Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

О. А. Рукавицын, В. П. Поп
Иммунотерапия при лечении больных с заболеваниями системы крови

Иммунотерапия становится одним их методов лечения при заболеваниях системы крови. В данном обзоре рассматриваются отдельные иммунотерапевтические подходы в онкогематологии: адоптивная иммунотерапия, активная иммунотерапия, использование моноклональных антител. Обсуждаются вопросы, связанные с возможностью применения противоопухолевых вакцин.

Ключевые слова: онкогематология, иммунотерапия, моноклональные антитела, иммуноглобулины, интерфероны, иммунодефицит, заместительная терапия, хемоиммунотерапия.


О. А. Рукавицын, д. м. н., профессор, В. П. Поп, к. м. н.
Гематологический центр главного военного клинического госпиталя им. акад. Н. Н. Бурденко, Москва


В системе биологической защиты организмов можно выделить два взаимодополняемых звена. Одно из них эволюционно более старое и, по-видимому, более примитивно действующее, называемое врожденной иммунной системой, выявляется как у растений, так и у животных. Второе (значительно более “молодое”) относится к адаптивной, или антигенспецифической, иммунной системе, имеющейся только у позвоночных. Врожденная иммунная система человека состоит из многих клеточных элементов, включая гранулоциты, моноциты, макрофаги, натуральные киллеры (NK-клетки), мастоциты, эозинофилы и базофилы. Рецепторы для этих клеток неклональны, фиксированы в геноме, не нуждаются в реаранжировке и распознают стандартные консервативные молекулярные паттерны, специфические для различных патогенов. В- и Т-лимфоциты адаптивной иммунной системы имеют рецепторы с большой вариабельностью, которые могут распознавать почти неограниченное количество высокоспецифических патогенов благодаря реаранжировке сегментов генов рецепторов; они способны обеспечить иммунологическую память, что играет значительную роль при вакцинации. Возможности использовать свойства иммунной системы для борьбы с опухолями системы кроветворения и обусловливают смысл применения иммунотерапии в онкогематологии. Иммунотерапия все чаще используется для лечения заболеваний злокачественной природы наряду с хирургическими методами, химио- (введением цитостатических препаратов) и лучевой терапией. Однако в связи с тем, что иммунотерапевтические методы сравнительно недавно вошли в арсенал врача-онколога (онкогематолога), в настоящее время отсутствует четкое и общепринятое понимание термина “иммунотерапия”.

В современной гематологии понятие “иммунотерапия” включает в себя применение иммунокомпетентных клеток, лимфокинов, моноклональных антител и противоопухолевых вакцин для патогенетического лечения заболеваний системы крови. При этом особо следует рассматривать иммуносупрессивную терапию, к которой прибегают при патологических состояниях, связанных с избыточным и аномальным функционированием иммунной системы (например, циклоспорин А и антитимоцитарный глобулин), и заместительную терапию, применяемую при иммунодефицитных состояниях различной природы (например, иммуноглобулины).
Сам факт возникновения опухоли свидетельствует о том, что появившиеся клетки вышли из под контроля иммунной системы организма. Это привело к предположению об отсутствии в опухолевых клетках антигенных структур, вызывающих адекватный иммунный ответ. Однако впоследствии было установлено, что опухолевые клетки экспрессируют аберрантный набор антигенных детерминант, который может распознаваться иммунной системой. Более того, экспериментальными работами были намечены пути, которыми может быть индуцировано разрушение опухолевых клеток. Попытки развить иммунотерапевтический подход к лечению рака в основном сфокусировались на обеспечении индукции противоопухолевой активности естественных киллеров, лимфокинактивированных киллеров, Т-лимфоцитов и антител.
Из перечисленных факторов активность естественных киллеров и лимфокинактивированных киллеров достаточно легко индуцируется стимуляцией лимфокинами (интерлейкинами и интерферонами). Основной проблемой является плохая специфичность иммунных эффекторных клеток, а также выраженные побочные эффекты, вызываемые лимфокинами. Антитела и Т-лимфоциты оказались способными распознавать и удалять опухолевые клетки. При этом противоопухолевая активность антител строго зависит от васкуляризации опухолевой ткани, тогда как Т-лимфоциты обладают свойствами, мигрируя сквозь ткани, находить и уничтожить опухолевые клетки вдали от сосудов. Поэтому действие Т-лимфоцитов особенно ценно против солидных и метастатических опухолей. Кроме того, Т-клетки превосходят все известные методы иммунотерапии по своей противоопухолевой эффективности и специфичности, что делает их предметом противораковых исследований. Принято считать, что Т-клеточное звено иммунитета может использоваться для активации противоопухолевого иммунного ответа. Подходы, применяемые для активации и исправления Т-клеточного иммунного ответа, можно разделить на две категории: адоптивная иммунотерапия — получение активных по отношению к опухоли Т-клеток вне пациента (обычно in vitro) последующим переносом результирующих эффекторных клеток больному, и активная иммунотерапия — применение опухолевонаправленных вакцин и/или лимфокинов с целью репрограммировать иммунную систему.
Одно из преимуществ активной иммунотерапии заключается в том, что нет необходимости манипулировать с эффекторными клетками вне организма пациента. Однако общее состояние онкологического больного (ослабление иммунной системы вследствие химио- и радиотерапии и иммуносупрессия, вызванная опухолью) часто не дает возможности применить такую терапию, ибо будет отсутствовать необходимый иммунный ответ.


Адоптивная иммунотерапия

Адоптивная иммунотерапия включает в себя применение иммунокомпетентных клеток. Обычно это адоптивный перенос донорских лимфоцитов реципиенту после трансплантации аллогенных стволовых клеток. Показанием к адоптивной иммунотерапии в онкогематологии (обсуждаются возможности лечения больных с острыми и хроническими лейкозами, лимфомами, множественной миеломой) является рецидив после трансплантации аллогенных стволовых клеток или остаточная (резидуальная) болезнь. Этот вид лечения применяется с целью индуцировать реакцию трансплантата против лейкоза (РТПЛ): донорские Т–лимфоциты должны уничтожить резидуальные лейкозные клетки. Основная опасность при использовании адоптивной иммунотерапии — вероятность развития полномасштабной реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) с непредсказуемыми последствиями.
Режимы применения донорских лимфоцитов отрабатываются. Средняя разовая доза инфузируемых клеток — 5 х 107/кг. Количество введений колеблется от 1 до 11, составляя в среднем 4–5. Наилучшие результаты отмечены при использовании донорских лимфоцитов в срок до 8 месяцев после трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток. По данным A. Raiola и соавторов (2001), развитие РТПЛ после введения донорских лимфоцитов (эффект терапии) зависит от нозологической формы. Так, РТПЛ констатируют у 70–80 % больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ), подвергшихся адоптивной иммунотерапии, в то время как у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями этот показатель не превышает 10 %. При этом возникновение РТПХ отмечается у 40–70 % пациентов; а ее выраженность находится в прямой зависимости от количества инфузированных CD3+-лимфоцитов.
Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что применение NK-клеток в целях адоптивной иммунотерапии значительно улучшает результаты лечения. NK-клетки атакуют преимущественно гемопоэтические клетки хозяина, а не другие ткани, являющиеся обычными мишенями Т-клеточной опосредованной РТПХ. При этом аллореактивные NK-клетки убивают дендритические клетки хозяина, что предотвращает его презентацию антигенов хозяина донорским Т-клеткам, т. е. решающий шаг, инициирующий РТПХ. Использование аллореактивных NK-клеток в предтрансплантационном режиме кондиционирования в эксперименте на мышах защищало животных от РТПХ до такой степени, чтобы произвести безопасную инфузию или даже ввести летальную дозу аллогенных Т-лимфоцитов. Таким образом, NK-клеточная аллореактивность сочетает в себе все характерные черты, которые превращают ее в инструмент, уникально подходящий для неродственных трансплантаций гемопоэтических клеток.
Можно использовать комбинацию методов адоптивной и активной иммунотерапии, например сочетание инфузии донорских лимфоцитов с применением альфа-2-бета-интерферона и интерлейкина-2. К самостоятельным методам иммунотерапии может быть отнесено прекращение иммуносупрессивной терапии у реципиентов после трансплантации аллогенных стволовых клеток.


