Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

Г. М. Бондаренко
Болезнь Рейтера: современные взгляды на этиологию и патогенез

В статье изложены современные литературные данные, а также результаты клинико-лабораторных исследований, проведенных в Институте дерматологии и венерологии АМН Украины, посвященных изучению этиологии, патогенеза и распространенности болезни Рейтера.

Ключевые слова: болезнь Рейтера, Chlamydia trachomatis, этиология, патогенез.


Г. М. Бондаренко, к. м. н.
Институт дерматологии и венерологии АМН Украины, отдел венерологии, Харьков
Материал публикуется при поддержке ООО “Гедеон Рихтер – УКРФАРМ”


Болезнь Рейтера — хроническое, склонное к рецидивам заболевание, характеризующееся одновременным поражением мочеполовой системы, суставов и глаз, а также нередко кожи, слизистых оболочек и внутренних органов.
Первые упоминания о классической триаде относятся к концу XVI века — это записи, сделанные одним из врачей Христофора Колумба после возвращения из второго плавания к берегам Америки. В 1916 г. немецкий военный врач N. Reiter описал случай сочетания негонококкового уретрита, полиартрита и конъюнктивита у больного после перенесенной дизентерии, назвав его “spirochaetosis arthritica”. За две недели до публикации N. Reiter во Франции появилась статья N. Fiessinger и E. Leroy, наблюдавших комбинированное поражение уретры, суставов и глаз у французских военнослужащих во время эпидемии дизентерии. Заболевание получило название “синдром Рейтера–Фесинджера–Леруа”, или “уретроокулосиновиальный синдром”, что закрепилось в мировой литературе. В Международную классификацию болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) данная патология включена как “болезнь Рейтера” (М 02.3).
Точных данных о заболеваемости болезнью Рейтера (БР) нет. Однако в настоящее время она является одной из самых частых причин острого артрита у мужчин и женщин молодого возраста, хотя описаны случаи заболевания у детей и пожилых лиц. Большинство авторов-венерологов сообщают, что среди больных негонококковым уретритом мужчин БР регистрируется в 1–4 % случаев. Группа экспертов Всемирной организации здравоохранения утверждает, что примерно у 10 % больных с хламидийной инфекцией мочеполовых органов можно диагностировать поражение суставов, глаз и сердца. По нашим расчетам, в Украине заболеваемость БР составляет примерно 5 случаев на 100 000 населения.
Соотношение мужчин и женщин, больных БР, составляет по разным данным от 1:2 до 1:100 [1, 19]. По мнению И. И. Ильина и Ю. Н. Ковалева, это дает основание предположить генетически обусловленную связь БР с полом, передающуюся, по-видимому, по отцовской линии по рецессивному типу [2]. S. Bas и соавторы [7] считают, что большую частоту БР у мужчин можно объяснить меньшим уровнем гуморального иммунного ответа на хламидийный антиген у них по сравнению с женщинами. Другие же авторы полагают, что различие в заболеваемости мужчин и женщин обусловлено недостатками диагностики, а также тем, что большие группы больных БР наблюдались в военных госпиталях.
По нашему мнению, связь БР с полом является доказанной. Для всех артропатий характерен половой диморфизм. Возможно, здесь играет роль разный гормональный статус больных, что проявляется как разной частотой встречаемости БР у мужчин и женщин (в том числе и среди детей), так и более легким течением болезни у женщин.
В Институте дерматологии и венерологии АМН Украины (ИДВ) было проведено наблюдение 203 больных с БР. Общее соотношение мужчин и женщин было 1,8:1. Однако при распределении пациентов по возрастным категориям соотношение отличалось от средних цифр. Так, в возрастной группе 14-20 лет оно было 4,7:1, и по мере увеличения возраста этот показатель уменьшался: в возрастной группе 31-40 лет — 1,43:1, в группе 41-50 лет — 0,95:1. Очевидно, возрастные гормональные изменения у женщин, сопровождающиеся остеопорозом, обуславливают большую частоту болезни Рейтера у женщин в возрастной группе старше 41 года.
Большинство авторов рассматривают БР как полиэтиологическое заболевание с наследственной предрасположенностью. Развитие болезни обусловлено иммунопатологическими факторами, связанными с нарушением иммунного распознавания у лиц, имеющих антиген HLA-B27. Этот антиген относится к I классу антигенов главного комплекса гистосовместимости. Их выявляют на поверхности большинства клеток организма, в том числе лимфоцитов. Они участвуют в реализации иммунного ответа. Ассоциация HLA-B27 различна среди разных видов спондилоартропатий: от 50 % при псориатическом до 80 % — при реактивных артритах (в том числе БР) и более 95 % — при первичном анкилозирующем спондилите [14]. Ассоциация HLA-B27 и болезни Рейтера составляет, по данным разных авторов, 40–50 % [19].
HLA-B27 распространен в мире повсеместно, однако частота его встречаемости не одинаковая в различных популяциях населения. Так, у коренных жителей северных территорий земного шара он превалирует (20–50 %), в то время как у коренных жителей Полинезии практически отсутствует [14]. Среди населения западной и южной Европы частота обнаружения HLA-B27 низкая (2–6 %), среди славянских народов — 7–14 %.
На наш взгляд, теории, объясняющие взаимодействие HLA-B27 и БР, еще недостаточно обоснованы, так как не объясняют, например, почему поражаются преимущественно суставы нижних конечностей, если HLA-B27 присутствует на поверхности всех нуклеарных клеток организма, или почему БР все-таки развивается у 50–60 % В–27-негативных людей.
Так, болезнь развивается у лиц, в фенотипе которых нет гена В27. Правда, при этом у них обнаруживаются другие антигены системы HLA (В7, В22, В35, В42, В60 и др.), перекрестно реагирующие с В27. На сегодняшний день известно, по крайней мере, 20 серотипов антигена В27, при этом связь с артритами прослеживается только у 7 из них [20]. Более вероятно, что HLA-B27 не играет прямой роли в развитии болезни, но тесно связан с геном иммунного ответа.

