию. В связи с этим, первостепенной задачей в лечении больных с МС являются своевременно начатые медикаментозные и немедикаментозные методы коррекции метаболических нарушений. Выбор антигипертензивных препаратов следует осуществлять с учетом их возможных отрицательных метаболических эффектов и наличия органопротекторного действия.
Еще одним важным моментом эффективности лечения артериальной гипертензии (АГ) является систематический, регулярный, как правило, пожизненный прием лекарственных препаратов. Данные препараты должны обладать целым рядом качеств: эффективно снижать артериальное давление (АД) не менее чем у 50 % больных, обеспечивать контроль АД в течение суток при 1–2-кратном приеме, не оказывать негативного влияния на углеводный и липидный обмены, электролитный баланс, хорошо переноситься пациентами, не вызывать тяжелых побочных эффектов.
В соответствии с последними рекомендациями Европейского общества кардиологов по артериальной гипертензии (2003), антигипертензивными препаратами первого выбора у больных с сопутствующим МС и сахарным диабетом (СД) являются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), антагонисты рецепторов к ангиотензину-ІІ и антагонисты кальция пролонгированного действия, учитывая их метаболическую нейтральность и наличие ренопротекторного эффекта.
Одним из представителей группы ингибиторов АПФ (ИАПФ) является лизиноприл. Препарат представляет собой лизиновый аналог эналаприловой кислоты, метаболит эналаприла, являющийся, в отличие от эналаприла, активным фармакологическим соединением. Как и эналаприл, он связывается с ионом цинка в активных центрах АПФ карбоксильной группой. Диротон (лизиноприл), являясь гидрофильным соединением, не метаболизируется в печени, практически не связывается с белками плазмы и экскретируется почками в неизмененном виде. Таким образом, согласно классификации L. Opie, по фармакологическим свойствам он соответствует третьему классу ингибиторов АПФ.
Биодоступность Диротона невысока — 25–29 %, но не зависит, как и его эффективность, от функционального состояния печени и эпителиальных клеток желудочно-кишечного тракта (так как препарат не метаболизируется). Поэтому лизиноприл имеет преимущества перед другими ИАПФ у больных с заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Средний период полувыведения препарата составляет 12,6 часа, колеблясь от 6,5 до 13 часов, что обеспечивает сохранение его эффекта на протяжении суток при однократном приеме (но при необходимости кратность приема препарата может быть увеличена до 2 раз в сутки). Начало действия препарата проявляется через 1 час после его приема, максимальный эффект наступает через 6 часов, что совпадает по времени с достижением пика его концентрации в крови. Устойчивая концентрация препарата в крови достигается на 2–3-й день его систематического приема.

Целью данного исследования явилось изучение эффективности и безопасности препарата лизиноприл (Диротон, “Рихтер Гедеон”) при лечении больных с мягкой и умеренной ЭГ с различным индексом массы тела (но без ожирения).


