Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

К. Н. Веремеенко, А. И. Кизим, А. И. Терзов
Механизмы лечебного действия полиэнзимных препаратов

К. Н. Веремеенко, д. б. н., профессор;
А. И. Кизим, А. И. Терзов
Институт отоларингологии им. А. И. Коломийченко АМН Украины, Киев
Представительство фирмы “Мукос Фарма ЦЗ с.р.о.” в Украине


Ферменты (энзимы) — это биологические катализаторы белковой природы, которые избирательно и направленно ускоряют все химические превращения, составляющие обмен веществ. По выражению И. П. Павлова, ферменты являются “возбудителями всех химических превращений в живых организмах”. Согласно номенклатуре ферментов, к декабрю 1995 г. их идентифицировано более 3500. Благодаря теоретическим достижениям науки о ферментах — энзимологии — они нашли широкое применение в медицине. В настоящее время создана новая отрасль науки — медицинская энзимология, важной составной частью которой является энзимотерапия — применение ферментов с лечебной целью.
Для практического здравоохранения особый интерес представляет использование очищенных препаратов ферментов, коферментов и регулирующих их активность ингибиторов в качестве терапевтических средств. Среди ферментов для клиники наибольшее значение имеют гидролитические, особенно белокрасщепляющие — протеолитические энзимы. Последние, составляя систему протеолиза, играют ключевую роль в важнейших биологических процессах — обмене белков, защитных реакциях организма (свертывание крови, фибринолиз), иммунологических реакциях, регуляции сосудистого тонуса, дифференциации, метаболизме соединительной ткани и др. [4]. Эти функции протеолитических ферментов реализуются с помощью ограниченного протеолиза без энергетических затрат, характерной чертой которого являются быстрота и высокая экономичность.

