Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

О. С. Сычев, О. А. Епанчинцева, Е. В. Левчук
Исследование эффективности бисопролола для лечения желудочковых аритмий у больных ишемической болезнью сердца с сердечной недостаточностью

В данной статье представлены результаты исследования антиаритмической эффективности бисопролола (Бисопролол-ратиофарм, ratiopharm, Германия) при лечении желудочковых аритмий у больных ИБС и сердечной недостаточностью. Отмечено положительное влияние терапии на показатели внутрисердечной гемодинамики, выявлено достоверное уменьшение конечно-диастолического и особенно — конечно-систолического объемов ЛЖ и как следствие — увеличение ФВ ЛЖ. Выявлено, что на фоне терапии бисопрололом, частота встречаемости желудочковых аритмий IV класс по Lown B. у пациентов с сердечной недостаточностью IIА стадии, снизилась в 6 раз.

Ключевые слова: бисопролол, желудочковые аритмии, сердечная недостаточность, интервал QT.


О. С. Сычов, д. м. н., професор; О. А. Епанчинцева, Е. В. Левчук
Институт кардиологии им. Н. Д. Стражеско АМН Украины, Киев


В Украине показатель смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) остается одним наиболее высоких среди стран Европы. В 2003 г. он составил 658,0 на 100 тыс. населения, что на 9,3 % больше, чем в 2000 г. [2, 11, 15]. Известно, что ИБС является главной причиной внезапной сердечной смерти (ВСС). По результатам исследования Bayes de Luna A. и соавт. (1989), основанного на анализе 157 случаев ВСС во время холтеровского мониторирования ЭКГ (ХМ ЭКГ), было установлено, что абсолютное большинство случаев (83 %) внезапной смерти связано с развитием желудочковых аритмий (ЖА) высоких градаций [6]. Какие рекомендации существуют в нашей стране по лечению ЖА у больных с сердечной недостаточностью (СН)? Согласно рекомендациям Украинского общества кардиологов (УОК), при злокачественных нарушениях ритма сердца у больных с низкой ФВ ЛЖ и СН показано назначение амиодарона в сочетании с малыми дозами бета-блокаторов и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ); для вторичной профилактики ВСС возможна имплантация кардиовертера-дефибриллятора [1, 4, 15, 16].
Начало использования бета-блокаторов в лечении СН было положено около 25 лет назад работами исследовательской группы Swedberg K. (Швеция). В 1980–1990-е годы были проведены масштабные плацебо-контролируемые исследования, посвященные влиянию данных препаратов на клинические проявления СН [1, 5].
Итак, эффективность каких бета-блокаторов доказана? Существует три основных препарата данной группы, по которым доказана эффективность в плане профилактики ВСС у больных с СН и дисфункцией ЛЖ: бисопролол (CIBIS-II, 1999), метопролол (MERIT-HF, 2000) и карведилол (CAPRICORN, 1999) (табл. 1). Кроме того, по препарату бисопролол проведен мета-анализ (2002) результатов двух исследований (CIBIS, CIBIS-II), по данным которого суммарно было обследовано 3288 пациентов, преимущественно мужского пола, в возрасте 59,3 ё 1,6 лет, с СН III–IV ФК по NYHA (85,5 % и 14,5 % соответственно), с ФВ ЛЖ в среднем 27 %; инфаркт миокарда (ИМ) в анамнезе зарегистрирован у 53,5 % больных. Установлено, что у пациентов, принимающих бисопролол, была ниже общая смертность (29 %), сердечно-сосудистая смерть (28 %), частота госпитализаций (15 %), но особенно эффективно препарат повлиял на частоту возникновения ВСС (риск снижался на 37 %) [1, 4, 5, 8, 12, 16].
Известно, что механизм влияния бета-блокаторов на риск ВСС разнообразен. Он опосредован влиянием на ренин-ангиотензиновую систему и вегетативный баланс, а также антиишемическим эффектом.
Целью исследования, проведенного в 2003–2004 годах в отделе аритмий сердца Института кардиологии имени Н. Д. Стражеско АМН Украины, явилось изучение антиаритмической эффективности бисопролола при лечении желудочковых аритмий у больных с ИБС и СН.