Активная иммунотерапия

Активная иммунотерапия включает в себя применение интерлейкинов, интерферонов и противоопухолевых вакцин.
Интерлейкин-1 (ИЛ-1, лимфоцитактивирующий фактор, гемопоэтин-1) представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 14–17 кД. Есть две его формы альфа и бета. Основным продуцентом являются моноциты и макрофаги. ИЛ-1 оказывает гемопоэтический и противоопухолевый эффект. Он стимулирует пролиферацию и дифференцировку нейтрофилов, увеличивает чувствительность клеток-предшественников к действию других цитокинов (колониестимулирующие факторы, ИЛ-3) и обладает способностью индуцировать продукцию факторов роста (ИЛ-2, ИЛ-6 и др.). ИЛ-1 получен в рекомбинантной форме. Рекомбинантный ИЛ-1 бета разрешен к использованию в форме лекарственного препарата беталейкина. Показания к применению беталейкина — лейкопении, возникающие после химио- и радиотерапии злокачественных опухолей, иммунодефицитные состояния и инфекционные осложнения при хирургических вмешательствах. Препарат обладает выраженным стимулирующим действием на гранулоцитопоэз. Вводят его в дозе 15–20 нг/кг внутривенно капельно при лейкопениях, и в дозе 5 нг/кг при иммунодефицитных состояниях. Курс лечения состоит из пяти ежедневных инфузий.
Препарат обладает выраженной токсичностью. Поскольку ИЛ-1 относится к провоспалительным цитокинам, применение беталейкина сопровождается гриппоподобным синдромом, лихорадкой, ознобом, дозозависимой гипотензией.
Интерлейкин-2 (ИЛ-2) стимулирует пролиферацию и активацию Т-лимфоцитов, натуральных и лимфокинактивированных киллеров. Опухольинфильтрирующие лимфоциты после активации ИЛ-2 превращаются в киллерные клетки, которые способны распознавать и уничтожать злокачественные клетки. Под влиянием ИЛ-2 Т-лимфоциты стимулируют образование антител В-лимфоцитами. Возможно, образующиеся антитела обладают самостоятельным противоопухолевым действием. ИЛ-2 увеличивает образование гамма-интерферонов и фактора некроза опухоли, которые также обладают противоопухолевой активностью.
Существуют рекомбинантные генноинженерные препараты ИЛ-2 (пролейкин, альдеслейкин, ронколейкин). Как показание к их применению зарегистрирована метастатическая ренально-клеточная карцинома. Рекомендуется следующий способ применения: 18 x 106 МЕ/м2 — непрерывная (24 часа) инфузия в течение 5 дней, затем перерыв 2–6 дней и повторение курса. Это составляет один индукционный цикл, который повторяется 4 раза с трех недельными интервалами. У 40 % больных с метастатической неоперабельной ренально-клеточной карциномой в результате применения ИЛ-2 удалось достичь полной или частичной ремиссии заболевания. Возможны подкожное введение препарата, а также комбинации с альфа-интерферонами и химиотерапией. Отрабатываются режимы сочетанного применения ИЛ-1 и ИЛ-2.
В гематологии продолжаются попытки использовать ИЛ-2 при острых лейкозах, ХМЛ, множественной миеломе и других онкогематологических заболеваниях. Как правило, такое лечение применяют у пациентов с рецидивирующими и резистентными формами заболеваний, когда возможности стандартной терапии уже исчерпаны. Так, есть сообщение о лечении 25 пациентов с лимфомами, рецидивировавшими после аутологичной ТКМ. Использовались 4 уровня доз в зависимости от переносимости: 12 x, 16 x, 20 x или 24 x 106/м2 в сутки. Терапия состояла из одного пятидневного и четырех дополнительных двухдневных циклов. Авторы наблюдали умеренную клиническую и гематологическую токсичность, в то время как ожидаемая четырехлетняя безрецидивная выживаемость составила 72 %.
Продолжаются исследования эффективности сочетанного применения ИЛ-2 и трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. Известно о попытках лечения больных с ХМЛ ИЛ-2 в сочетании с гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором. В результате уменьшалось число Рh-позитивных метафаз в костном мозге.
Интерлейкин–3 (ИЛ-3) — гликопротеин с молекулярной массой 25–32 кД — продуцируется активированными Т-лимфоцитами и тучными клетками. Основное его действие — стимулирующий эффект (индукция пролиферации и дифференцировки) в отношении клеток гранулоцитарного, эритроидного и мегакариоцитарного ростков костного мозга. Кроме того, ИЛ-3 способствует увеличению продукции ИЛ-1, ИЛ-6 и фактора некроза опухоли.
В настоящее время в России нет зарегистрированного препарата ИЛ-3, однако в мировой практике такие лекарственные формы применяются для восстановления числа нейтрофилов и тромбоцитов после химио- и лучевой терапии. Обсуждаются возможности использования ИЛ-3 совместно с колониестимулирующими факторами, эритропоэтинами и другими цитокинами для усиления гемопоэзстимулирующего и противоопухолевого действия. Режимы применения отрабатываются, однако наиболее часто назначаются дозы в диапазоне 2,5–10 мкг/кг в сутки. Возможно использование ИЛ-3 для мобилизации периферических стволовых клеток. При его введении отмечаются умеренные токсические реакции — наиболее часто субфебрилитет, гриппоподобный синдром и головная боль.
Другие интерлейкины пока еще не нашли широкого клинического применения. Исследования, посвященные изучению действия этих лимфокинов, преимущественно носят экспериментальный характер. Определяются возможные точки приложения и уточняются показания к их использованию. Ниже приводятся краткие сведения об интерлейкинах, наиболее перспективных для клинического применения.
Интерлейкин-4 (ИЛ-4, В-клеточный стимулирующий фактор) представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 18–20 кД. Основной его продуцент — активированные Т-лимфоциты. Действие — местная противоопухолевая активность и модуляторная роль в гемопоэзе. В частности, ИЛ-4 переводит покоящиеся В-клетки в S-фазу клеточного цикла, индуцирует продукцию Ig G и Ig E; под его влиянием ИЛ-4 может происходить ингибиция или стимуляция клеточного роста в зависимости от концентрации и присутствия других цитокинов. Интерлейкин-7 (ИЛ-7; пре-В-клеточный фактор роста) — гликопротеин с молекулярной массой 25 кД. Продуцируется стромальными клетками костного мозга и селезенки. Является одним из регуляторов лимфоцитопоэза. Индуцирует синтез ИЛ-1, ИЛ-6 и фактора некроза опухоли. Возможно, способствует мобилизации периферических стволовых клеток и имеет противоопухолевый эффект. Интерлейкин-11 (ИЛ-11) — протеин с молекулярной массой 19–21 кД — продуцируется фибробластами костного мозга. Стимулирует пролиферацию и дифференцировку клеток-предшественников мегакариоцитов и эритроцитов. Производит дозозависимый тромбопоэтический эффект. При его использовании уменьшается летальность от инфекций в ходе цитоаблативной терапии (эксперименты на мышах). Возможная область применения — восстановление тромбоцитов после химио- и лучевой терапии. Интерлейкин-12 поддерживает пролиферацию и активацию цитотоксических клеток и естественных киллеров.