Надо отметить, что нами впервые в бывшем СССР подняты вопросы лечебного применения протеолитических ферментов животного происхождения. В 50-х годах ХХ столетия были получены высокоочищенные препараты протеиназ из поджелудочной железы — кристаллического трипсина и a–химотрипсина для парентерального и локального введения. Изучены их фармакологические и лечебные свойства, а также биохимические механизмы парентерально вводимых энзимов, что способствовало их обоснованному применению в различных областях медицины в качестве противовоспалительных, некролитических и муколитических средств [1–3].
Одновременно с нашими разработками в области энзимотерапии в Германии Вольфом и Рансбергером были начаты работы по получению комбинированных ферментных препаратов животного и растительного происхождения и их применению с лечебной целью [10].
Такие препараты, получившие название вобэнзимных, выпускаются фирмой “Мукос Фарма” и предназначены для перорального приема. Этот вид терапии с помощью полиэнзимных препаратов получил название “системная энзимотерапия” (СЭТ) [14, 15], поскольку предусматривает системное воздействие на различные звенья патологического процесса, в отличие от ферментных препаратов заместительной терапии (панкреатина, панзинорма, фестала и др.), которые назначают во время еды при недостаточной секреторной и переваривающей способности желудка, кишечника и поджелудочной железы. Препараты СЭТ выпускают в виде драже или таблеток, покрытых специальной оболочкой, предохраняющей энзимы от инактивирующего действия желудочного сока. В щелочной среде тонкого кишечника они растворяются, ферменты высвобождаются и затем всасываются в кровь. Полиферментные энзимы принимают per os за 30–35 мин. до еды, не разжевывая и запивая большим количеством воды. Их прием во время еды снижает эффективность резорбции в пищеварительном тракте и уменьшает количество ферментов, поступающих в общую циркуляцию.
Важно, что при пероральном приеме препаратов СЭТ практически отсутствуют побочные реакции, наблюдаемые при парентеральном введении даже кристаллических моноэнзимных препаратов.
По данным многочисленных исследований [15–17], пероральное введение комбинации энзимов способствует нормализации реологических свойств крови, оптимизирует течение воспалительного процесса, иммунологического статуса, регулирует активность цитокинов, липопротеинового спектра крови и др. Пероральное применение смеси гидролитических ферментов, в основном протеолитического действия, животного (трипсин, a-химотрипсин) и растительного происхождения (бромелаин, папаин) взаимно дополняют друг друга благодаря их различной специфичности, что расширяет спектр воздействий на различные звенья воспаления, систему гемостаза, иммунные реакции и др. Кроме того, препараты СЭТ могут быть использованы для потенцирования действия антибактериальных средств. Отмечено повышение уровня антибиотиков в тканях, снижение их токсичности, уменьшение побочных эффектов [13].
Хотя имеется много публикаций о несомненном терапевтическом эффекте препаратов СЭТ, возникает ряд вопросов, связанных с пониманием механизмов разнопланового лечебного действия. Детальный анализ показал, что в основе большинства заболеваний, при которых используются вобэнзимные препараты, лежат общие механизмы типичных патологических процессов: воспаления, аутоиммунных заболеваний, нарушения фибринолиза, свертывания крови.
Важным в понимании лечебных эффектов комбинированных препаратов является выяснение возможности резорбции принимаемых per os ферментов из кишечника в кровь. Обсуждаются следующие пути всасывания белков в нерасщепленном виде клетками кишечника:
- рецепторно опосредованный эндоцитоз (пиноцитоз);
- пиноцитоз в отсутствие специфических рецепторов к молекулам, подвергающимся всасыванию;
- эндоцитоз через М-клетки кишечника;
- межклеточное просачивание (парацеллюлярная диффузия);
- персорбция.
Подробные сведения по этому вопросу представлены в обзоре Досенко В. Е. и соавт. [11].
Для доказательства возможности резорбции и количественного определения ферментов в общем кровотоке были проведены исследования с использованием радиоизотопных, иммунологических методов, которые не дали однозначных результатов [19]. Надо отметить, что применение меченых ферментов для их определения в циркулирующей крови имеет тот недостаток, что не учитывается возможность их разрушения в желудочно-кишечном тракте и крови. Поэтому за потенциально активный можно принять необратимо инактивированный фермент или продукты его распада, присоединившие метку после его освобождения. С другой стороны, энзим, потерявший метку, может не обнаруживаться.
Иммунологические методы, в том числе и высокочувствительные иммуноферментные, позволяют определять иммунореактивный белок или его фрагмент, а не специфическую энзиматическую активность. Иммуногенные детерминанты протеиназ “прикрываются” антипротеазами крови и поэтому не могут определяться с помощью антител. Интересные данные получил Castel [21], который с помощью метода твердофазного иммуноферментного анализа с флюорогенным субстратом определил количество бромелаина в циркулирующей крови после перорального введения его терапевтических доз 19 добровольцам. По данным автора, общее содержание этого фермента в крови составило 10,3 мкг, что свидетельствует о незначительном его количестве, поступившим в системный кровоток из кишечника (общая доза введенного бромелаина — 8,6 г).