Материалы и методы

В исследование было включено 64 пациента с желудочковыми нарушениями ритма сердца (42 мужчины, 22 женщины). Средний возраст больных составил 56,8 ё 2,3 лет. Ишемическая болезнь сердца была диагностирована у 46 пациентов (71 %): стенокардия напряжения I–III ФК — 30 чел. (46 %), атеросклеротический кардиосклероз — 16 чел. (25 %); миокардиофиброз — 13 чел. (20 %); артериальная гипертензия II–III ст. — 48 чел. (75 %); пароксизмальная форма фибрилляции предсердий — 15 чел. (23 %); на момент включения больных в исследование признаки СН I–IIА ст. были у 44 обследованных (68,7 %). Группу контроля составили 20 пациентов (31,3 %).
Критериями включения больных в исследование являлись:
- СН I–IIAB степени, II–III ФК в состоянии компенсации;
- ИБС со стабильной стенокардией напряжения I–IV ФК;
- постинфарктный кардиосклероз;
- пациенты с единичными, спаренными, групповыми желудочковыми экстрасистолами, аллоритмией, пробежками желудочковой тахикардии (ЖТ).
В исследование не включали больных с наличием:
- атриовентрикулярной блокады II–III степени;
- постоянной формы фибрилляции предсердий;
- декомпенсированной сопутствующей патологии;
- грубых нарушений опорно-двигательного аппарата;
- приступов МЭС;
- острого миокардита;
- врожденных и приобретенных гемодинамически значимых пороков сердца;
- инфаркта миокарда в предыдущие 3 месяца;
- нестабильной стенокардии;
- острой левожелудочковой недостаточности;
- выраженной гипотензии;
- беременности.
При приеме других бета-блокаторов, амиодарона, дилтиазема, верапамила, антиаритмических препаратов, пациент из исследования исключался.
Всем пациентам назначался бисопролол (Бисопролол-ратиофарм, ratiopharm, Германия). Доза препарата титровалась индивидуально у каждого больного до максимальной (20 мг).
Больным проводилась базовая терапия, включающая препараты для лечения основного заболевания: аспирин — 60 чел. (93,8 %), ингибиторы АПФ — 58 чел. (90,6 %), дигидропиридиновые антагонисты кальция — 32 чел. (50 %), триметазидин — 28 чел. (43,8 %). Больные с ИБС, принимающие нитраты, перед исследованием переводились на накожные формы нитратов.
Обследования проводились на фоне базовой терапии до начала приема исследуемого препарата и через 12 недель терапии.
Для решения поставленных задач использовали комплекс клинических и инструментальных исследований: клиническое наблюдение, электрокардиографию на 12-канальном комплексе “Cardio” (“МИДА”, Украина) с автоматическим определением интервала QTc и его дисперсии (dQTc), 24-х часовое холтеровское ЭКГ-мониторирование с компьютерным анализом вариабельности сердечного ритма на аппаратах “EC-GO” (“Meditech”, Венгрия) и “Premier-4” (“DRG”, США), двухмерную и допплер-эхокардиографию с помощью секторального двухмерного эхокардиографа “Ultramark-9” (“ATL”, США).