Наиболее часто в качестве средств активной иммунотерапии используются интерфероны. Это группа низкомолекулярных гликопротеидов, которые образуются клетками животных и человека при вирусной инфекции, а также при контакте с митогенами и сенсибилизированными лимфоцитами после связывания специфического антигена.
Различают три основных типа интерферонов: альфа, бета и гамма. Альфа-интерфероны вырабатываются в В–лимфоцитах. Бета-интерфероны синтезируются фибробластами кожи, костного мозга и клетками эпителия. Гамма-интерфероны продуцируются Т–лимфоцитами в присутствии макрофагов. Все интерфероны обладают противовирусным, иммуномодулирующим и противоопухолевым эффектом. Однако у бета-интерферона наиболее выражено противовирусное, а у гамма-интерферона — иммуномодулирующее действие. При этом альфа-интерфероны оказывают отчетливый противоопухолевый эффект.
Самый большой клинический опыт накоплен в использовании альфа-интерферонов. Эти препараты применяют для лечения больных ХМЛ, волосатоклеточным лейкозом, множественной миеломой, неходжкинскими лимфомами (НХЛ), острыми лейкозами, миелодиспластическим синдромом.
Один из наиболее распространенных альфа-интерферонов Веллферон, получаемый путем вирусной активации клеток лимфомы Беркитта, представляет собой препарат природного человеческого интерферона (содержит 18 подтипов), другие препараты альфа-интерферона получены генно-инженерным путем, т. е. посредством встраивания гена интерферона в культуру Е. coli, после чего генно-инженерный штамм продуцирует заданный тип интерферона.
Точный механизм действия альфа-интерферонов при опухолевых заболеваниях пока неизвестен. Их клинический эффект у больных с онкологическими заболеваниями может быть связан: 1) с прямым антипролиферативным действием на опухолевые клетки вследствие ингибиции экспрессии онкогенов, увеличения экспрессии мембранных антигенов опухолевых клеток и рецепторов к гормонам; 2) активированием макрофагов, природных киллеров и цитотоксических эффекторных клеток; 3) усилением регуляторного воздействия костномозгового микроокружения: альфа-интерферон восстанавливает нормальное ингибирующее действие стромальных клеток на пролиферацию клеток-предшественников миелоидного ряда и усиливает адгезию последних к стромальным клеткам.
Применение препаратов альфа-интерферона у больных ХМЛ позволяет достичь не только клинико-гематологической, но и цитогенетической ремиссии заболевания (редукции злокачественного Рh-позитивного клона), а также существенно увеличить продолжительность жизни таких пациентов.
В настоящее время препараты альфа-интерферона редко используются для индукции ремиссии у впервые выявленных больных ХМЛ. Как правило, сразу же после установления диагноза в целях максимально быстрого уменьшения опухолевой массы и улучшения состояния паицента проводится терапия гидроксимочевиной в дозе 1,5–2,5 грамма в сутки в сочетании с лейкоцитаферезом при гиперлейкоцитозе и аллопуринолом. При снижении уровня лейкоцитов ниже 20Ч109/л начинают вводить препараты альфа-интерферона, постепенно отменяя гидроксимочевину. Существуют различные схемы введения препаратов альфа-интерферона, различающиеся интенсивностью наращивания доз. Доза уменьшается наполовину при снижении уровня нейтрофилов ниже 1,5 х 109/л и/или тромбоцитов ниже 100 х 109/л. Препарат следует отменить при уровне нейтрофилов ниже 1 х 109/л и/или тромбоцитов ниже 50 х 109/л. Введение препаратов возобновляют при восстановлении количества нейтрофилов и/или тромбоцитов, при этом доза составляет 50 % от применявшейся.
Важным вопросом является определение оптимальной дозы препаратов альфа-интерферона для лечения больных ХМЛ. Хотя диапазон доз, применявшихся разными авторами, весьма широк — от 2 х 106 МЕ/м2 трижды в неделю до 5 х 106 МЕ/м2 ежедневно, большинство считает оправданным назначение больших доз, т. е. 5 х 106 МЕ/м2 ежедневно. Однако при использовании больших доз нередко проявляются побочные действия препаратов — токсические эффекты разной степени выраженности: слабость, потеря массы тела, депрессия, нейротоксичность, гемолиз, тромбоцитопению, гипотиреоидизм, патологические изменения соединительной ткани, повреждения сердечно-сосудистой, мочевыделительной, а также других систем и органов.
Обилие побочных эффектов в ответ на введение препаратов альфа-интерферона в стандартных дозах инициировало проведение исследований их терапевтической эффективности в сниженных дозах. Установлено, что сравнительно низкие дозы этих препаратов (2 млн МЕ/м2 в сутки) существенно увеличивают продолжительность хронической фазы ХМЛ и улучшают выживаемость в сравнении с монохимиотерапией.
Возможно, прорывом в лечении больных ХМЛ будет сочетание терапии альфа-интерферонами с недавно появившимся принципиально новым препаратом иматиниба мезилатом. На этот препарат, являющийся по механизму действия ингибитором тирозинкиназы, возлагаются большие надежды, связанные, в частности, с перспективами комбинированной терапии. Сочетание иматиниба мезилата с другими лекарственными средствами, в том числе с альфа-интерферонами, будет предметом интенсивных исследований в ближайшие годы.
В лечении больных волосатоклеточным лейкозом, множественной миеломой, НХЛ применяют сравнительно небольшие дозы препаратов альфа-интерферона (от 6 до 24 млн МЕ в неделю). Как правило, лечение проводится в промежутках между курсами полихимиотерапии. Использование альфа-интерферонов позволяет несколько улучшить результаты традиционной терапии. Режимы применения этих препаратов у больных острыми лейкозами и миелодиспластическим синдромом отрабатываются.
Моноклональные антитела. Весьма перспективным представляется использование моноклональных антител в качестве средств направленного воздействия в лечении заболеваний системы крови. Хотя концепция направленной терапии обсуждается уже на протяжении многих десятилетий, однако только в последнем десятилетии благодаря достижениям в молекулярной биологии появились новые глубокие знания о биологии опухолей и клеточных мишенях.
Целью направленной терапии является разработка возможностей избирательно поражать опухоли или ограничивать выраженность побочных эффектов химиотерапии на нормальные ткани, усиливая таким образом рост эффективности лечения при ограничении токсичности. Потенциальные клеточные мишени включают в себя мембраносвязанные антигены (например, CD20 или опухольспецифические идиотипы), места связывания ферментов (например, рецептор тирозинкиназы), или прямые генетические цели (например, bcl-2). Наиболее обещающими новыми/разрабатываемыми формами направленной терапии НХЛ являются моноклональные антитела против антигенов клеточной поверхности, как неконъюгированные (ритуксимаб, Campath-1H), так и конъюгированные с радиоизотопами — радиоиммунотерапия с помощью 131I-тозитумомаба и 90Y-ибритумомаба тиуксетана.


