Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

М. М. Козачок, М. М. Селюк, Л. О. Висотюк
Нові можливості метаболічної терапії у вітчизняній клінічній практиці

Розглянуто проблему лікування ІХС, аргументовано використання метаболічної терапії, встановлено високу клінічну активність Тримекталу та безпечність його використання.

Ключові слова: ішемічна хвороба серця, метаболічна терапія.


М. М. Козачок, к. м. н.; М. М. Селюк, Л. О. Висотюк
Українська військово-медична академія, кафедра терапії, Київ


Ішемічна хвороба серця (ІХС) є основною причиною смертності хворих із серцево-судинною патологією. Найчастіший прояв ІХС — стабільна стенокардія. Частота виявлення її при ураженні вінцевих судин становить 90 %. Поширеність стабільної стенокардії зростає з віком і починаючи з 65 років у чоловіків дорівнює 11–20 %, у жінок — 10–14 %. Кардіальна смертність протягом року серед таких хворих становить 1,3–10 %. Нестабільна стенокардія виявляється у 75–80 % випадків при гострому коронарному синдромі, а рівень летальність дорівнює 21,8 %. Догоспітальна смертність від інфаркту міокарда — 14,3 %, в палатах інтенсивної терапії — 10,7 %, серед госпіталізованих хворих — 15–20 %. Разом з тим, ІХС призводить до розвитку хронічної серцевої недостатності (ХСН), при цьому п’ятирічна виживаємість серед пацієнтів з ХСН ІІІ–ІV функціонального класу (ФК) за класифікацією NYHA не перевищує 50 %. І, незважаючи на успіхи сучасної фармацевтики, суттєво знизити ці показники не вдається.
Принципи сучасного лікування ІХС та її ускладнень ррунтуються на зниженні потреби міокарда в кисні. Основними напрямами є медикаментозний вплив на гемодинаміку та поновлення кровотоку в пошкодженій зоні за допомогою тромболізису або шляхом хірургічної реваскуляризації.
Внаслідок зниження кровотоку та розвитку ішемії зменшується скоротливість міофібрил. Патогенетичний механізм цього полягає у порушенні метаболічних процесів у кардіоміоцитах (КМЦ) [1]. Спочатку зміни носять зворотний характер, але з часом за відсутності реперфузії стають незворотними. Згодом КМЦ починають гинути. Початок їх некрозу настає через 30 хв ішемії, а повний некроз ішемізованої ділянки — через 6 год [8]. Однак низка експериментальних та клінічних досліджень засвідчила, що при поновленні коронарного кровотоку після нетривалої ішемії скоротлива здатність КМЦ поновлюється з деяким запізненням. Такий стан міокарда назвали “оглушеним” (stunning). Ці зміни зумовлені додатковими порушеннями, що виникають під час ішемії в КМЦ [1, 13 17]. “Оглушений” міокард виявляється після нападу нестабільної стенокардії, при гострому інфаркті міокарда (ГІМ) з ранньою реперфузією, після черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики та кардіохірургічних операцій.
Вчені відкрили ще один цікавий феномен — виявилося, що короткі періоди ішемії є важливим фактором “тренування” (preconditioning) КМЦ. Саме завдяки такому “тренуванню” клітини здатні довше підтримувати життєздатність в умовах ішемії. Крім того, з’ясовано, що на фоні хронічного зменшення кровопостачання знижується регіонарна скоротливість КМЦ внаслідок зменшення інтенсивності їх метаболізму. Це дає змогу міокарду пристосуватися до умов гіпоперфузії та зберегти запаси АТФ. Проте в умовах раптового виникнення тривалої ішемії метаболічні процеси стають незворотними і КМЦ гинуть.
Для отримання енергії при достатній кількості кисню КМЦ використовують як жирні кислоти (ЖК), так і вуглеводи. За адекватних умов кровопостачання більша частина енергії (до 60–80 % АТФ) утворюється в результаті окислення ЖК. При ішемії цей шлях є менш рентабельним, оскільки при окисленні ЖК на продукцію однакової кількості АТФ потрібно більше кисню, ніж при окисленні глюкози. Також встановлено, що ЖК пригнічують окислення глюкози з утворенням пірувату, накопичення їх зменшується і подальше їх використання як основного енергетичного субстрату стає неможливим. У результаті цього порушується мітохондріальний синтез АТФ та знижується його вміст у клітині. Через розлади функції мембранних іонних каналів у клітині накопичуються протони. Це призводить до закислення внутрішньоклітинного середовища та накопичення надлишку іонів Са, що є причиною порушення скорочувальної функції. Таким чином, формується патологічне метаболічне коло — патобіохімічний субстрат для виникнення клінічних проявів ІХС: діастолічної дисфункції у хворих з гострим коронарним синдромом, коронарного спазму, повторного інфаркту міокрада (ІМ), серцевої недостатності, раптової смерті.