Для ЧСС-коррекции интервала QT была использована формула Bazett H. [7], преобразованная Taran L. и Szilagyi N.:
QTc = QT/­R-R, где
QT и RR — интервалы, измеренные на ЭКГ, QTc — корригированный интервал QT. Удлиненным считался интервал QTс, если величина корригированного интервала QT превышала 440 мс [3, 15].
Дисперсия интервала QTc (dQTc) определялась автоматически на 12-канальном электрокардиографическом комплексе “Cardio” (“МИДА”, Украина), как разница между наибольшим (QTmax) и наименьшим (QTmin) значениями интервала QT, измеренными в 12 стандартных отведениях ЭКГ:
dQT = QTmax – QTmin [9].
Вычисляли также корригированную дисперсию интервала QT (dQTс):
dQTс = QTсmax – QTсmin.
Единицы измерения — миллисекунды. Увеличенной считалась дисперсия интервала dQTc 50 мс и более.
24-часовое ХМ было проведено с помощью двухканальных рекордеров. Оценка результатов осуществлялась на основании трендов суммарных кривых отклонений сегмента ST (формула 1х1х1), частоты сердечных сокращений, таблиц с почасовой распечаткой наблюдавшихся нарушений ритма, а также расчета показателей вариабельности ритма сердца (определение временного показателя SDNN — стандартного отклонения от средней длительности всех синусовых интервалов R-R).
Для анализа аритмии изучались такие показатели 24-часового ХМ, как суммарное количество одиночных желудочковых экстрасистол (ЖЭ), суммарное количество сложных желудочковых экстрасистол: спаренных ЖЭ и пробежек желудочковой тахикардии (ЖТ). Количество этих показателей определялось в абсолютных числах, ЖЭ классифицировались по Lown B. и Wolf M. (1971) [13]:
I — одиночная ЖЭ (менее 30 в час);
II — частая мономорфная ЖЭ (более 30 в час);
III — полиморфная ЖЭ;
IVA — парная ЖЭ;
IVB — пробежки ЖТ;
V — ранние ЖЭ (типа “R” на “T”).
Оценку функционального состояния миокарда проводили с помощью секторального двухмерного эхокардиографа “Ultramark-9” (“ATL”, США) в режиме “Dual” (двойной) при лоцировании левого желудочка (ЛЖ) из верхушечной области сердца в двух- или 4-камерной позиции. Изучались следующие показатели: фракция выброса (ФВ), конечный диастолический (КДО) и конечный систолический объемы (КСО), рассчитываемые по формуле Доджа (Dodge, 1960):
V = (8 A)2/3pL, где
V — объем левого желудочка в систолу или диастолу в миллилитрах, A — площадь левого желудочка, вычисляемая планиометрически, L — длинная ось левого желудочка.

Фракция выброса определялась в процентах по формуле:
ФВ = (КДО – КСО)/КДО.
Для оценки эффективности терапии желудочковых аритмий (ЖА) мы использовали критерии, предложенные Horovitz L. (1989) и усовершенствованные Lown B. (1990), с помощью ХМ ЭКГ:
- уменьшение на 75 % общего количества ЖЭ;
- уменьшение на 90 % парных ЖЭ;
- полное исчезновение пробежек ЖТ.
Мы распределили больных на 3 группы в зависимости от клинической стадии сердечной недостаточности, сравнительная характеристика которых представлена в таблице 2.