Неконъюгированные моноклональные антитела

Молекула CD20, как В-клеточный специфический антиген, экспрессируется примерно на 90 % клеток В-клеточных лимфом. В течение последних лет после предшествующих клинических испытаний в лечебную практику был введен Ритуксимаб — химерическое моноклональное анти-CD20-антитело с механизмом действия, включающим антительную и комплемент-опосредованную цитотоксичность, а также индукцию апоптоза. Препарат применяют при НХЛ низкой и высокой степени злокачественности с гиперэкспрессией СD20. Он особенно показан в случае резистентности к химиотерапии. Ритуксимаб можно применять препарата в режиме монотерапии и в сочетании с курсами полихимиотерапии (как правило, СНОР). Первая фаза клинических исследований в конце 1990-х годов показала, что больные хорошо переносят этот препарат. Побочные эффекты (лихорадка, озноб, тошнота, слабость) были в основном, связаны с инфузиями и оказывались наиболее выраженными при первой инфузии, вероятно являясь результатом активации комплемента антителом, связанным с циркулирующими В-клетками. Имеются сообщения о результатах применения препарата у больных с фолликулярной лимфомой, лимфомой мантийной зоны, лимфоплазмоцитоидной лимфомой, макроглобулинемией Вальденстрема и мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой. На лечение отвечают (полной или частичной ремиссией) до 48% пациентов из группы резистентных к традиционной химиотерапии.
Ритуксимаб при индолентных лимфомах. Хотя в первой фазе исследования не было отмечено дозозависимой токсичности ритуксимаба, “стандартным” режимом введения стала еженедельная инфузия 375 мг/м2 в течение месяца. Вторая фаза исследования подтвердила, что ритуксимаб очень эффективен при индолентных лимфомах. К настоящему времени проведено множество исследований, продемонстрировавших эффективность препарата в различных клинических ситуациях. Эти исследования включали больных с массивной опухолевой массой (bulky disease), а также повторно леченных пациентов после первичного ответа на ритуксимаб. Изучали также результативность применения ритуксимаба в сочетании с химиотерапией, в частности с режимом СНОР. При этом была получена выраженная частота ответов и длительность ремиссии в относительно селективной популяции пациентов (общий ответ был 95 %, а медиана длительности ремиссии составила почти 28 месяцев).
Традиционно плохой ответ и исход у больных лимфомой из клеток мантии, леченных СНОР, заставили исследователей из MD Anderson Cancer Center изучать эффективность у таких пациентов комбинации ритуксимаба с циклофосфамидом, доксорубицином, викристином и дексаметазоном (hyper-CVAD) в чередовании с метотрексатом/цитарабином. Полный ответ у 89 % больных, а двухлетняя выживаемость, свободная от неудач (failure-free survival), составила 72 %. Имеется много других комбинаций химиотерапевтических средств с ритуксимабом: последний применяется в них совместно с основным химиотерапевтическим режимом или в качестве постхимиотерапевтической консолидации.
С учетом нетоксичности ритуксимаба изучали его исспользование в качестве начальной системной или поддерживающей терапии. J. Hainsworth с соавторами (2000) наблюдали 39 больных индолентными НХЛ, леченных в стандартном четырехнедельном режиме повторяющимися курсами с шестимесячными интервалами (максимум 4 курса) для лиц со стабильной болезнью или отвечающих на лечение. Объективный ответ был у 54 % пациентов (полная ремиссия у 5 %, частичная — у 49 %) после первого курса терапии. Последующее дополнительное изучение 60 пациентов продемонстрировало, что при непрерывной терапии поздние ответы отмечались у многих пациентов с изначально стабильным течением болезни, а окончательный общий ответ составил 73 % (полный ответ — 37 %). Медиана выживаемости, свободной от прогрессирования, была 34 месяца.
В сходном исследовании P. Colombat с соавторами (2001) ритуксимабом в стандартных дозах лечили 50 больных фолликулярной CD20-позитивной НХЛ с малой опухолевой массой. Малая опухолевая масса определялась как опухоль менее 7 см, с отсутствием В-симптомов, значительной спленомегалии, потливости, экстранодальных поражений, нормальным уровнем ЛДГ и бета-2-микроглобулина. Ответ был получен у 73 % пациентов, а примерно у 70 % в течение года после окончания терапии болезнь не прогрессировала. У 62 % пациентов молекулярная ремиссия также сохранялась 1 года после лечения. В исследовании M. Ghielmini и соавторов (2002) ритуксимабом лечили 202 больных фолликулярной лимфомой с рецидивами или резистентным заболеванием. Препарат применяли еженедельно в течение месяца, после чего осуществляли рандомизацию с последующей терапией (ритуксимаб еженедельно в течение 4 недель каждые два месяца, 4 курса и более) или наблюдением пациентов со стабилизацией либо ответивших на лечение. Медиана возраста пациентов — 57 лет, 97 % из них имели общесоматический статус 0 или 1 по шкале Всемирной организации здравоохранения. 85 % больных находились в продвинутых стадиях заболевания, у 52 % был вовлечен костный мозг. Ответ на индукционную терапию отмечен у 46 % ранее леченных (n=128) и 66 % (n=58) пациентов, ранее не получавших химиотерапию. В целом 151 пациент был рандомизирован после начальных 4 недель лечения ритуксимабом; группы были хорошо сбалансированы по характеристикам болезни. Начальные результаты этого исследования демонстрируют видимое улучшение медианы бессобытийной выживаемости (22,4 месяца при основном лечении против 13,4 месяца у пациентов из группы наблюдения, р < 0,05). Для лиц, не получавших химиотерапию медиана бессобытийной выживаемости составила 35,6 месяца в основной группе и 18,3 месяца — в группе наблюдения. Молекулярные ремиссии через год, определенные с помощью полимеразной цепной реакции (наличие t (14; 18) отмечены у 14/29 пациентов, получавших основную терапию, и у 9/30 больных из группы наблюдения. Неудачным ограничением этого исследования является то, что пациенты из группы наблюдения при прогрессировании заболевания не получали повторного лечения ритуксимабом, а, как правило, исключались из исследования. Поэтому остается неясным, является ли повторное лечение эквивалентным основной терапии. В настоящее время ритуксимаб часто назначают в качестве единственного препарата при рецидиве/рефрактерности индолентной НХЛ, хотя многие исследования второй фазы продемонстрировали его безопасность в комбинации с традиционной химиотерапией, например СНОР. Остается неизвестным, позволяет ли сочетание химиотерапевтических средств с ритуксимабом добиться улучшения результатов лечения по сравнению с последовательной терапией (например, при использовании ритуксимаба после химиотерапии СНОР на фоне постепенного прогрессирования болезни).
В исследовании U. Vitolo и соавторов, проводившегося с марта 1999-го по март 2003 года, показана высокая частота клинического и молекулярного ответа после хемоиммунотерапии — 4 курсов FND (флюдара 25 мг/м2 и дексаметазон 20 мг в 1–3-й дни, митоксантрон 10 мг/м2 в 1-й день), с последующим 4-кратным введением ритуксимаба (375 мг/м2 в неделю) у 80 пожилых (60–78 лет) первичных больных фолликулярной лимфомой, преимущественно III–IV стадии. Больным с частичной ремиссией проводили еще 2 курса FND и 2 введения ритуксимаба. К окончанию лечения полная ремиссия наблюдалась у 72 % пациентов, неподтвержденная полная ремиссия — у 12 %, частичная — у 5 %, отсутствие ответа — у 10 % и смерть от нейтропенического сепсиса на фоне химиотерапии FND — у 1 больного (с сахарным диабетом тяжелого течения).
Перспективы дальнейшего применения ритуксимаба при индолентных лимфомах будут, по-видимому, определены в последующих исследованиях с применением агентов, способных улучшить его свойства. Так, проводятся исследования, при которых используют интерферон (чтобы увеличить экспрессию CD20 на опухолевых клетках), интерлейкин-2 (чтобы увеличить количество клеток-эффекторов) и интерлейкин-12 — чтобы усилить иммуноопосредованный клеточный лизис.
Ритуксимаб при агрессивных лимфомах. При агрессивных лимфомах режим химиотерапии СНОР рассматривают в качестве стандарта, с которым следует сравнивать новые виды терапии на основе меньшей токсичности и сходной эффективности более поздних поколений режимов лечения. Как средство монотерапии ритуксимаб считали препаратом со скромной активностью в отношении диффузных В-крупноклеточных лимфомах, однако в настоящее время имеются сообщения о его хорошей эффективности (общий ответ у 21 больного составил 38,1%) у лиц, страдающих агрессивными НХЛ — рефрактерными или рецидивирующими диффузными В-крупноклеточными лимфомами, при которых не применяют терапию высокими дозами. В работе B. Coiffier и соавторов (1998) ритуксимаб вводили еженедельно в течение 8 недель 54 первично рефрактерным пациентам с НХЛ или с рецидивом этого заболевания. В исследование были включены также ранее не леченные пожилые больные. Общий ответ был выявлен у 31% пациентов (полный — у 9 %); медиана до прогрессирования составила около 8 месяцев.
В то же время в ходе второй фазы исследования эффективности сочетания традиционного режима CHOP с ритуксимабом у пациентов с массивной опухолью (bulky disease) или продвинутой стадией диффузной В-крупноклеточной лимфомой J. Vose с соавторами (2001) получили 95 % ответ, а примерно у 90 % больных признаки заболевания отсутствовали в течение 2 лет после лечения.
B. Coiffier и соавторы (2002) сообщили о результатах рандомизированного исследования, состоящего в сравнении эффективности 8 циклов CHOP с 8 циклами CHOP в комбинации с ритуксимабом (R-CHOP), который вводили в первый день цикла, у 399 пациентов в возрасте 60–80 лет. Предшествующее лечение в обеих группах было примерно одинаковым. Полный ответ отмечен у 76 % больных, которых лечили по комбинированной схеме, и у 63 % пациентов, у которых применяли только CHOP (р = 0,005). Раннее прогрессирование наблюдалось соответственно у 7 и 23 больных, бессобытийное — отмечено у 57 и 38 % пациентов, а общая выживаемость в течение 2 лет составила соответственно 70 и 57 %. Основываясь на данных этого исследования, многие клиницисты начали применять схему R-CHOP в качестве стандартной терапии у пациентов с массивной опухолью или продвинутой стадией агрессивной CD20+-В-клеточной лимфомы.
По данным ретроспективного, нерандомизированного исследования, проведенного ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, у 26 пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, которых лечили по схеме R-СНОР, результаты были гораздо лучше, чем у тех, которым проводили химиотерапию по схеме СНОР (n=33): частота полных ремиссий составила соответственно 73,1 и 39,4 % случаев, р < 0,01; а однолетняя выживаемость — 69,6 и 35,5 %, р < 0,05.
Применение R-СНОР у пожилых (60–80 лет) больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой позволяет преодолеть резистентность к химиотерапии, обусловленную гиперэкспрессией протеина bcl-2.
Таким образом, применение ритуксимаба в сочетании с химиотерапией по схеме СНОР является обоснованной тактикой, которая может стать новым золотым стандартом для лечения больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой. Развитие новых лечебных стратегий, включающих ритуксимаб, может улучшить исходы у всех пациентов с агрессивными НХЛ. В таблице 1 приведены итоги исследований, посвященных применению ритуксимаба.