Материалы и методы

Tабл. 1 Динамика клинических симптомов при применении Диротона В исследование были включены 30 больных с мягкой и умеренной ЭГ II ст. (25 мужчин и 5 женщин) в возрасте 34–59 лет, не имевших противопоказаний к приему ИАПФ и указаний на их непереносимость в анамнезе. Диагноз эссенциальной гипертензии был поставлен при обследовании больных в результате исключения вторичных форм артериальной гипертензии. Продолжительность заболевания (срок с момента выявления АГ) колебалась от 3 до 20 лет. В исследование не включались лица, перенесшие мозговой инсульт, транзиторные ишемические атаки, инфаркт миокарда, имевшие нестабильную стенокардию, клапанные пороки сердца, диффузные заболевания соединительной ткани, патологию печени или почек.
У всех больных наблюдались изменения сосудов глазного дна, соответствовавшие ангиопатии I–II степени. По данным эхокардиографии, толщина задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки не превышала 1,2 см. В анализах крови и мочи патологических изменений не отмечалось.
Все пациенты были разделены на две группы в зависимости от индекса массы тела:
І группа (n = 15) — больные ЭГ с повышенной массой тела (ИМТ 25–30);
ІІ группа (n = 15) — больные ЭГ с нормальной массой тела (ИМТ < 25).
Всем включенным в исследование больным было проведено комплексное обследование, включающее оценку клинического состояния, измерение “офисного” АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС), суточное мониторирование АД (СМАД), ЭхоКГ исследование, определение ряда биохимических показателей крови. Контроль “офисного” АД осуществляли ежедневно первые 5–7 дней наблюдения, в последующем — не реже 1 раза в месяц. Измерение АД проводили троекратно с двухминутными интервалами, анализировали среднеарифметические значения систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления. СМАД осуществляли при помощи монитора АВРМ (Венгрия) с измерением АД каждые 15 минут в дневной период суток и каждые 30 минут — в ночной. Анализировали среднесуточные (сс), среднедневные (сд) и средненочные (сн) значения САД и ДАД, их вариабельность, утренний прирост и скорость утреннего прироста, суточный индекс (на основании значений которого судили о характере суточного ритма АД). ЭхоКГ исследование левого желудочка (ЛЖ) проводили на аппарате “ALOKA” (Япония) в М- и В-режимах по общепринятой методике. Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) рассчитывали с использованием формулы Реnn Convention, индекс ММЛЖ (ИММЛЖ) — как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела.
Оценивали показатели, характеризующие системную гемодинамику: среднее артериальное давление (АДср), частоту сокращений сердца (ЧСС), минутный объем крови (МОК), общее периферическое сопротивление (ОПСС), конечно-систолический (КСО) и конечно-диастолический (КДО) объем полости ЛЖ. Объемные показатели рассчитывали по формуле L. Teicholz. Исследовали такие показатели сократительной функции сердца, как фракция выброса (ФВ), скорость циркуляторного укорочения волокон миокарда (Vcf). СМАД и ЭхоКГ проводили до начала лечения и через 12 недель применения лизиноприла.
Первичное обследование пациентов проводили на 7–10-й день безмедикаментозного периода. После чего назначали лизиноприл в дозе 10 мг в сутки на один прием. Целевыми были значения САД/ДАД менее 140/90 мм рт. ст. При недостаточном антигипертензивном эффекте на 3–5-й день лечения дозу препарата увеличивали до 20 мг/сут. Средняя суточная доза лизиноприла составила 18,1 ё 0,3 мг в І группе и 18,4 ё 0,2 мг — во ІІ. Повторное комплексное обследование больных проводили через 12 недель лечения.
Перед включением в программу и в конце лечения проводили определение липидного спектра крови, оральный глюкозо-толерантный тест (ОГТТ) согласно требованиям ВОЗ, определение инсулина крови радиоиммунологическим методом при ОГТТ.
Для статистической обработки полученных данных использовали программу Microsoft Excel. Достоверность динамики показателей под влиянием лечения оценивали по t-критерию Стьюдента для парных вариант. Достоверными считали их различия при значениях р < 0,05.