Понимание механизмов лечебных эффектов полиэнзимных препаратов затруднено, прежде всего, из-за установившегося представления о невозможности резорбции интактных белковых молекул из кишечника в кровь. Наиболее весомым доказательством всасывания протеиназ через стенку кишечника в кровь является определение их специфической каталитической активности в крови после перорального применения [17, 19]. Надо отметить, что использование в качестве субстратов для определения активности протеиназ в крови высокомолекулярных белков бесперспективно, поскольку последние не расщепляются энзимами, связанными с ингибиторами плазмы крови [18].
Нами разработан высокочувствительный тест с использованием в качестве субстрата низкомолекулярного аргининсодержащего белка — протамин сульфата, что позволяет определять нанограммовые (нг) количества трипсина в комбинированных препаратах флогэнзим и вобэ-мугос Е, которые не удается выявить известными методами [9]. Он позволяет определить активность фермента, связанного с a2–макроглобулином, а также проследить клиренс всосавшихся из кишечника в кровь энзимов, время их циркуляции и удаления из сосудистого русла, что имеет существенное значение для обоснования методов их применения и определения эффективных доз препаратов. Результаты экспериментов показали, что после внутрижелудочкового введения кролям флогэнзима и вобэ-мугоса Е через 2–3 часа в циркулирующей крови животных обнаруживается активность трипсина.
Наряду с этим, для определения активности растительных протеиназ (папаина и бромелаина) в крови нами был использован хромогенный пептидный субстрат — Suc-Gly-Ly-Cys(Benz)-n-нитроанилид, который позволил выявить в крови бромелаин и папаин после перорального применения вобэнзимных препаратов [7]. Эти результаты являются прямым доказательством всасывания вводимых per os комбинированных препаратов СЭТ из кишечника в кровь.
В последующих экспериментах была прослежена судьба всосавшихся в кровь ферментов и возможность их каталитического действия в присутствии их белковых ингибиторов. Наличие мощной системы ингибиторов, составляющих около 10 % от общего содержания белков плазмы, быстро связывающих протеиназы, затрудняет понимание лечебных эффектов СЭТ [4]. Для выяснения этого вопроса потребовалось детальное исследование взаимодействия энзимов с ингибиторами плазмы крови, поскольку системный эффект ферментов связан с наличием в циркулирующей крови их активных форм [17]. С помощью разработанных методических приемов (энзимологических, гель-фильтрации и др.) установлено, что протеиназы животного происхождения (трипсин, химотрипсин) связываются преимущественно с двумя ингибиторами плазмы крови — a1-ингибитором протеиназ (a1ИП) и a2-макроглобулином (a2М) — принципиально различным образом. Первый полностью инактивирует каталитическую функцию протеиназ поджелудочной железы, а второй лишь ограничивает их способность расщеплять большинство высокомолекулярных субстратов. Кроме того, по нашим данным, константа скорости реакции трипсина с a2М в 6 раз выше таковой с a1ИП, при этом образуется активный комплекс, способный гидролизировать специфические субстраты, что позволяет большей части поступающих из кишечника энзимов связываться с a2М. Следует подчеркнуть, что цистеиновые протеиназы (папаин, бромелаин), входящие в состав вобэнзимных препаратов, в отличие от протеиназ поджелудочной железы, связываются в основном с a2М, а a1ИП не играет существенной роли в блокировании активности растительных протеиназ. В этом заключается существенное отличие во взаимодействии сериновых протеиназ (трипсина, химотрипсина) с a1ИП и a2М от цистеиновых (папаина, бромелаина), которое не учитывается рядом авторов [16]. Полученные нами данные позволили сделать вывод о том, что сериновые и цистеиновые протеиназы, входящие в состав препаратов СЭТ, осуществляют свою функцию в связанном с a2М состоянии.
Учитывая важную роль a2М в осуществлении лечебных эффектов вобэнзимных препаратов, вкратце остановимся на его структуре и свойствах.
a2М представляет собой высокомолекулярный гликопротеин плазмы (сыворотки) крови с молекулярной массой 720 000 дальтон. Содержание в крови варьирует от 2 до 3 г/л. Молекула белка состоит из 4 идентичных субъединиц, ковалентно связанных в пары дисульфидными связями, а димеры стабилизируются нековалентными связями [30]. a2М открыт нами совместно с Белицером В. А. [5] и независимо от нас Haverback и соавт. [25] и назван первоначально трипсинсвязывающим белком, а впоследствии идентифицирован как a2М [18]. Он обнаружен во многих биологических жидкостях — плазме (сыворотке) крови, молоке, синовиальной, спинномозговой жидкости и др. a2М участвует в регуляции активности 4 классов протеиназ: сериновых, тиоловых, кислых и металопротеиназ. Образование комплекса a2М с протеиназами представляет собой многоступенчатый процесс и сопровождается расщеплением пептидной связи в середине полипептидных цепей субъединиц, что приводит к структурным изменениям a2М и образованию более компактной структуры по сравнению с нативной формой. Электрофоретически медленная S-форма превращается в быструю F-форму [30]. Вследствие гидролиза пептидного участка a2М молекула протеиназ входит в связывающие полости и ковалентно соединяется с молекулой a1М с образованием изопептидной связи между e-лизином протеиназы и глутаминовым остатком молекулы a2М (рис. 1).