Многочисленные клинические наблюдения свидетельствуют о том, что развитию венерической формы БР предшествует урогенитальная инфекция. При этом роль C. trachomatis как основного этиологического фактора не вызывает сомнений. Имеются данные об этиологической роли в развитии БР и таких возбудителей инфекций, передающихся половым путем (ИППП), как микоплазмы (Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma genitalium, Mycoplasma hominis). Триггерными агентами кишечной формы БР являются бактерии рода Yersinia, Salmonella, Shigella и Campylobacter.

Кроме того, возбудителей ИППП, в том числе и БР, обнаруживают и при других заболеваниях опорно-двигательного аппарата, например, при ревматоидном артрите, первичном анкилозирующем спондилоартрите, ювенильном артрите. Однако частота выявления хламидий и микоплазм в урогенитальном тракте этих больных обычно не превышает таковую в популяции больных без заболеваний суставов. Поэтому рассматривать эти инфекции в качестве триггерных на фоне современных данных об их этиопатогенезе нельзя.
Частота выявления C. trachomatis в урогенитальном тракте при БР колеблется от 32 до 100 %. Эти различия часто связаны с уровнем чувствительности способов диагностики и с приемом антибиотиков пациентами до проведения исследования.

В ИДВ было проведено обследование большой группы больных БР. Наиболее часто выявлялась Chlamydia trachomatis — у 188 (92,6 %) случаев и Ureaplasma urealitycum — у 54 (26,6 %). При этом хламидийная моноинфекция обнаружена у 68,5 % больных, смешанная хламидийно-уреаплазменная — у 16,3 %, хламидийно-трихомонадная — у 3,9 %, хламидийно-гонорейная — у 0,5 %. Сочетание трех инфекционных агентов (ИППП) при БР наблюдалось у 7 человек. При анализе полученных данных отмечена большая выявляемость хламидийной моноинфекции у женщин, а также большая частота смешанной хламидийно-уреаплазменной мочеполовой инфекции у мужчин.
Об инфекционной (урогенитальной) этиологии БР свидетельствует обнаружение антител и антигенов хламидий в суставной жидкости и периартикулярных тканях пораженных суставов.

В 1966 г. J. Schachter и соавторы выделили хламидии из пунктата суставов у 4 больных [17]. В 1973 г. А. А. Шаткин и И. И. Мавров изолировали хламидии из суставной жидкости путем адаптации их к эпителиальным клеткам оболочек куриных эмбрионов [6]. Была получена экспериментальная модель хламидийного артрита. Патоморфологические изменения, выявляемые при динамическом изучении срезов суставных тканей, пораженных патологическим процессом, были сходны с таковыми при хроническом артрите у людей с БР. При этом авторам удалось доказать, что так называемые суставные штаммы хламидий отличаются по своим биологическим, генетическим и морфологическим свойствам от штаммов, выделенных из уретры при отсутствии артрита. Это положение в определенной степени объясняет развитие БР не у всех больных урогенитальным хламидиозом, а только у 1–4 % из них.