Результаты и их обсуждение

Одной из задач нашего исследования было определение частоты возникновения желудочковых аритмий у больных с различной клинической стадией СН и без нее, а также изменения этого показателя на фоне приема бисопролола. Исходно группы были сопоставимы по величине средней ЧСС за сутки (табл. 2). Выявляемость желудочковых аритмий высоких градаций (IV класса по Lown B.) была выше у больных с признаками СН IIA ст., и именно в этой группе средняя доза исследуемого препарата была больше, по сравнению с двумя другими. Как известно, определенное значение для риска развития желудочковых нарушений ритма сердца имеют такие показатели реполяризации миокарда желудочков, как интервал QTc и его дисперсия dQTc, в настоящее время широко изучаемые исследователями. Хотелось бы отметить, что по мере нарастания признаков СН величины данных маркеров аритмогенеза достоверно увеличиваются, что можно объяснить существованием значительно более выраженных нарушений электрофизиологических свойств миокарда у тех больных, течение заболевания которых осложнилось развитием СН IIA ст. Кроме того, больные с признаками СН IIA ст. исходно отличались от остальных пациентов более зрелым возрастом, увеличенными объемами ЛЖ (КСО и КДО), большими размерами левого предсердия (ЛП) и правого желудочка (ПЖ), а также более низкой ФВ ЛЖ.
В группах с СН I–IIA ст. показатели вариабельности сердечного ритма (SDNN) были ниже по сравнению с пациентами без признаков сердечной недостаточности. Данные ряда исследований [10, 14] показывают, что сниженная вариабельность ритма сердца является индикатором изменения вегетативной иннервации в сердце, что может обуславливать внезапное начало желудочковых аритмий, но не являться специфическим маркером аритмического субстрата. И напротив, удлиненный QTc, отражающий замедленную и асинхронную реполяризацию миокарда желудочков, и увеличенная дисперсия dQTc, отражающая негомогенность желудочковой реполяризации, являются электрофизиологическим субстратом появления триггерной активности вследствие ранних постдеполяризаций и возникновения механизма re-entry с появлением желудочковых аритмий [10]. В работе Perkiomaki J. S. и соавт. [14] было обследовано 164 больных ИБС с постинфарктным кардиосклерозом в возрасте 64,2 ё 7,1 лет (из них 94 пациента — с зарегистрированными ЖА, а 70 — без таковых). Оказалось, что значения дисперсии dQTc были достоверно выше у больных с желудочковой фибрилляцией (p < 0,001) и/или желудочковой тахикардией (p < 0,05), по сравнению с контрольной группой. Сниженные показатели ВСР ассоциировались с уязвимостью миокарда только к желудочковой фибрилляции (p < 0,001).

Данные, отражающие результаты лечения бисопрололом больных в зависимости от стадии сердечной недостаточности представлены в таблицах 3–5. По данным ХМ ЭКГ, на фоне терапии бисопрололом у всех больных статистически значимо уменьшилась ЧСС (средняя и максимальная), что абсолютно понятно и объясняется выраженным отрицательным инотропным эффектом данного препарата, который присущ всем бета-блокаторам. Кроме того, у всех лиц без сердечной недостаточности на фоне приема бисопролола статистически значимо уменьшилось количество ЖЭ, а у пациентов с СН I–IIA ст. достоверно снизилось количество единичных ЖЭ (578,0 +- 193,4 против 16,7 +- 11,2 и 1925,7 +- 553,2 против 108,8 +- 66,03; р < 0,001 и p < 0,05 соответственно), а также парных ЖЭ (11,0 +- 0,1 против 1,02 +- 0,2 и 79,4 +- 14,2 против 4,5 +- 2,5; р < 0,001 и p < 0,05 соответственно) и пробежек ЖТ (1,0 +- 0,01 против 0,1 +- 0,01 и 2,47 +- 0,99 против 0,05 +- 0,01; р < 0,001 и p < 0,05 соответственно). Также хотелось бы отметить, что на фоне терапии бисопрололом частота встречаемости ЖА IV класса по Lown B. у пациентов с СН IIA cт. снизилась в 6 раз и составила 6,7 % против 40 % исходно (p < 0,05).
Мы оценивали динамику показателей, характеризующих ишемию при ХМ ЭКГ в группе больных с признаками СН IIA ст.: общая длительность ишемии (44,0 +- 6,7 мин. против 5,1 +- 0,01 мин.; p < 0,001) и максимальная депрессия сегмента ST (1,3 +- 0,06 мм против 0,1 +- 0,01 мм; p < 0,001) достоверно снижались на фоне терапии бисопрололом. Наши результаты согласуются с данными многих рандомизированных двойных слепых исследований, в т. ч. TIBBS (1995), в которых продемонстрирован антиангинальный эффект бисопролола вследствие выраженного отрицательного инотропного действия.