Традиційні підходи до лікування ІХС спрямовані на поліпшення транспорту кисню до клітини (принцип дії всіх коронаролітиків, що поліпшують перфузію) і зниження потреби клітини у кисні (принцип дії блокаторів бета-адренорецепторів, що знижують скоротність і рівень артеріального тиску, уповільнюють серцевий ритм). Проте ці принципи, на яких ррунтується гемодинамічна концепція лікування ІХС, не стосуються завершальної ланки ішемічного патогенетичного ланцюга — порушення окислювальних процесів на рівні клітини. Припущення, що метаболічні порушення при ішемії міокарда можна скоректувати шляхом зниження інтенсивностя окислення вільних ЖК, є основою метаболічної концепції фармакотерапії ІХС.
Завдяки новим даним, отриманим вченими при більш детальному вивченні метаболічних порушень при ішемії міокарда та ролі “оглушеного” та “гібернуючого” міокарда, підвищилася зацікавленість щодо метаболічної терапії ІХС, спрямованої на оптимізацію обмінних процесів у КМЦ в умовах хронічної ішемії [6, 14, 16, 22].
На жаль, препарати, що застосовували раніше, виявилися недостатньо ефективними для лікування хворих на ІХС. Винятком є препарат з доведеним метаболічним ефектом, синтезований у 80-х роках минулого сторіччя, — триметазидин [2, 4, 12, 18]. Як показали спеціальні дослідження, триметазидин оптимізує використання кисню в умовах ішемії, блокуючи окислення ЖК, і потенціює перехід до більш активного окислення глюкози. Внаслідок цього зменшується утворення лактату і накопичення в клітині Н+, Nа+ та Са2+ [13]. У проведених дослідженнях продемонстровано потенціювання дії антиангінального ефекту бета-блокаторів, антагоністів кальцію, нітратів та інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ) на фоні прийому триметазидину, що дає можливість знизити дози цих препаратів і таким чином нівелювати можливість виникнення небажаних ефектів при збереженні високої клінічної ефективності. Отже, комбінація триметазидину з традиційними антиангінальними препаратами доцільна при всіх формах ІХС [17, 18]. Інші автори засвідчили, що при лікуванні хворих на стабільну стенокардію більш ефективною є комбінація пропранололу з триметазидином, ніж пропранололу з нітратами [5, 10, 20]. Триметазидин виявляє виражений антиангінальний ефект не лише при судинних ураженнях міокарда (стенокардії), але й після хірургічних втручань (аортокоронарного шунтування, коронарної ангіопластики) [6]. Як продемонстрували масштабні клінічні дослідження за участю понад 20 тис. пацієнтів, найбільш виражений клінічний ефект триметазидину спостерігався у пацієнтів з ІХС та супутнім цукровим діабетом і у хворих, які не отримували тромболітичну терапію [11].
Наприкінці минулого сторіччя з’явилися повідомлення, що дія триметазидину не обмежена лише впливом на ЖК. Так, експериментально доведено, що препарат знижує активність запального процесу, зменшує утворення вільних радикалів та пригнічує інтенсивність перекисного окислення, запобігаючи ушкодженню міокарда при ішемії та реперфузії [15, 19, 21, 22].
Важливим аспектом застосування триметазидину є його побічні ефекти та протипоказання до призначення. У численних дослідженнях відмічена добра переносимість триметазидину у пацієнтів різних груп. Особливо важливим є підтвердження безпечності призначення препарату при супутній патології (цукровий діабет) та у пацієнтів похилого віку. Триметазидин виявляє чіткий антиішемічний ефект, до того ж, при його застосуванні вкрай рідко зустрічаються побічні впливи, оскільки його дія не пов’язана зі зміною будь-яких параметрів гемодинаміки: препарат не змінює частоту серцевих скорочень, систолічний та діастолічний артеріальний тиск, кінцево-діастолічний тиск у лівому шлуночку, величину серцевого індексу.
На сьогодні триметазидин — єдиний препарат метаболічної дії, рекомендований Європейським товариством кардіологів для лікування стенокардії [9]. Його протиішемічний та ангінальний ефекти підтверджені в рандомізованих контрольованих дослідженнях. На фоні монотерапії триметазидином у хворих на ІХС відмічалося достовірне зниження числа нападів стенокардії (на 25 %), збільшувалася тривалість навантажень на велоергометрі (на 43 %), зменшувалося максимальне відхилення сегмента RS–T (на 39 %), покращувалася сегментарна скоротливість внаслідок відновлення функції життєздатних сегментів лівого шлуночка [3, 4, 10, 16].
Отже, триметазидин є оптимальним препаратом метаболічної дії з вираженим клінічним ефектом і мінімальними побічними реакціями, тому має зайняти гідне місце у схемі лікування хворих на ІХС, особливо за наявності супутньої патології. Поява в Україні власного триметазидину — Тримекталу — значно полегшує вирішення цих завдань, оскільки Тримектал, маючи високу ефектівність, значно дешевший за зарубіжні аналоги. Це робить лікування доступним для широкого кола пацієнтів. Тривалість лікування триметазидином зумовлена тривалістю перебігу захворювання і становить від 4–12 тижнів до постійного прийому за умови доброї переносимості препарату.