Другие неконъюгированные моноклональные антитела

Алемтузумаб (Campath-1H, MabCampath) — гуманизированное моноклональное антитело анти-CD52, которое связывается с клеточной мембраной более чем 95 % всех нормальных циркулирующих лимфоцитов, а также с большинством клеток В- и Т-клеточных лимфом. Он наиболее эффективен у больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), и менее — у пациентов с ранее леченными индолентными лимфомами. Так, в мультицентровом исследовании частичная ремиссия была достигнута только у 6 из 50 таких больных (14 %). У 4 из 8 пациентов с грибовидным микозом был получен ответ. Так же, как и при ХЛЛ, активность препарата наиболее заметна в крови и костном мозге. Алемтузумаб проявляет высокую эффективность у больных ХЛЛ с агрессивным течением заболевания, даже в случае развития рефрактерности к флударабину. В то же время он более токсичен чем у ритуксимаб или радиоиммуноконъюгированные антитела.
Эпратузумаб — гуманизированное антитело анти-CD22 — показал антилимфомную активность при использовании в качестве монотерапии у пациентов с индолентной и агрессивной НХЛ в первой и второй фазах клинического исследования, а также многообещающую эффективность в сочетании с ритуксимабом у больных с рефрактерными НХЛ. Эти данные будут уточняться в проспективных рандомизированных исследованиях.
Проводятся клинические испытания нового противоопухолевого препарата с хорошей противолимфомной активностью (преимущественно при фолликулярной лимфоме I и II типа) Hu1D10, который является гуманизированным моноклональным антителом Ig G1 против молекулы главного комплекса гистосовместимости HLA-DR B.
Моноклональное антитело анти-CD80 (IDEC-114, Галиксимаб) (полученное от приматов) индуцирует антителозависимую клеточную цитотоксичность. CD80 — это иммунная костимуляторная молекула, экспрессирующаяся на поверхности клеток фолликулярных лимфом и других лимфоидных опухолях. M. Czuczman с соавторами (2003) сообщили о первичных результатах исследования IDEC-114 (первая и вторая фазы). Получая максимальную дозу 375 мг/м2 еженедельно (в течение 4 недель) 3 из 16 (19 %) больных достигли полной ремиссии. Дозозависимой токсичности не было. Проводятся дальнейшие исследования по уточнению эффективности этого препарата.
Изучаются также возможности моноклональных антител в лечении острых лейкозов. HuM195 — моноклональное антитело, связывающее миелоидный поверхностный антиген CD33. В первой фазе исследования пациенты хорошо переносили HuM195, демонстрируя определенный долгосрочный объективный ответ. Из 50 больных с рецидивом или рефрактерным течением острого миелобластного лейкоза (ОМЛ) трое достигли полной ремиссии. Применение HuM195 после ретиноевой кислоты при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ) показало высокую противоопухолевую активность этого препарата, что может уменьшить необходимость использования стандартных программ химиотерапии для достижения долгосрочной ремиссии ОПЛ.
Кроме этого, в настоящее время широко обсуждаются возможности применения моноклональных антител к некоторым другим антигенам — анти-CD23 (Люмиликсимаба) у больных ХЛЛ, анти CD30 при болезни Ходжкина, Бевацизумаба (Авастин) (анти-VEGF) у лиц с колоректальным раком, НХЛ. Есть сообщения об успешном проведении первой фазы клинических испытаний биспецифических антител (анти-CD64ЧCD30) в лечении резистентных больных лимфогрануломатозом.