У всех пациентов, независимо от наличия стадии сердечной недостаточности, наблюдалось уменьшение показателей интервала QTc и его дисперсии dQTс, что свидетельствует о благоприятном влиянии препарата на вероятный риск развития опасных желудочковых нарушений ритма сердца. То же можно сказать о динамике величины ВСР. Результаты нашего исследования подтверждаются данными работы Smith S. C. и соавт. (2001), в которой показано, что бета-блокаторы уменьшают величину интервала QTc и его дисперсии, снижают триггерную активность, увеличивают вариабельность сердечного ритма, барорефлекторную чувствительность и как следствие — снижают риск развития жизненно опасных ЖА и уменьшают частоту возникновения ВСС аритмического генеза. Был проведен мета-анализ 13 исследований по применению бета-блокаторов. Общее количество больных, включенных в исследование, составило 14 175 (7219 принимали бета-блокаторы, 6959 составили группу контроля). Результаты показали, что применение данной группы препаратов уменьшал риск аритмической смерти на 43–51 %. Кроме того, эффективность бета-блокаторов для уменьшения риска развития ВСС на протяжении 12 месяцев составляет: для пропранолола — на 13 %, метопролола — 18 % (MERIT-HF, 2000), карведилола — 24 % (COPERNICUS, 2001), бисопролола — 34 % (CIBIS-II, 1999) [1, 4, 12, 15].
Исследуя влияние бисопролола на показатели внутрисердечной гемодинамики, было выявлено достоверное уменьшение конечно-диастолического и особенно конечно-систолического объемов ЛЖ. Это привело к тому, что у больных с СН за счет замедления ЧСС, уменьшения объемов сердца несколько выросла ФВ ЛЖ (таблицы 4, 5). Улучшение диастолической функции левого желудочка объективно выразилось в виде статистически значимого улучшения соотношения Е/А (длительности ранне- и поздне-диастолического наполнения), причем за счет достоверного роста величины ранне-диастолического наполнения (Е). Другие камеры сердца — левое предсердие (ЛП) и правый желудочек (ПЖ) — достоверно не изменились, что объяснимо, учитывая незначительный срок наблюдения.
Полученные нами результаты отражены в двух многоцентровых исследованиях CIBIS и CIBIS-II [8, 12], согласно которым бисопролол оказывал высокодостоверное положительное влияние на первичную конечную точку смертности вследствие всех причин, независимо от этиологии и тяжести заболевания.

Таким образом, эффективность бисопролола в лечении желудочковых аритмий на фоне СН при использовании критериев суточного ЭКГ-мониторинга, предложенных Ногоvitz L. (1989) и усовершенствованных Lown B. (1990), была следующей:
- уменьшение количества единичных ЖЭ на 75 % и более наблюдалось у всех 64 больных (100 %), имевших их исходно;
- уменьшение количества парных ЖЭ более чем на 90 % и полное исчезновение пробежек ЖТ было отмечено у 31 из 44 больных (71,4 %);
- эффективность по всем критериям была достигнута у 43 из 64 больных (66,7 %), имевших исходно различные желудочковые аритмии.


Выводы

В ходе проведенного исследования:
- было продемонстрировано благоприятное влияние бисопролола на систолическую и диастолическую функции левого желудочка, а нормализующее — на вегетативный баланс;
- у больных с желудочковыми аритмиями на фоне сердечной недостаточности установлен выраженный антиаритмический эффект бисопролола.