Матеріали та методи

На базі Української військово-медичної академії було проведено дослідження з метою оцінки ефективності та переносимості вітчизняного препарату Тримектал у хворих на стабільну стенокардію І–ІІІ ФК. Діагноз встановлювали на підставі результатів клініко-лабораторного та інструментального обстежень, що включало реєстрацію електрокардіограми (ЕКГ) у 12 стандартних відведеннях, добовий моніторинг ЕКГ, проведення (за можливості та необхідності) проби з навантаженням, а також оцінку якості життя пацієнта за допомогою спеціалізованого опитувальника (Seattle Angina Questionnaire) SAQ.
Під час першого візиту пацієнта проводили весь перелік обстежень і приймали рішення щодо включення його у дослідження. Головним критерієм включення була наявність документованих епізодів ішемії міокарда. В дослідженні взяли участь 48 хворих — чоловіки віком 55–76 років зі стабільною стенокардією І–ІІІ ФК, в яких на фоні базової комбінованої терапії антиангінальними препаратами контролювати перебіг захворювання повністю не вдавалося. Хворі були поділені на дві групи (відповідно 23 та 25 пацієнтів), повністю співставні за основними клінічними критеріями вираженості ішемії міокарда, статтю та віком.
Усі пацієнти перші 14 днів отримували однакове базове лікування стенокардії: ізосорбіту дінітрат, бета-адреноблокатори, антагоністи кальцію в індивідуально підібраних дозах та аспірин по 100 мг/добу. Під час наступного візиту (через два тижні) повторно оцінювали зазначені параметри. Після першого візиту пацієнти І групи залишалися лише на базовій терапії, у ІІ групі додатково приймали препарат метаболічної дії Тримектал у дозі 60 мг/добу. Ще через 8 тижнів проводили повний комплекс запланованих обстежень та аналіз остаточних результатів.
Статистичну обробку отриманих даних виконували з використанням стандартного пакету медико-статистичних програм з порівнянням середніх величин методом Стьюдента і визначенням критерію t.