В результате сложных взаимодействий между двумя белками образуется активный комплекс протеиназа–a2М, в котором каталитический центр фермента остается свободным, но из-за стерических препятствий недоступен для высокомолекулярных белков и может контактировать с молекулами низкомолекулярных субстратов, вызывая их расщепление. Подробные сведения о структуре, молекулярных механизмах взаимодействия с a2М, а также его роли в регуляции протеиназ системы свертывания крови, фибринолиза, кининовой системы, иммунных реакций обобщены в обзорной статье [6].
В комплексе с a2М протеиназа приобретает новые свойства:
- сужается ее субстратная специфичность: она теряет способность расщеплять большинство белков — альбумин, миозин, казеин, но проявляет высокую активность по отношению к низкомолекулярным субстратам (поэтому a2М был назван нами рестриктором или ограничителем ферментных функций протеиназ) [18];
- энзим в комплексе с a2М становится нечувствительным к влиянию других белковых ингибиторов плазмы крови — a1ИП, антитромбину III, а также не подвергается аутолизу, характерному для свободного фермента;
- при связывании a2М с протеиназами происходит маскировка антигенных детерминант последних, и они не распознаются гуморальными и клеточными компонентами иммунной системы и поэтому не проявляют антигенных свойств. При комплексообразовании в молекуле активной формы a2М образуется участок узнавания, который распознается клеточными рецепторами (рис. 2).
В связанном с a2М состоянии энзим быстро транспортируется в различные органы и ткани (активная форма a2М циркулирует в кровеносном русле минуты, а свободный a2М — сутки). Мы считаем, что активированная протеиназой форма a2М играет важнейшую роль в реализации системного действия энзимных препаратов. Их терапевтические эффекты могут осуществляться двумя путями — прямым и косвенным. Прямое действие фермента, связанного с a2М, реализуется посредством расщепления низкомолекулярных пептидов с кининоподобным действием — брадикинина, лейкокининов, а также интерлейкинов — важнейших регуляторов воспаления. Инактивация этих пептидов, по-видимому, является одним из механизмов противоотечного и противовоспалительного действия энзимов, применяемых перорально. В ходе проведенных недавно исследований показано, что комплекс сериновая протеиназа–a2М расщепляет нейротоксические амилоидные пептиды, играющие важную роль в патогенезе болезни Альцгеймера. Надо подчеркнуть, что такие биологически активные вещества, как гистамин, серотонин, эйкозаноиды, не могут гидролизоваться протеиназами, так как они не пептидной природы и прямое действие фермента исключается.
Терапевтический эффект препаратов энзимной терапии может осуществляться и опосредованно — за счет специфического взаимодействия активной формы a2М с клетками мишеней, имеющими на своей поверхности рецепторы (рис. 3). В настоящее время описаны и охарактеризованы два таких рецептора. Первый из них — рецептор эндоцитозного типа [20]. Он экспрессирован на макрофагах, гепатоцитах, гладкомышечных клетках, фибробластах и одновременно является рецептором связывания липопротеидов низкой плотности — ЛПНП/a2М рецептор. При возбуждении этого рецептора модулируется связывание и катаболизм ЛПНП в макрофагах, угнетается пролиферация фибробластов, индуцированных фактором роста. Комплекс a2М–протеиназа поступает в лизосомы путем эндоцитоза, где расщепляется и, возможно, при этом высвобождаются протеиназы, что способствует увеличению протеолитического потенциала клетки. Второй рецептор, сигнальный, реагирующий только с Fa2М, связывается с протеином G, находящимся на моноцитах [28]. Его возбуждение активной формой a2М способствует активации аденилатциклазы, образованию циклического аденозинмонофосфата и активации протеинкиназы.
Активная форма a2М принимает участие в иммунологических реакциях: регуляции роста, тканевой дифференциации, в частности, модуляции активности цитокинов — низкомолекулярных белков, продуцируемых различными тканями и регулирующими функциональную активность клеток. a2М взаимодействует с такими цитокинами, как трансформирующий фактор роста (TGF-b), фактором роста нервов (NGF-b), тромбоцитарным фактором роста (PDGF), сосудистым эндотелиальным фактором роста (VEGF), интерлейкинами, фактором роста опухолей и др. [26]. Активная форма a2М, взаимодействуя с рецепторами на поверхности клеток, регулирует, по-видимому, как скорость синтеза, так и уровень рецепторов к определенным факторам роста, способствуя удалению или сохранению цитокинов в патологическом очаге.
Особый интерес вызвало изучение влияния комплекса протеиназа–a2М на полифункциональный цитокин — трансформирующий фактор роста (TGF), который существует в трех изоформах и относится к семейству полипептидных факторов роста, влияет на рост, дифференциацию клеток, восстановление и ремоделирование тканей. Его избыточный синтез способствует образованию матричных белков — фибрина, коллагена, протеогликанов, а также пролиферации фибробластов, что может быть причиной фиброза в различных органах — почках, легких, печени. Подробно изучено действие TGF-b на склеротические процессы в почках.
Согласно представлению Рансбергера [12], применяемые перорально полиэнзимные препараты уменьшают гиперпродукцию этого цитокина макрофагами и другими клетками. В основе этого действия лежит способность поступивших в кровь протеиназ образовывать комплекс с a2М, способный необратимо связывать TGF-b с потерей его биологической активности и последующим удалением из циркуляции через соответствующие рецепторы. Нативная форма a2М может служить лишь переносчиком этого цитокина, своеобразным “курьером”, но она не инактивирует его и не удаляет из организма.
Новые данные свидетельствуют об участии активной формы a2М в синтезе NO — важнейшего фактора цитотоксической активности макрофагов — путем повышения активности фермента NO — синтазы, катализирующей синтез NO при участии О2 и НАДФН. В результате этого повышается NO-зависимая цитотоксичность макрофагов и наблюдается запрограммированная гибель этих клеток — апоптоз [27].
a2М взаимодействует не только с цитокинами, но и с другими биосоединениями, в частности, липопротеидлипазой (ЛПЛ) — одним из ключевых ферментов обмена липопротеидов. Гепарин частично препятствует образованию комплекса a2М с ЛПЛ [32].