Результаты и их обсуждение

Tабл. 2 Динамика показателей ЭхоКГ в процессе лечения Диротоном Перед началом исследования пациенты предъявляли жалобы на головную боль, головокружение, мелькание “мушек” перед глазами, сердцебиение и перебои в работе сердца, снижение работоспособности, повышенную утомляемость, слабость. Динамика клинических симптомов после лечения представлена в таблице 1.
Через 3 недели приема лизиноприла АД нормализовалось у 13 обследованных больных І группы и у 12 больных — во ІІ. При этом суточная доза препарата составила в І группе 10 мг — у 7 больных, 20 мг — у 6; во ІІ группе 10 мг — у 8 пациентов, 20 мг — у 4. У 2 пациентов из І группы и 3 — из ІІ группы АД на фоне монотерапии Диротоном (лизиноприлом) снизилось на 10–20 % от исходного уровня, хотя и не достигло целевых значений. Таким образом, трехнедельный прием Диротона оказался эффективным у 25 (83,3 %) обследованных, что свидетельствует о высокой антигипертензивной эффективности препарата у больных с мягкой и умеренной ЭГ.
Данные различных исследований о частоте эффективного снижения АД на фоне монотерапии лизиноприлом колеблются от 61,9 до 91 %, что может быть следствием межгрупповых различий клинических и гуморальных характеристик обследованных, использования различных доз препарата, разных целевых значений АД и продолжительности лечения.
Внедрение в клиническую практику СМАД значительно расширило возможности оценки антигипертензивной терапии. Многими исследователями обнаружена существенная взаимосвязь между такими показателями СМАД, как вариабельность, утренний прирост, суточный ритм АД, и поражением органов-мишеней, частотой развития сердечно-сосудистых осложнений.
Проведенный анализ динамики показателей СМАД позволил выявить не только выраженную антигипертензивную эффективность лизиноприла, но и его положительное влияние на вариабельность, скорость утреннего прироста САД и ДАД, суточный индекс — показатели, связанные с прогнозом заболевания. Так, через 12 недель монотерапии лизиноприлом среднесуточные, среднедневные и средненочные значения САД и ДАД достоверно снизились в обеих группах больных.
Лечение Диротоном привело к снижению среднего систолического АД в дневное время с 147,0 +- 12,7 до 125,9 +- 7,3 (на 21,1 мм рт. ст., р < 0,05) в І группе и с 148,1 +- 9,6 до 124,8 +- 5,7 (на 23,3 мм рт. ст., р < 0,05) во ІІ. Наблюдалось также снижение среднего систолического давления в ночное время — с 134,7 +- 11,3 до 115,6 +- 9,3 (на 19,1 мм рт. ст, p < 0,05) в І группе и с 136,1 +- 8,6 до 112,4 +- 10,3 (на 23,7 мм рт. ст., р < 0,05) во ІІ. Одновременно отмечено снижение диастолического АД в дневное время с 90,1 +- 8,0 до 78,0 +- 5,6 (на 12,1 мм рт. ст., p < 0,05) в І группе и с 90,3 +- 7,8 до 78,1 +- 6,5 (12,2 мм рт. ст., р < 0,05) во ІІ. В ночное время диастолическое АД снизилось с 82,1 +- 7,1 до 67,5 +- 6,7 (на 14,6 мм рт. ст., p < 0,05) в І группе и с 81,8 +- 5,7 до 68,1 +- 4,9 (на 13,7 мм рт. ст., р < 0,05) во ІІ.
На фоне лечения отмечено уменьшение патологической вариабельности систолического и диастолического АД как в дневное, так и в ночное время; не выявлено влияния на нормальную вариабельность АД в обеих группах. Длительный суточный мониторинг АД, проведенный в нашем исследовании, показал, что Диротон нормализует суточные колебания АД и способствует нормализации его профиля при динамическом наблюдении: нормализуется уровень АД, повышается трудоспособность больных, отсутствует угнетение ЦНС. Это позволяет назначать препарат работающим пациентам, особенно на работах, требующих повышенного внимания и быстрой реакции.
Применение Диротона не сопровождается статистически достоверным изменением ЧСС. Без приема препарата ЧСС в дневное время составило 75,3 +- 6,2 уд/мин. в І группе и 74,9 +- 5,8 уд/мин. во ІІ, в ночное время соответственно — 60,2 +- 6,4 уд/мин. и 60,5 +- 4,2 уд/мин. После 12-недельного приема препарата ЧСС в дневное время составило 73,7 +- 7,8 уд/мин. в І группе и 72,5 +- 6,8 уд/мин. во ІІ группе, в ночное время соответственно — 63,9 +- 6,2 уд/мин. и 63,7 +- 5,4 уд/мин. Это дает возможность рекомендовать препарат больным ЭГ с брадикардией, синдромом слабости синусового узла и другими нарушениями проводящей системы сердца.
Лечение Диротоном не вызывало появления побочных эффектов, требующих отмены препарата у больных эссенциальной гипертензией.
Терапия Диротоном (лизиноприлом) в течение 8 недель не оказывала достоверного влияния на толщину задней стенки и межжелудочковой перегородки, а также на сократительную функцию левого желудочка. К 12-й неделе лечения отмечена тенденция к уменьшению диастолического размера левого желудочка без существенного изменения толщины его стенок. Через 12 недель приема данного препарата достоверное изменение толщины стенок левого желудочка отсутствовало. Так, толщина межжелудочковой перегородки до лечения составляла 1,14 +- 0,04 см, после лечения — 1,12 +- 0,04 см (p > 0,05), толщина задней стенки до лечения — 1,10 +- 0,06 см, после лечения — 1,05 +- 0,04 см (p > 0,05). Однако отмечалось достоверное уменьшение КДР с 5,24 +- 0,13 см до 4,99 +- 0,11 см (p < 0,02) и, соответственно, КДО, что свидетельствовало о гемодинамической разгрузке, вызванной применением Диротона (табл. 2).