Результати та їх обговорення

На момент першого візиту лише 3 (6,25 %) пацієнти не скаржилися на біль у серці. На 14–ту добу базового лікування (другий візит) число таких пацієнтів збільшилося до 11 (22,9 %). Наприкінці дослідження серед пацієнтів І групи больовий синдром був відсутній у 6 (26,1 %) пацієнтів, ІІ групи — у 18 (72 %). Тобто, суттєво зменшився больовий синдром у групі хворих, які отримували додатково Тримектал. До того ж, наприкінці лікування у цих пацієнтів відмічено покращення якості життя за всіма 5 шкалами опитувальника SAQ.
На фоні прийому Тримекталу (ІІ група) відмічено зменшення функціонального класу стенокардії (табл. 1), в той час як у пацієнтів І групи не спостерігалися зміни функціонального класу стенокардії в кінці лікування порівняно з 14–м днем.
За даними велоергометрії, у хворих на ІХС на фоні прийому Тримекталу достовірно збільшилася відстань, яку вони проходили до появи ангінозного нападу (з 428,2 ё 105,5 до 492 ё 103,1 м). Пацієнти І групи, що отримували лише базову терапію, мали менш виражені зміни навантажувальних проб — на 14-й день 432,1 ё 103 м; в кінці лікування — 448,4 ё 114 м. При прийомі Тримекталу достовірно збільшився у порівнянні з 14-м днем час до появи депресії сегмента ST — з 6,7 ё 2,8 до 8,3 ё 2,3 хв; у пацієнтів І групи ці зміни були недостовірними.
За даними добового моніторингу ЕКГ зареєстровано також достовірні зміни основних показників у хворих ІІ групи (табл. 2); у пацієнтів І групи за цими показниками суттєвих відмінностей між 14-м днем лікування і остаточним результатом не відмічено.
Отже, після завершення лікування у пацієнтів, що отримували додатково Тримектал, відмічено:
- достовірне зменшення тривалості та інтенсивності больового синдрому,
- зменшення кількості епізодів ішемії на добу,
- зменшення максимальної глибини депресії ST за добу,
- збільшення відстані, що проходили пацієнти до виникнення болю,
- збільшення часу до виникнення депресії сегмента ST на 1мм, зміни функціонального класу стенокардії,
- покращення якості життя за всіма 5 шкалами опитувальника SAQ.
Препарат Тримектал мав добру переносимість, не відмічено жодного випадку його відміни через побічні ефекти.


Висновки

Таким чином, можна зробити висновок, що Тримектал є високоефективним метаболічним препаратом вітчизняного виробництва з вираженою антиішемічною та антиангінальною дією і доброю переносимістю. Він значно дешевший за зарубіжні аналоги, що дозволяє вітчизняним лікарям ширше впроваджувати сучасне лікування хворих на ІХС і наближати його до медицини європейського рівня.