Особый интерес для клиники представляют данные о влиянии СЭТ на систему фибриноген–фибрин и процесс фибринолиза, поскольку эти системы играют решающую роль в поддержании крови в жидком состоянии, препятствуя, в противовес системе свертывания крови, внутрисосудистому тромбообразованию. Кроме того, фибринолиз способствует растворению и удалению внеклеточных образований фибрина, находящихся вне кровотока — в почечных канальцах, матке, желчных путях, полости сустава и др.
В наших работах in vitro изучено действие отдельных протеиназ, входящих в состав вобэ-мугоса Е и флогэнзима, на гидролиз фибриногена в плазме крови [8]. Полученные данные показали, что сериновые протеиназы (трипсин и химотрипсин) с наибольшей скоростью расщепляют фибриноген. Растительные цистеиновые протеиназы, особенно папаин, слабо гидролизуют этот белок. Препаратам СЭТ присуща и фибринолитическая активность, причем она более выражена у флогэнзима, что обусловлено наличием в их составе трипсина и бромелаина. В присутствии ингибиторов плазмы крови фибрин не подвергается лизису препаратами флогэнзима и вобэ-мугоса Е.
Установленный факт высокой фибриногенолитической активности флогэнзима и вобэ-мугоса Е в плазме крови человека представляет несомненный интерес. Снижение уровня фибриногена после перорального применения флогэнзима наблюдали у больных инфарктом миокарда в период реабилитации, что очень важно, так как фибриноген определяет реологические свойства крови, вызывая адгезию и агрегацию тромбоцитов. Согласно данным литературы [22], риск развития инфаркта миокарда в 6 раз выше у больных, у которых содержание фибриногена превышает 3,5 г/л. На основании анализа данных по 156 888 больным учеными США, Швеции, Англии и Японии сделано заключение, что уровень фибриногена является более значимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, чем уровень холестерина. Острый инфаркт миокарда сопровождается гиперфибриногенемией, причем инфаркты чаще повторяются у больных с концентрацией фибриногена в острый период более 7,5 г/л. Отмечено его увеличение по мере прогрессирования коронарного атеросклероза [24].
Повышение уровня фибриногена отмечено и при онкологических заболеваниях, поскольку этот высокомолекулярный белок играет важную роль в пристеночном тромбообразовании, способствуя оседанию опухолевых клеток на стенках сосудов.
Установлена связь между содержанием фибриногена, курением и развитием сердечно-сосудистых заболеваний: концентрация фибриногена выше у курящих по сравнению с некурящими. У женщин этот показатель превышает таковой у мужчин. Исходя из вышеизложенного, снижение уровня фибриногена необходимо добиваться при многих тромботических состояниях — инфаркте миокарда, венозных тромбозах, после обширных хирургических вмешательств [31].
В настоящее время с этой целью используют препараты тромбиноподобных ферментов, полученных из яда змей — арвина, батроксобина, однако они малодоступные и дорогостоящие. Поэтому более безопасное пероральное применение полиэнзимных препаратов может быть использовано для улучшения реологических свойств крови при указанных тромботических состояниях, а также позволит проводить хирургические вмешательства на фоне частичной дефибриногенации с постепенным снижением содержания фибриногена.
Согласно нашим данным, наряду со снижением фибриногена в плазме крови больных повышается фибринолитическая активность крови под влиянием перорально введенного флогэнзима. Механизм повышения фибринолиза остается невыясненным. Многие авторы объясняют это непосредственной активацией плазминогена вобэнзимными препаратами. Однако при этом не учитывается то, что активация плазминогена тканевыми активаторами происходит не в жидкой фазе, а на сгустке фибрина. Основной реакцией фибринолиза является превращение плазминогена в плазмин, которая осуществляется двумя путями: внутренним — с участием ХІІ фактора (калликреина) и внешним (основным) — с помощью тканевого активатора плазминогена (рис. 4).