Конъюгированные моноклональные антитела

Поскольку ответ на лечение ритуксимабом отмечен примерно у половины больных с рецидивами индолентных НХЛ, а длительность ответа составляет около 10–12 месяцев, важным является вопрос, возможно ли улучшение эффективности ритуксимаба при конъюгации его с радиоактивным препаратом (радиоиммунотерапия), так как лимфомы — достаточно радиочувствительные опухоли. Наиболее часто применяются два моноклональных конъюгированных антитела анти-CD20: 131I-тозитумомаб (Bexxar) и 90Y–ибритумомаб тиуксетан (Zevalin). 90Y–ибритумомаб одобрен Администрацией по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) в марте 2002 года для применения у лиц с рецидивами или рефрактерным течением индолентных либо трансформированных индолентных НХЛ, а с июня 2003 года FDA разрешила применять 131I-тозитумомаб (Bexxar) у больных CD20-положительными фолликулярными лимфомами, НХЛ с трансформацией или без нее, у которых заболевание рефрактерно к ритуксимабу и рецидивировало после химиотерапии.
При сравнении 90Y и 131I установлено, что, помимо опухолевой ткани, первый изотоп преимущественно накапливается в костях, а второй — в щитовидной железе. Применение 131I-тозитумомаба требует дозиметрических расчетов после введения дозиметрической дозы в первый день — чтобы рассчитать терапевтическую дозу. В то же время 90Y-ибритумомаб дозируется на килограмм массы тела, что в клинических условиях является более предпочтительным.
В основное исследование 131I-тозитумомаба было вовлечено 60 лиц с индолентными или трансформированными индолентными НХЛ. Большинство из них имели продвинутую стадию болезни и, как минимум, два неблагоприятных фактора по индексу IPI. У 35 % больных была опухолевая масса размером 5 см и более. Общий ответ отмечен в 65 % случаев, причем у 20 % больных констатировали полную ремиссию. Медиана продолжительности ответа составила 6,5 месяцев и была дольше у пациентов, не подвергавшихся радиотерапии, с небольшой опухолевой массой, гистологией индолентной лимфомы и менее чем 4 курсами предшествующего лечения.
В первую и вторую фазы клинического исследования 90Y-ибритумомаба T. Witzig с сотрудниками (1999) включили 51 больного рецидивирующими или рефрактерными CD20+ НХЛ. У 66 % пациентов гистологически была установлена индолентная лимфома, у 28 % — агрессивная, а 6 % страдали лимфомой из клеток мантии. В среднем больные получали до начала лечения 2 курса химиотерапии (92 % — на основе антрациклинов). У 59 % пациентов опухолевая масса имела размер 5 см и более. Максимальная переносимая доза 90Y-ибритумомаба для лиц с нормальным количеством тромбоцитов была 0,4 мКю/кг массы тела, а для пациентов с тромбоцитопенией (тромбоциты менее 100 x 109/л) — 0,3 мКю/кг массы тела. Общий ответ составил 67 % (полная ремиссия — 26 %, частичная — 41 %), а медиана до прогрессирования заболевания — 12,9 месяца. У больных с индолентными НХЛ ответы были выше, чем с агрессивными, а у 3 пациентов, страдавших лимфомой из клеток мантии, ответа не было.
Для оценки сравнительной эффективности ритуксимаба и 90Y-ибритумомаба в сравниваемых группах было проведено рандомизированное исследование, в котором принимали участие 143 больных НХЛ с рецидивом/рефрактерностью, в среднем с 2 ранее проведенными режимами химиотерапии. Общий ответ был зафиксирован у 80 % пациентов, получавших 90Y-ибритумомаб (полный — у 30 %), и 56 % — у лечившихся ритуксимабом (полный — у 16 %). Однако медиана до прогрессирования значимо не разнилась (11,2 месяца у лечившихся 90Y-ибритумомабом и 10,1 месяца — ритуксимабом). При исследовании действия 90Y-ибритумомаба у 57 пациентов, рефрактерных к ритуксимабу (отсутствие объективного ответа или рецидив/прогрессирование в течение 6 месяцев от начала терапии ритуксимабом). У большинства больных была выявлена фолликулярная лимфома, 74 % имели опухолевую массу размером 5 см и более, все в среднем получили 4 курса химиотерапии. Общий ответ составил 74 % случаев (частичная ремиссия — 59 %, полная — 15 %), но медиана до прогрессирования была только 6,8 месяца. В другом исследовании (2004) при анализе периода времени до развития прогрессирования заболевания у 211 пациентов с рецидивом или прогрессированием индолентных НХЛ, леченных 90Y-ибритумомабом (в том числе и после терапии ритуксимабом), у 78 больных (37 %) зафиксирован стойкий длительный ответ (от 12,1 до 75,5 месяца).
Изучается также эффект радиоконъюгирования антител с источниками бета-частиц (в лечении ОМЛ), такими как 131I- и 90Y-анти-CD33, 131I-анти-CD45, 90Y- и 188Rе–анти-CD66 (с рением 188), с использованием альфа-частиц 213Bi (213Bi–HuM195), 212Bi, 225Ac (актиний 225) и использованием альфа, бета и гамма-частиц.
Препараты либо токсины, выделенные из растений или бактерий, такие как дифтерийный токсин, Pseudomonas экзотоксин А, калихеамицин, гелонин и некоторые другие, могут быть конъюгированы с антителами, с тем чтобы увеличить лечебный эффект и уменьшить токсичность исходного токсина. Наиболее широко изученным агентом (и одобренным FDA) является гемтузумаба озогамицин (GO, Mylotarg), который состоит из рекомбинантного гуманизированного моноклонального антитела анти-CD33, конъюгированного с калихеамицином, мощным противоопухолевым антибиотиком. Эффективность препарата в дозе 9 мг/м2 в течение 2 недель у больных ОМЛ при первом рецидиве определили 16 % полных и 13 % частичных ремиссий. В настоящее время этот препарат испытывается у первичных больных ОМЛ в сочетании с другими препаратами, что имеет целью уменьшить дополнительную токсичность лечения.
Ответы на многие вопросы, связанные с применением конъюгированных моноклональных антител (безопасность, эффективность терапии на ранних стадиях индолентных НХЛ и применение в комбинированной химиотерапии у пациентов высокого риска, возможность использования радиоиммунотерапии у пациентов с рецидивом после аутологической трансплантации стволовых клеток и др.) будут получены в продолжающихся клинических исследованиях.