Література

[1] Амосова Е. Н. Метаболическая терапия повреждений миокарда, обусловленных ишемией: новый подход к лечению ИБС и сердечной
недостаточности. – К., 2000.
[2] Ватанабе А. М., Линдеманн Дж. П. Механизмы адренергической и холинергической регуляции сократимости миокарда// Физиология и патофизиология сердца/ Под ред. Н. Сперелаксиса. – М.: Медицина, 1990. – Т. 2. – С. 124–168.
[3] Гуревич М. А Медикаментозное лечение пожилого пациента, перенесшего инфаркт миокарда// Consilium Medicum. Журнал доказательной медицины для практикующих врачей. – 2003. – Т. 05/12/2003.
[4] Елисеев О. М. Триметазидин (предуктал). Новый подход в борьбе с ишемией миокарда// Тер. архив. – 1996. – Т. 68, № 5. – С. 57–63.
[5] Кокурина Е. В., Бочкарева Е. В., Метелица В. И. и др. Антиишемическая эффективность триметазидина в комбинации с пропранололом у больных со стабильной стенокардией напряжения// Кардиология. – 2000. – № 5. – С.118-121.
[6] Маколкин В. И., Бузиашвили Ю. И., Осадчий К. К. и др. Сравнение эффективности реваскуляризации и медикаментозной терапии с применением триметазидина в восстановлении функций “спящего” (“гибернирующего”) миокарда// Кардиология. – 2001. – № 5. – С. 18–24.
[7] Сыркин А. Л., Долецкий А. А. Триметазидин в лечении ишемической болезни сердца// Клин. фармакология и терапия. – 2001. – № 10 (1). – С. 1–4.
[8] Шабалин А. В., Никитин Ю. П. Защита кардиомиоцита. Современное состояние и перспективы// Кардиология. – 1999. – № 29 (3). – С. 4–10.
[9] ACC/AHA/ACP–ASIM guidlines for the management of patients with chronic stable angina// J.A.C.C. – 1999. – V. 33. – Р. 2092–2197.
[10] Detry J. M., Sellier P., Cokkinos D. et al. Trimetazidine: a new concept in the treatment of angina. Comparison with propranolol in patients with stable angina// Brit. J. Clin. Pharmacology. – 1994. – V. 37. – P. 279–288.
[11] Effect of 48-h intravenous trimetazidine on short- and long-term outcomes of patients with acute myocardial infarction, with and without thrombolytic therapy. A double-blind, placebo-controlled, randomized trial. The EMIP-FR Group. European Myocardial Infarction Project—Free Radicals// Eur. Heart J. – 2000. – V. 21. – Р. 1537–1546.
[12] Fantini E., Demaison L., Sentex E. et al. Some biochemical aspects of the protective effect of trimetazidine on rat cardiomyocytes during hypoxia and reoxygenation// J. Mol. Cell. Cardiol. – 1994. – V. 26. – Р. 949–958.
[13] Guarniery C. et al. Beneficial effects of trimetazidine on mitochondrial function and superoxide production in the cardiac muscle of monocrotaline-treated rats// Biochem. Pharmacology. – 1988. – V. 37, № 24. – P. 4685–4688.
[14] Kantor P. F., Lucien A., Kozak R. et al. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase// J. Circ. Res. – 2000. – V. 86 (5). – Р. 580–588.
[15] Kowalski J., Pawlicki L., Baj Z. et al. Effect of trimetazidine on biological activity of neutrophils in patients with transient myocardial ischemia induced by exercise testing// Pol. Merkuriusz Lek. – 2000. – V. 9. – Р. 548–551.
[16] Labrid C. Pertubations cellulaires induites par l’ischеmie. L’action de la trimеtazidine// Presse Med. – 1986. – V. 15. – Р. 1754–1757.
[17] Lopaschuk G. D. Treating ischemic heart disease by pharmacologically improving cardiac energy metabolism// Am. J. Cardiol. – 1998. – V. 82 (5A). – Р. 14K–17K.
[18] Marzilli M. Trimetazidine: a metabolic agent for the treatment of stable angina// Eur. Heart J. – 2001. – V. 3 (Suppl. O). – P. 12–15.
[19] Maupoil V. Direct measurement of free radical generation in isolated rat heart, by electron paramagnetic resonance spectroscopy: effect of trimetazidine// Antioxidants in therapy and preventive medicine/ Eds. I. Emerit, L. Packer, C. Aiclair. – N.Y.: Plenum Press, 1990. – P. 373–376.
[20] Michaelides A. P., Spiropoulos K., Dimopoulos K. et al. Antianginal efficacy of the combination of trimetazidine-propranolol compared with isosorbide dinitrate-propranolol in patients with stable angina// Clin. Drug. Invest. – 1997. – V. 13. – P. 8–14.
[21] Sentex E., Sergiel J., Lucien A. et al. Trimetazidine increase phospholipid turnover in ventricular myocyte// Mol. Cell. Biochem. – 1997. – V. 10. – Р. 153–162.
[22] Taegtmeyer H., King L. M., Jones B. E. Energy substrate metabolism, myocardial ischemia, and targets for pharmacotherapy// Am. J. Cardiol. – 1998. – V. 82 (5A). – Р. 54K–60K.
[23] Williams F., Tanda M., Kus M. et al. Trimetazidine inhibits neutrophil accumulation after myocardial ischemia and reperfusion in rabbits// J. Cardiovasc. Pharm. – 1993. – V. 22. – Р. 828–833.


Статьи на похожую тематику:

1. М. М. Козачок, М. М. Селюк, Л. О. Висотюк Застосування Диклоберлу в клінічній практиці

2. С. І. Скляр, М. М. Козачок, С. А. Бичкова, М. М. Коваль, М. М. Селюк Порівняльний аналіз лікування артеріальної гіпертензії метопрололу тартратом короткої та пролонгованої дії за даними добового моніторування

3. Л.В.Безродна Ефективність метаболічної терапії Енерготоном у лікуванні стабільної стенокардії напруги

4. Нові можливості у лікуванні інсулінзалежного цукрового діабету

5. Інтеграція в європейську наукову спільноту: нові можливості та горизонти

6. Амоксицилін Ватхем: можливості та перспективи в педіатричній практиці

7. С.О.Галникіна Нові можливості використання вітчизняних препаратів зовнішнього застосування у дерматокосметології

8. Т. Д. Никула, В. О. Мойсеєнко Системна ензимна терапія: перспективи застосування в клінічній нефрології

9. Нові дані щодо серцево-судинної безпечності целекоксибу

10. Погляд на нові вершини професіоналізму “Крізь призму стоматології”



зміст