К поверхности молекулы фибрина присоединяется плазминоген и его тканевой активатор (тАП), при этом образуется тройной комплекс, в котором увеличивается сродство тАП к плазминогену. Активаторы плазминогена являются сериновыми протеиназами и продуцируются эндотелиальными клетками, фибробластами, макрофагами. В присутствии фибрина скорость активации плазминогена увеличивается в тысячу раз. Это объясняется наличием в плазминогене специфических лизинсвязывающих участков (ЛСУ), которые связываются с лизиновыми участками фибрина [4]. Плазмин образуется внутри самого волокна фибрина, не подвергаясь инактивации антиплазминами плазмы крови (a2-антиплазмин, a2М). Протеолитические ферменты, входящие в состав препаратов СЭТ, не содержат специфических лизинсвязывающих участков и поэтому не могут связываться с фибрином, следовательно — оказывать прямое активирующее действие на превращение плазминогена в плазмин.
Мы попытались приблизиться к пониманию механизма активации фибринолиза после перорального применения флогэнзима [7]. С помощью хромогенных субстратов и фибриновых фрагментов была изучена активность тканевого активатора плазминогена (т-АП) и его ингибитора I типа (т-АПИ-I), а также содержание плазминогена и суммарная фибринолитическая активность плазмы крови больных (ФА). Пероральное введение флогэнзима приводило к нарастанию ФА, которое сопровождалось снижением уровня фибриногена и плазминогена. Кроме того, отмечали повышение в 3 раза активности т-АП в плазме крови и резкое снижение т-АПИ-I по сравнению с исходными величинами.
Итак, флогэнзим способствовал увеличению активности активатора плазминогена и снижению активности его ингибитора, что способствовало превращению плазминогена в плазмин и повышению фибринолитического потенциала крови. На основании этих данных можно предположить, что повышение фибринолитической активности плазмы крови после перорального приема флогэнзима реализуется опосредованно путем усиления синтеза и освобождения из эндотелиальных клеток тканевого активатора плазминогена. В пользу этого свидетельствует тот факт, что одним из лигандов рецептора активной формы a2М является тканевой активатор плазминогена. Возбуждение этого рецептора комплексом протеиназа-a2М сопровождается конкуренцией за рецептор, что приводит к высвобождению т-АП в циркулирующую кровь.
Полученные данные об активации фибринолиза после введения флогэнзима являются предпосылкой для применения препаратов СЭТ в комплексной терапии больных с инфарктом миокарда, ишемическим нарушением мозгового кровообращения (для нормализации реологических свойств крови, улучшения кровоснабжения и микроциркуляции в тканях), с онкозаболеваниями. Наряду с этим, СЭТ показана при ревматоидном артрите, так как при этом заболевании наблюдается угнетение фибринолиза, что способствует отложению фибриновых масс в суставах, организации фибриновых сгустков и интенсивному рубцеванию. Применение при инфаркте миокарда, ишемическом инсульте тканевого активатора плазминогена — актилизе — имеет тот недостаток, что он быстро удаляется из циркулирующей крови (около 6 мин). Поддержание фибринолитической активности крови на оптимальном уровне после тромболитической терапии с помощью вобэнзимных препаратов представляется целесообразным.
Остановимся на биохимической трактовке других терапевтических эффектов полиэнзимных препаратов. Опубликованы многочисленные работы об успешном лечении ими аутоиммунных заболеваний, в развитии которых важную роль играют циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) и молекулы адгезии [14, 15]. Распространено мнение о непосредственном расщеплении ЦИК вводимыми перорально вобэнзимными препаратами. Мы полагаем, что прямой гидролиз белковых комплексов протеиназами, связанными с a2М, вряд ли возможен из-за их молекулярной массы (больше 1 млн дальтон), следовательно, ЦИК недоступен к активному центру ферментов, находящемуся в комплексе с a2М. Механизмы гораздо сложнее. Их можно объяснить более активным захватом ЦИК макрофагами и фибробластами через рецепторы к активированной форме a2М с последующей их деградацией и удалением.
Аналогичный механизм, по-видимому, лежит в основе действия СЭТ на экспрессию молекул адгезии, обеспечивающих взаимодействие между лейкоцитарными и эндотелиальными клетками. Протеиназы, связанные с a2М, имеют ограниченную субстратную специфичность, и поэтому кажется маловероятным, чтобы они гидролизировали высокомолекулярные соединения. По-видимому, комплексы протеиназа–a2М, активируя соответствующие рецепторы, способствуют интернализации молекул адгезии и последующему фагоцитозу.
Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что в основе лечебного действия полиэнзимных препаратов лежит сложная цепь биохимических реакций, в которых ключевую роль играет взаимодействие a2М с поступающими из кишечника в кровь перорально введенными протеиназами с образованием активной формы a2М, которая регулирует протеолитические системы организма и модулирует ряд иммунологических, аллергических и воспалительных реакций.