Новая роль моноклональных антител

Моноклональные антитела в последнее время активно применяют в сочетании с высокодозной терапией и аутологической трансплантацией стволовых клеток, а также немиелоаблативными режимами химиотерапии с аллогенной трансплантацией стволовых клеток. В процессе аутологической трансплантации стволовых кроветворных клеток лечение моноклональными антителами может быть полезно:
- как часть терапии спасения (salvage therapy) — чтобы уменьшить опухолевую массу до трансплантации
- в процессе мобилизации и забора стволовых клеток в качестве метода очистки трансплантата in vivo
- как часть подготовительного режима, поскольку моноклональные антитела являются сильными хемосенситизаторами и могут выступать в качестве дополнительной терапии
- в качестве посттрансплантационной адъювантной/поддерживающей терапии для продления ремиссии, когда трансплантация не обеспечивает излечение больного.
Привлекательность использования моноклональных антител при аутологической трансплантации стволовых кроветворных клеток обусловлена также следующими факторами. Неконъюгированные моноклональные антитела, такие как ритуксимаб, не вызывают значительного токсичного эффекта у пациента и не оказывают токсичного воздействия на гемопоэтические стволовые клетки. Кроме того, хотя конъюгированные моноклональные антитела, такие как 131I-тозитумомаб, могут быть связаны с гематологической токсичностью, в процессе аутологической трансплантации стволовых кроветворных клеток производится инфузия стволовых клеток, что нивелирует токсичность моноклональных антител.
В США (2003) проведена вторая фаза исследования эффективности ритуксимаба в сочетании с ифосфамидом, карбоплатином и этопозидом (ICE) в качестве терапии спасения у 28 пациентов с рецидовом CD20+-В-клеточной лимфомы. Ритуксимаб давали в 1-й, 7-й и 14-й дни в первые два цикла терапии. Циклы повторяли с интервалом в 21 день или после восстановления показателей периферической крови. Токсичность, как и ожидалось в режиме ICE, была: нейтропения IV степени — у 57 % больных во всех циклах, тромбоцитопения IV степени — у 12 %. Общий ответ отмечен у 71 % больных (полная ремиссия — у 25 %). 19 из 28 пациентам провели аутологическую трансплантацию периферических предшественников стволовых клеток с инфузией в среднем 4,4 x 106 CD34+ клеток/кг (n = 16 оцененных пациентов). У всех пациентов были достигнуты восстановление гемопоэза и независимость от трансфузий. Медиана наблюдения составляла 15 месяцев. Одногодичная бессобытийная выживаемость отмечена у 60 % больных, а одногодичная общая выживаемость — у 72 %. Токсичность, как оказалось, не отличалась от ожидаемой только в самом цикле ICE. При комбинации ритуксимаба с другими режимами спасения были получены сходные результаты. Ритуксимаб также применяли во многих исследованиях перед сбором стволовых клеток в качестве агента для очистки “трансплантата” in vivo.
Наконец, в процессе трансплантации как конъюгированные, так и неконъюгированные моноклональные антитела используются для потенциального усиления режимов химиотерапии или в качестве посттрансплантационного адъювантного лечения. Хотя еще не существует соответствующих рандомизированных исследований, имеющиеся данные выглядят более благоприятно в сравнении с “историческим” контролем. В то же время уже запланированы и проводятся исследования (например, Национальным институтом рака США), посвященные оценке пользы применения моноклональных антител в процессе аутологической трансплантации стволовых клеток в сочетании химиотерапией высокими дозами или без нее либо в качестве пострансплантационной консолидирующей терапии.
Таким образом, использование моноклональных антител в качестве направленной терапии при лимфатических опухолях стало сегодня клинической реальностью и привело к значительному улучшению результатов лечения больных НХЛ за последнее десятилетие. Ритуксимаб уже стал интегральным компонентом в лечении индолентных и агрессивных лимфом благодаря высокому уровню его активности, благоприятному профилю токсичности и удобному режиму введения. Усиление противоопухолевого эффекта стало возможным с появлением моноклональных антител, конъюгированных с радиоизотопами. Моноклональные антитела (как неконъюгированные, так иконъюгированные) нашли широкое применение в сочетании с терапией высокими дозами и аутологической трансплантацией стволовых клеток.
Применение дендритических клеток для лечения больных с гемобластозами. Как один из возможных новых подходов к иммунотерапии больных раком и гемобластозами в настоящее время, в частности, рассматривают использование дендритических клеток. Эти клетки, обнаруживаемые в кроветворных органах, могут происходить из моноцитов крови, а также непосредственно дифференцироваться из клеток-предшественников гемопоэза. Дендритические клетки относятся к классу антигенпрезентирующих клеток, т. е. обладают способностью представлять антигены (в том числе опухолевые) иммунной системе, что, в свою очередь, приводит к уничтожению опухолевых клеток. Предложены два подхода к использованию дендритических клеток: перенос генов, кодирующих опухолевые белки в дендритические и добавление опухолевых белков в культуру этих клеток. Иными словами, происходит вакцинация пациента опухолевыми антигенами с помощью дендритических клеток. В результате этого активируется Т-клеточное звено иммунитета и стимулируется продукция антител В-лимфоцитами. Такой подход обусловил терапевтический эффект у больных печеночно-клеточным раком. Из заболеваний системы крови наиболее активно изучается хронический миелолейкоз. В 1996 г. F. Hsu с соавторами продемонстрировали, что вакцинация больных с рецидивом фолликулярной лимфомы при помощи дендритических клеток, нагруженными опухолеспецифическими идиотипическими белками, приводит к объективной регрессии опухоли, включая и полный ответ на лечение, что было подтверждено в последующих исследованиях.
Противоопухолевые вакцины. Наряду с использованием дендритических клеток продолжаются попытки применить для борьбы с опухолями вакцины. Это патогенетически близкие методы лечения, так как презентация иммунной системе вакцинального антигена осуществляется с участием дендритических клеток. Суть вакцинотерапии состоит во введении пациенту опухолевого антигена с целью выработки у него активного системного иммунного ответа и обеспечения долговременной иммунологической памяти в случае возникновения рецидива заболевания. В.М. Моисеенко и соавторы (1999) выделяют следующие этапы развития вакцинотерапии рака:
- конец ХIХ века — токсин Coley антисыворотки Hericourt и Richet
- ХХ век — 50–60 годы — антисыворотки от иммунизированных доноров и родственников больных; модель для изучения вакцинотерапии на животных 70-80 годы — аутологичные или аллогенные облученные опухолевые клетки вместе с неспецифическими стимуляторами защитных сил организма (Сorinebacteriun parvum, BCG и т.д.)
- конец 80-х годов — настоящее время — генная терапия клетками, модифицированными с помощью генов цитокинов (ИЛ–2, ИНФ, ГМ-КСФ), костимулирующих молекул, приготовление рекомбинантных и синтетических вакцин на основе клонирования опухолеассоциированных антигенов.
Применение вакцин для борьбы с опухолями находится на этапе экспериментальных исследований, однако опухолеассоциированные антигены, потенциально пригодные для изготовления вакцин, обнаружены у больных с меланомой, раком мочевого пузыря, предстательной железы, толстой кишки, молочной железы, яичников, легких, поджелудочной железы, шейки матки, саркомой Юинга, альвеолярной рабдомиосаркомой, а также у лиц с хроническим миелолейкозом. Обсуждается применение как аутологичных (из клеток пациента), так и аллогенных вакцин (из клеточных линий опухолей других больных). Известно о положительных результатах рандомизированного исследования, посвященного использованию аутологичной вакцины для лечения больных колоректальным раком. С целью повысить эффективность вакцин путем стимуляции Т-клеточного ответа могут использоваться неспецифические адъюванты (например, Сorinebacteriun parvum, BCG). Есть сообщения о применении туляремийной вакцины в комбинированном лечении больных раком тела матки.
Антиген-специфические вакцины могут быть направлены против уникальных антигенов — bcr/abl протеин; идиотипические вакцины — против моноклональных иммуноглобулинов (множественная миелома, НХЛ), T-клеточных рецепторов (T-клеточные лимфомы). Антиген-специфические вакцины также могут быть направлены против тканеспецифических дифференцировочных антигенов (протеиназа-3 при ОМЛ и ХМЛ, WT-1 при ОМЛ), онкогенов/опухолевых супрессоров (p53, мутированного ras-протеина), а также вирусассоциированных антигенов (EBV при лимфоме Ходжкина и Беркитта). Вакцины могут быть направлены также и против других антигенов как, например, анти-CD3/CD28 при рефрактерных/рецидивирующих НХЛ и др.
Иммуносупрессивная терапия (ИТ). ИТ не является собственно иммунотерапией и рассматривается лишь в связи с аморфностью понятия «иммунотерапия» и необходимостью очертить ассоциированные с иммунотерапией методы лечения. ИТ применяют при заболеваниях, имеющих в своей основе аутоиммунный компонент (или осложнившихся аутоагрессией). К ним относятся системные заболевания соединительной ткани (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и др.), а также такие заболевания крови, как аутоиммунная гемолитическая анемия и иммунная тромбоцитопеническая пурпура. Кроме того, принято считать, что одним из важнейших компонентов патогенеза апластической анемии являются нарушения в иммунной системе (иммунный дисбаланс), который может корригироваться ИТ. Традиционно используемые с целью иммуносупрессии гюкокортикостероиды и цитостатические препараты обладают широким спектром побочных реакций и вызывают большое число осложнений. Поэтому в настоящее время широкое применение нашли иммуносупрессивные средства направленного действия. Наиболее часто используется циклоспорин-А. Он представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Циклоспорин-А селективно изменяет функцию лимфоцитов, подавляя процессы продукции и секреции лимфокинов, что приводит к угнетению дифференцировки и пролиферации Т-клеток. В результате комплекса взаимодействий происходит избирательное накопление и сбережение Т-супрессоров. Циклоспорин-А применяют при разнообразных аутоиммунных заболеваниях. В гематологии этот препарат используют при трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (для профилактики и лечения реакции “трансплантат против хозяина”), в лечении апластической анемии и, в последние годы, — некоторых форм миелодиспластического синдрома. При апластической анемии препарат применяют в дозе 5–20 мг/кг длительно. Обязательным при назначении препарата является контроль функции почек и печени и мониторинг его концентрации в крови.