Литература

[1] Дядык А. И., Багрий А. Э. Применение a-адренергических блокаторов в современной практике. Метод. рекомендации. – Донецк, 2003.
[2] Коваленко В. Н. Стан здоров’я народу України у зв’язку з хворобами системи кровообігу та можливі шляхи його покращення. Аналітично-статист. посібник. – К., 2004. – С. 11.
[3] Пархоменко А. Н., Шумаков А. В., Иркин О. И. Интервал QT ЭКГ: значение его дисперсии в качестве маркера аритмогенеза// Кардиология. – 2001. – № 4. – С. 83–86.
[4] Рекомендації Українського наукового товариства кардіологів з лікування фібриляції та тріпотіння передсердь та профілактики раптової серцевої смерті// УКД (додаток). – 2003. – № 2. – С. 24–50.
[5] Рекомендації з лікування хронічної серцевої недостатності. – К., 2002. – С. 10–13.
[6] Bayes De Luna A., Coumel P., Leclerq J. F.
Ambulatory sudden cardiac death: mechanism of production of fatal arrhythmia on the basis of data from 157 cases// Am. Heart J. – 1989. – Vol. 117. – P. 151–159.
[7] Bazett H. C. An analysis of the time-relations of electrocardiograms// Heart. – 1920. – Vol. 7. – P. 353–370.
[8] CIBIS Investigators and Committees: Lechat P. H. et al. A randomized trial of b-blockade in heart failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS)// Circul. – 1994. – Vol. 90. – P. 1765.
[9] Day C. P., McComb J. M., Campbell R. W. F. QT dispersion: an indication of arrhythmia risk in patients with long QT intervals// Br. Heart J. – 1990. – Vol. 63. – P. 342–344.
[10] El-Sherif N., Turitto G. Torsade de pointes// Curr. Opin. Cardiol. – 2003. – Vol. 18. – P. 6–13.
[11] Fox K. F., Cowie M. R., Wood D. A. et al. Coronary artery disease as the cause of incident heart failure in the population// Eur. Heart J. – 2001. – Vol.22. – P. 228–236.
[12] Lechat P. The CIBIS II Scientific committee.
Design of the Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II)// Fundam Clin. Pharmacol. – 1997. – Vol. 11. – P. 138.
[13] Lown B., Wolf M. Approaches to sudden death from coronary heart disease// Circulation. – 1971. – Vol. 44. – P. 130–142.
[14] Perkiomaki J. S., Heikki M. D. et al. Heart rate variability and dispersion of QT interval in patient with vulnerability to ventricular tachycardia and ventricular fibrillation after previous myocardial infarction// JACC. – 1997. – Vol. 30. – P. 1331–1338.
[15] Priori S. G., Aliot E., Blomstrom-Lundquist C. et al. Task Force on Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology// Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 22. – P. 1374–1450 (Erratum, Eur. Heart J. – 2002. – Vol. 23. – P. 257).
[16] Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure, European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure// Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 22. – P. 1527–1560.


Статьи на похожую тематику:

1. Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента липрил в лечении больных ишемической болезнью сердца, осложненной сердечной недостаточностью

2. Опыт использования кардилола и кардитала в комплексной терапии больных с ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью

3. Клинико-инструментальная оценка эффективности применения кардилола и кардитала у больных ишемической болезнью сердца

4. Е.И.Митченко Эффективность Симвакора в коррекции гиперлипидемии у больных ишемической болезнью сердца и гипертонической болезнью

5. Е.П.Свищенко, Л.В.Безродная Исследование клинической эффективности различных доз препарата Вератард 180 у больных гипертонической болезнью

6. Г. В. Дзяк, А. А. Ханюков Cторвас (аторвастатин) в лечении больных ишемической болезнью сердца

7. В. З. Нетяженко Исследование SENIORS: новое доказательство эффективности b-блокаторов в лечении сердечной недостаточности

8. Эффективность применения реосорбилакта в коррекции реологических свойств крови у больных ишемической болезнью сердца и хроническим обструктивным бронхитом

9. Г. В. Дзяк, А. А. Ханюков Опыт использования комбинированного препарата лозара-Н в лечении больных с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца

10. М. Н. Долженко, В. П. Шипулин, Л. К. Соколова Роль энтеросорбции в гиполипидемической терапии при неалкогольном стеатогепатите у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом ІІ типа



зміст