Как результат происшедших объемзависимых процессов отмечено достоверное уменьшение ИММЛЖ с 117,7 +- 7,1 г до 107,5 +- 3,2 г. Достоверное снижение ИММЛЖ, в среднем на 12 %, происходило преимущественно за счет уменьшения размера ЛЖ в конце диастолы. При этом КДР ЛЖ находился в пределах возрастной нормы.
Длительная 12-недельная терапия не оказывала существенного влияния на насосную функцию ЛЖ. При этом не отмечено достоверных изменений показателей сократимости ЛЖ, а именно Vcf (до лечения 1,19 +- 0,08, после — 1,20 +- 0,07) и фракции изгнания (до лечения 62,5 +- 3,1 %, после — 63,1 +- 2,7 %).
Уменьшение ИММЛЖ на фоне приема Диротона можно объяснить нормализацией объема ЛЖ в диастолу как результат гемодинамической разгрузки сердца вследствие уменьшения объема циркулирующей крови и вазодилатации. Таким образом, данный препарат имеет положительные гемодинамические аспекты действия, сопровождающиеся нормализацией показателей внутрисердечной гемодинамики и достоверным снижением ИММЛЖ. Не отмечено существенных отличий этих показателей между группой пациентов с повышенной массой тела (ИМТ 25–30) и группой с нормальным индексом массы тела (ИМТ < 25).
При анализе изучаемых показателей углеводного обмена в целом по группе не выявлены признаки нарушения толерантности к глюкозе, однако прирост инсулина крови на 60’ при проведении острого глюкозо-толерантного теста (ОГТТ) был неадекватно велик (увеличение в 8,25 раз по сравнению со значением инсулина крови натощак). Следует подчеркнуть, что этот уровень инсулина крови на 120’ ОГТТ не вернулся к исходному значению (8,86 mед/мл натощак и 14,2 mед/мл в 3-й точке ОГТТ). Эти данные свидетельствуют о том, что пациенты с ЭГ, которые вошли в исследование, были толерантны к глюкозе и имели признаки инсулинорезистентности при нагрузке глюкозой. В процессе лечения уровень инсулина крови существенно снизился во 2-й точке ОГТТ (с 73,12 +- 5,48 mед/мл до 37,57 +- 4,49 mед/мл, р < 0,001). Описанные изменения углеводного обмена при 12-недельном приеме Диротона сопровождались достоверным снижением уровня общего ХС крови (с 238,4 ё 7,13 мг/дл до 192,8 ё 6,25 мг/дл, р < 0,01). Таким образом, 12-недельное лечение Диротоном наряду с выраженным антигипертензивным эффектом сопровождалось нормализацией метаболических расстройств: заметно снижался общий ХС крови, уменьшался чрезмерный прирост инсулина крови во 2-й точке ОГТТ. Это согласуется с известными данными, описанными для ингибиторов АПФ, о положительном влиянии на липидный обмен, а также об уменьшении признаков инсулинорезистентности.
Избыточная масса тела, с одной стороны, может быть важным патогенетическим звеном, определяющим развитие и формирование артериальной гипертензии и сопутствующих метаболических расстройств. С другой стороны, лишние килограммы массы тела могут влиять на выбор и подбор эффективных доз применяемых медикаментозных средств.
Исходя из вышеизложенного, был проведен анализ изучаемых параметров в двух группах: больные ЭГ с повышенной массой тела (ИМТ < 25–30) и больные ЭГ с нормальной массой тела (ИМТ < 25). Как видно из таблицы 3, уровень инсулина крови, равно как и глюкозы натощак, в обеих группах не превышал нормы (индекс НОМА был менее 2 усл. ед.), что отражало состояние углеводного обмена в целом по общей группе. Однако при нагрузке глюкозой у больных ІІ группы (с нормальным весом тела) мы наблюдали более выраженный прирост инсулина крови во 2-й (921 % против 685 %) и отсутствие адекватного его снижения в 3-й точке ОГТТ. Это позволило нам считать пациентов ІІ группы с более выраженными начальными признаками ИР. Следует отметить, что в обеих группах были практически одинаковые исходные значения липидов крови. Представленные данные позволили нам заключить, что в анализируемых группах избыточная масса тела не была определяющим моментом формирования расстройств липидного и углеводного обменов.
Более заметную тенденцию к снижению общего ХС крови (21 % против 7 %) и инсулина крови во 2-й (52 % против 42 %) и 3-й (54 % против 15 %) точках ОГТТ регистрировали во ІІ группе больных в процессе 12-недельное лечения Диротоном, хотя дозы препарата, которые использовались в обеих группах, не отличались. Примечательно, что сходным был также антигипертензивный эффект лизиноприла в изучаемых группах больных, в связи с чем благоприятное влияние препарата на метаболические расстройства трудно связать лишь с его нормализующим воздействием на периферический кровоток. Не исключено, что подавление выработки ряда биологически активных субстанций, сопровождающее прием лизиноприла (альдостерон, АКТГ, натрийуретический пептид и др.), способно положительно изменить показатели углеводного и липидного обменов.
Таким образом, 12-недельное лечение Диротоном в средних терапевтических дозах сопровождается нормализацией липидного и углеводного обмена, что не зависит от ИМТ у лиц с ЭГ без ожирения.