Другим специфическим иммуносупрессивным средством является антилимфоцитарный (антитимоцитарный) иммуноглобулин (АЛГ). Его получают при иммунизации животных (лошадей, кроликов, коз) лимфоцитами человека. Лекарственные препараты, содержащие АЛГ, представляют собой глобулиновую фракцию антилимфоцитарной сыворотки. При использовании АЛГ иммуносупрессивное действие сочетается со стимулирующим влиянием на гранулоцитопоэз. Поэтому АЛГ (в качестве средства монотерапии, а также в сочетании с циклоспорином-А и колониестимулирующими факторами) является препаратом выбора для лечения больных апластической анемией. У таких пациентов препарат применяют в дозе 5–40 мг/кг, длительность курса — 5–7 дней. Количество курсов варьирует в зависимости от переносимости препарата больными и от его клинико-гематологического эффекта.

Кроме того, АЛГ широко используют для нейтрализации реакции “трансплантат против хозяина” у реципиентов костного мозга, а также продолжаются попытки его применения в качестве компонента режимов кондиционирования перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток и для лечения больных аутоиммунной гемолитической анемией, иммунной тромбоцитопенической пурпурой.

“Заместительная” иммунотерапия (введение иммуноглобулинов) так же, как и иммуносупрессивная терапия, относится к ассоциирующимся с иммунотерапией методам лечения, но не является собственно иммунотерапией. Иммуноглобулины представляют собой очищенные и концентрированные препараты гаммаглобулиновой фракции сывороточных белков, содержащие высокие титры антител. При их введении наблюдаются выраженный противовоспалительный эффект, а также синергизм в комбинации с антибиотиками (лизис бактериальных клеток, преодоление антибиотикорезистентности, нейтрализация бактериальных токсинов). И поэтому иммуноглобулины целесообразно назначать при инфекционных осложнениях (в том числе при сепсисе) у гематологических больных. Кроме того, отмечаются иммуномодулирующее действие иммуноглобулинов, активация Т-супрессорных клеток, снижение продукции аутоантител, элиминация циркулирующих иммунных комплексов, а также диссоциация отложений иммунных комплексов. Иммуноглобулины применяют для профилактики и лечения инфекций при синдромах первичного и вторичного (например, у больных хроническим лимфолейкозом, у реципиентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток) иммунодефицита. В настоящее время терапию иммуноглобулинами в качестве основного метода используют у пациентов с аутоиммунными заболеваниями системы крови (иммунной тромбоцитопенической пурпурой, аутоиммунной гемолитической анемией, аутоиммунной нейтропенией). Данный метод лечения можно применить и у тех больных, у которых течение основного онкогематологического заболевания (например, хронического лимфолейкоза или НХЛ) осложнилось аутоагрессией. Имеющиеся сегодня в распоряжении врача-гематолога препараты иммуноглобулина для внутривенного введения отличаются друг от друга в основном содержанием в них иммуноглобулинов различных классов. Так, иммуноглобулин человеческий нормальный содержит преимущественно Ig G; интраглобин-Ф содержит Ig G, обогащенный Ig А; пентаглобин — Ig G, обогащенный IgМ; сандоглобулин — Ig G.

Таким образом, иммунотерапия становится обычным методом лечения при заболеваниях системы крови. Разумеется, в коротком обзоре невозможно отразить все существующие и вновь возникающие иммунотерапевтические подходы. Однако уже сейчас врачи-гематологи имеют большой опыт применения интерферонов и иммуноглобулинов; в отделениях миелотрансплантации все шире используют методы адоптивной иммунотерапии. При этом все еще отсутствуют общепринятые показания к использованию интерлейкинов и режимы их применения; неясными остаются перспективы клинического применения противоопухолевых вакцин, не вполне определено место дендритических клеток в борьбе с опухолями гематологической природы. Расширяются показания к использованию интерферонов и иммуноглобулинов, циклоспорина-А и антитимоцитарного глобулина. Масштаб и активность научных исследований позволяют надеяться на то, что иммунотерапевтическое направление в лечении заболеваний системы крови получит дальнейшее впечатляющее развитие.


Статьи на похожую тематику:

1. З. М. Дубоссарская, Г. Н. Одинцова Клинический опыт применения Заноцина ОD у больных с воспалительными заболеваниями женской репродуктивной системы хламидийно-ассоциированной этиологии

2. Применение антигистаминного препарата алтива в лечении больных с аллергическими заболеваниями.

3. Применение антигистаминного препарата алтива в лечении больных с аллергическими заболеваниями

4. Эффективность применения реосорбилакта в коррекции реологических свойств крови у больных ишемической болезнью сердца и хроническим обструктивным бронхитом

5. А.В.Бильченко Дислипидемии у больных с хроническими заболеваниями почек. Тактика лечения

6. Опыт применения препарата кофекс у больных с острыми и хроническими заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей

7. И. И. Топчий, Т. В. Горбач, Т. Н. Бондарь Взаимосвязь изменений антиоксидантной системы и метаболизма оксида азота у больных прогрессирующими нефропатиями с артериальной гипертензией

8. О.Я.Бабак Клиническое значение и диагностическая тактика при повышении уровня трансаминаз в сыворотке крови при отсутствии клинических проявлений

9. Некоторые аспекты ведения беременных с заболеваниями почек

10. Дженагра в лечении эректильной дисфункции у больных с нарушением мочеиспускания



зміст