Литература

[1] Веремеенко К. Н. Применение протеолитических ферментов в медицине// Врач. дело. – 1959. – № 12. – С. 1269–1275.
[2] Веремеенко К. Н. Протеолитические ферменты поджелудочной железы и их применение в клинике. – К.: Здоров’я, 1967.
[3] Веремеенко К. Н. Ферменты протеолиза и
их ингибиторы в медицинской практике. – К.: Здоров’я, 1971.
[4] Веремеенко K. H., Голобородько О. П., Кизим А. И. Протеолиз в норме и при патологии. – К.: Здоров’я, 1988.
[5] Веремеенко К. Н., Кизим А. И. О наличии двух видов ингибиторов трипсина в сыворотке крови человека// Биохимия. – 1964. – Т. 29, вып. 1. – С. 132–137.
[6] Веремеенко К. Н., Кизим А. И., Досенко В. Е. a2-макроглобулин: структура, физиологическая роль и клиническое значение// Лаб. диагностика. – 2000. – № 2. – С. 3–9.
[7] Веремеенко К. Н., Кизим А. И., Кикоть Ю. В. и др. Влияние полиэнзимных пpeпapaтoв на систему фибринолиза// Лаб. диагностика. – 2002. – № 1. – С. 10–12.
[8] Веремеенко К. H., Коваленко В. Н., Кизим А. И. и др. Влияние полиэнзимных препаратов на фибриноген-фибрин// Укр. кардиол. журнал. – 1999. – № 2. – С. 46–50.
[9] Веремеенко К. Н., Кизим А. И., Терзов А. И. и др. Влияние ингибиторов плазмы крови на активность сериновых и цистеиновых протеиназ// Укр. биохим. журн. – 1998. – Т. 70, № 6. – С. 35–42.
[10] Вольф М., Рансбергер К. Лечение ферментами. – М.: Мир, 1976.
[11] Досенко В. Е., Веремеенко К. Н., Кизим А. И. Современные представления о механизмах всасывания протеолитических ферментов в желудочно-кишечном тракте// Пробл. медицины. – 1999. – № 7–8. – С. 6–12.
[12] Рансбергер К. Теория системной энзимотерапии. В сб.: Опыт и перспективы системной энзимотерапии. – К.: Фада ЛТД, 2003. – Ч. I. – С. 5–18.
[13] Ремезов А. П., Кноринг Г. Ю. Системная энзимотерапия как способ потенцирования эффекта антибактериальных средств// Антибиотики и химиотерапия. – 2003. – Т. 48, № 3. – С. 30–33.
[14] Системная энзимотерапия. Исследование и клиническая практика/ Под ред. К. Ноуза, З. Масиновски, Р. Муховой. – Мюнхен-Прага: Медицинское общество по изучению энзимов, 1994.
[15] Системная энзимотерапия, Phlogenzym, Wobenzym, Mulsal. – СПб., 1995.
[16] Системная энзимотерапия/ Под ред. В. И. Мазурова и др. – СПб., 1999.
[17] Системная энзимотерапия/ Под ред. К. Н. Веремеенко, В. Н. Коваленко. – К.: Морион, 2000.
[18] Ходорова Е. Л., Веремеенко К. Н., Бели-
цер В. А. Исследование антитрипсина-a2-макроглобулина сыворотки крови// Вопр. мед. химии. – 1969. – Т. ХV, № 1. – С. 10–13.
[19] Absorbtion of orally administred enzymes/
Eds. M. L. Gardner, K.-J. Steffens. – Berlin, Heidelberg, New York: Springer-Verlag, 1995.
[20] Bonner J. C., Badgett A., Hoffman M. et al. Inhibition of platelet-derived growth factor-BB-induced fibroblast proliferation by plasmin-activated alpha-2-macroglobulin is mediated via an alpha-2-macroglobulin receptor/low density lipoprotein receptor-related protein-dependent mechanism// J. Biol. Chem. – 1995. – V. 270, № 11. – P. 6389–6395.
[21] Castel J. V. Intestinal absorbtion of undegraded bromelain in humans. In: Absorbtion of orally administered enzymes// Eds. M. L. Gardner, K.-J. Steffens. – Berlin, Heidelberg, New York: Springer-Verlag, 1995. – P. 47–60.
[22] Ernst E., Resch K. L. Fibrinogen as a cardiovascular risk factor a meta-analysis and review of the literature// Ann. Intern. Med. – 1993. – V. 118. – P. 956–963.
[23] Feinman R. D. The proteinase-binding reaction of a2-macroglobulin// Ann. N.Y. Acad. Sci. – 1994. – V. 737. – P. 245–266.
[24] Handa K., Kono S., Saku K. et al. Plasma fibrinogen levels as an independent indicator of severity of coronary atherosclerosis// Atherosclerosis. – 1989. – V. 77. – P. 209–213.
[25] Haverback B. J., Dyce В., Bundy H. et al. Protein binding of pancreatic proteolytic enzymes// J. Clin. Invest. – 1962. – V. 41, № 5. – P. 972–980.
[26] James K. Interactions between cytokines and a2-macroglobulin// Immunology Today. – 1990. – V. 11, № 5. – P. 163–166.
[27] Lysiak J. J., Huisaihi I. М., Webb D. I. et al. Alpha 2-macroglobulin function as a cytokine carrier to induce nitric oxide synthesis and cause nitric oxide-dependent cytotoxicity in the RAW 264.7 macrophage cell line// J. Biol. Chem. – 1995. – V. 270, № 37. – P. 21919–21927.
[28] Mistra U. K., Pizzo S. V. Ligation of the alpha-2-macroglobulin signaling receptor on macrophages induces synthesis of platelet activating factor// J. Cell. Biochem. – 1996. – V. 61, № 1. – P. 39–47.
[29] Qiu W. Q., Borth W., Jet Z. et al. Degradation of amyloid a–protein by a serine protease-a2-macroglobulin complex// J. Biol. Chem. – 1996. – V. 271, № 14. – P. 8443–8454.
[30] Sottrup-Jensen L., Stepanin T. M., Kristensen T. et al. Primary structure of human a2–macroglobulin. V. The complete structure// J. Biol. Chem. – 1984. – V. 259, № 13. – P. 8318–8327.
[31] Verstrate M., Vermilen G. (Ферстрате М., Фермилен Ж.) Тромбозы. – M.: Медицина, 1986.
[32] Vilella E., Joven J., Olivercona G. et al. Binding of lipoprotein lipase to a2-macroglobulin// Ann. N.Y. Acad. Sci. – 1994. – V. 732. – P. 510–513.