Tабл. 3 Изменение показателей углеводного и липидного обменов у больных эссенциальной гипертензией при лечении Диротоном


Выводы

1. Проведенный анализ динамики показателей суточного мониторинга артериального давления у больных эссенциальной гипертензией без ожирения позволил выявить не только выраженную антигипертензивную эффективность Диротона, но и его положительное влияние на вариабельность, скорость утреннего прироста систолического артериального давления и диастолического артериального давления, суточный индекс — показатели, связанные с прогнозом заболевания.
2. Нормализация уровня артериального давления повышает трудоспособность больных без угнетения центральной нервной системы, что позволяет назначать препарат работающим пациентам, особенно на работах, требующих повышенного внимания и быстрой реакции.
3. 12-недельный прием Диротона у больных эссенциальной гипертензией сопровождается нормализацией липидного и углеводного обменов, о чем свидетельствует снижение общего холестерина крови и уровня инсулина крови во 2-й точке острого глюкозо-толерантного теста.
4. Снижение начальных признаков инсулинорезистентности при лечении лизиноприлом у больных эссенциальной гипертензией без ожирения не зависело от избыточной массы тела, что подтверждает более выраженное снижение инсулина крови при остром глюкозо-толератном тесте у больных с нормальным индексом массы тела.


Литература

[1] Бэкрис Д., Соуэрс Д., Эпштейн М. и др. Гипер-
тония у больных диабетом. Почему так важно активное лечение?// Medline. – 2004. – № 1. – С. 10–16.
[2] Лизогуб В. Г., Лизогуб И. В., Волошина О. А. Эффективность применения липрила у больных гипертонической болезнью// Мистецтво лікування. – 2004. – № 5. – С. 52–54.
[3] Chisholm D. J., Campbell L. V., Kraegen E. W. Pathogenesis of the insulin resistance syndrome (syndrome X)// Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. – 1997. – V. 24, № 9–10. – P. 782–784.
[4] Cilagiuri S., Brand Miller J. C. The metabolic syndrome: from inherited survival trait to a health care problem// Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. – 1997. – V. 105 (Suppl. 2). – P. 54–60.
[5] Granberry V. C., Fonseca V. A. Insulin resistance syndrome: оptions for treatment// South Med. J. – 1999. –V. 92, № 1. – P. 2–15.
[6] Moller-Wieland D., Kotzka J., Knebel B. et al. Metabolic syndrome and hypertension: pathophysiology and molecular basis of insulin resistance// Basic Res. Cardiol. – 1998. – V. 93 (Suppl. 2). – P. 131–134.
[7] Reaven G. M., Clinkingbeard C., Jeppesen J. et al. Comparison of the hemodynamic and metabolic effects of low-dose hydrochlorthiazide and lisinopril treatment in obese patients with high blood pressure// Am. J. Hypertens. – 1995. – V. 8, № 5 (Pt. 2). – P. 461–466.


Статьи на похожую тематику:

1. Г. В. Дзяк, А. А. Ханюков Опыт использования комбинированного препарата лозара-Н в лечении больных с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца

2. В.А.Бобров, И.В.Давыдова, О.И.Медведенко Эффективность тиклопидина при лечении больных пожилого возраста с ишемической болезнью сердца, перенесших транзиторную ишемическую атаку

3. О. Й. Жарінов, Н. П. Левчук, В. І. Зайцева, В. О. Куць, В. О. Бобров Динаміка показників добового моніторування артеріального тиску у хворих з есенціальною гіпертензією на фоні застосування Кандесару

4. Г. В. Дзяк, А. А. Ханюков, Л. И. Васильева Опыт использования лакардии у больных с гипертоническими кризами

5. Опыт использования кардилола и кардитала в комплексной терапии больных с ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью

6. А. А. Хижняк, В. Е. Мушенко, Т. В. Козлова, В. Б. Сивоволов, Ю. В. Волкова, В. И. Иевлева Опыт использования препарата Ксилат в лечении больных с полиорганной недостаточностью

7. Н.В.Верещагин, З.А.Суслина, М.А.Пирадов Принципы диагностики и лечения больных с острыми ишемическими нарушениями мозгового кровообращения

8. Опыт использования препарата спазмолекс при лечении периоперационных болей

9. Е.Ю.Губская, Ю.В.Чичула, В.П.Шипулин Опыт использования Дигеля у пациентов с функциональной диспепсией

10. Опыт использования препарата глобирон в терапии железодефицитной анемии у детей раннего возраста



зміст