У автора этой статьи, известного украинского ученого-энзимолога, заслуженного деятеля науки и техники Украины, лауреата премии им. А. В. Палладина НАН Украины и Государственной премии Украины в области науки и техники, профессора Кузьмы Никитовича Веремеенко есть и замечательные боевые награды: орден Боевого Красного Знамени, Отечественной войны I степени, Красной Звезды, два ордена Богдана Хмельницкого, другие ратные отличия. Он был отмечен этими высокими наградами за героизм и мужество в решающих сражениях Великой Отечественной войны. Ведь капитан Веремеенко, высадившись на Малую землю вблизи Новороссийска, бесстрашно корректировал отсюда артиллерийский огонь по противнику. Он участвовал в освобождении Украины, Белорусии, Варшавы, форсировании Одера, взятии Берлина и при штурме рейхстага был тяжело ранен. Но судьба словно сохранила его для плодотворных мирных трудов.
Ученик крупнейшего биохимика академика В. А. Белицера, доктор биологических наук Кузьма Веремеенко внес значительный вклад в современную энзимологию, а по индексу цитирования исследований в ведущих зарубежных научных журналах занимает одно из первых мест среди ученых Украины. Публикуемая статья ярко свидетельствует о высоком научном потенциале выдающегося теоретика украинской и мировой медицинской энзимологии.
Наш журнал выходит в дни, когда приближается великий праздник “со слезами на глазах” — 60-летие Победы. Сердечно поздравляем дорогого Кузьму Никитовича с этим грядущим славным событием!


Статьи на похожую тематику:

1. А.В.Стариков, П.В.Герасименко Использование препаратов полифункционального действия Гекодез, Реосорбилакт и Ксилат при гиповолемии различного генеза

2. Homo agens - Человек действия

3. Особенности клинического применения инъекционного Пранолола — нового отечественного блокатора β-адренорецепторов короткого действия

4. Г.Ф.Белоклицкая Зубные пасты с антисенситивным механизмом действия при лечении больных с гиперестезией твердых тканей зубов разной этиологии

5. Сравнительная оценка эффективности препаратов группы силденафила виагры и дженагры в клинической практике

6. Н. А. Шостак, А. А. Рябкова, Н. М. Бабадаева Сравнительная эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов при болях в спине

7. Применение препаратов системной энзимотерапии в комплексном лечении больных с острыми и хроническими вирусными гепатитами

8. Л. А. Громов, И. Н. Танасова Роль комбинированных препаратов в лечении гриппа и других острых респираторно-вирусных инфекций

9. С.М.Ткач, Б.Н.Марусанич Сравнительная эффективность различных препаратов первой и второй линии в лечении функциональной диспепсии

10. С. П. Кривопустов, Б. К. Шамугия Возможности коррекции функционально-структурных нарушений слизистых оболочек организма с использованием антигомотоксических препаратов



зміст