R. Nanagara и соавторы [15] обнаружили хламидии в 6 образцах синовиальной ткани и 2 образцах синовиальной жидкости у больных как с острыми, так и хроническими формами хламидийных артритов.
В исследованиях А. Ф. Панасюка и соавторов была показана возможность инфицирования хламидиями клеток соединительной ткани, в частности хондроцитов суставного хряща и фибробластов кожи человека [5].
В последние годы в качестве инфекционного агента, вызывающего БР, стали рассматривать урогенитальные микоплазмы. Эти микроорганизмы обнаруживают в половых органах и синовиальной жидкости больных БР и их половых партнеров. Вместе с тем, некоторые авторы отрицают возможность микоплазменной природы БР, мотивируя это тем, что микоплазмы обладают “слабыми” антигенными свойствами (так как не имеют клеточной стенки) и вряд ли могут запустить иммунопатологический процесс в организме [2, 19].
Экспериментальное моделирование [10] показало, что уреаплазмы могут быть причиной хронического артрита, способны персистировать в течение нескольких месяцев или лет. Патологический процесс при этом имеет склонность к спонтанным ремиссиям.

Следует подчеркнуть, что если микоплазменная этиология БР вызывает сомнения у некоторых исследователей, то бесспорным является тот факт, что сочетание микоплазм с другими возбудителями (хламидиями) значительно повышает риск возникновения БР.
Природа факторов, представляемых хозяином и окружающей средой для типичного жизненного цикла хламидий, неизвестна. Однако отклонения от него в значительной степени соответствуют изменениям в условиях культуры клеток (присутствие антибиотиков, факторов некроза клетки-хозяина) и отклонениям в количестве необходимых питательных веществ [8]. Эти факторы задерживают созревание ретикулярных телец (РТ), ингибируют их дифференциацию в элементарные тельца (ЭТ) и обуславливают появление атипичных форм хламидий большого размера, именуемых “персистирующая инфекция”. У персистирующих микроорганизмов изменена не только морфология, но и экспрессия ключевых хламидийных антигенов.

Исследования неспецифического иммунитета у пациентов с БР позволили установить угнетение клеточного его звена: уменьшение количества Т–лимфоцитов при незначительном увеличении числа В-лимфоцитов, повышение уровня иммуноглобулинов классов А, M, G и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), нарушение интерферонпродуцирующей функции клеток периферической крови.
Наличие ЦИК, возникающих в организме в ответ на длительное антигенное раздражение при персистирующей инфекции, является доказательством участия иммунных реакций в развитии БР. ЦИК активируют комплемент и оказывают хемотаксическое действие на лейкоциты. Под влиянием гидролаз лейкоцитов и лимфокинов происходит демаскировка антигенов предстательной железы и серозных оболочек. В настоящее время существуют доказательства антигенного сродства между различными микроорганизмами, вызывающими реактивные артриты. Так, обнаружены ЦИК, содержащие антитела к липополисахариду клеточной стенки грамотрицательных кишечных бактерий [16]. Сходные липополисахариды выявлены у сальмонелл и хламидий, что, возможно, объясняет кажущуюся полиэтиологичность БР.

В патогенезе БР существенную роль играют нарушения обменных процессов. В исследованиях И. И. Маврова было показано значительное увеличение уровня клеточного кальция в эритроцитах на фоне нормального его содержания в сыворотке крови, и уменьшения — в лимфоцитах. Нарушения кальциевого обмена при длительном течении процесса носят необратимый характер, что способствует развитию различных поражений опорно-двигательного аппарата [4]. Изменение содержания кальция может оказывать влияние как на иммунные процессы, так и на динамику суставных поражений.

Клиническая картина БР разворачивается на фоне дисбаланса оксидантного гомеостаза организма. Основой биохимического механизма повреждения межуточного вещества соединительной ткани, в частности при заболеваниях суставов, является специфическое действие протеаз на биологические субстраты. Избыточная протеолитическая активность при ревматических заболеваниях приводит к разрушению хрящевого матрикса, других суставных тканей, эластических волокон сосудов, кожи и внутренних органов.
Малоизучен, к сожалению, путь распространения хламидий из мочеполовых органов в суставы — один из центральных патогенетических аспектов.
Предположение о гематогенном переносе возбудителя из гениталий в суставы и другие органы было высказано A. N. Harkness еще в 1950 году. Другие авторы рассматривали лимфогенный путь передачи инфекции. Но исследования А. А. Шаткина и И. И. Маврова (1983) показали, что уретрогенные штаммы хламидий, в отличие от венерической лимфогранулемы, не являются лимфотропными, и, следовательно, лимфогенная диссеминация не играет первостепенную роль [6].


И только в последние годы, в связи с появлением высокочувствительных и специфичных методов молекулярной диагностики (полимеразная цепная реакция), появилась возможность изучения этиопатогенеза болезни Рейтера на качественно новом уровне. E. Schmitz и соавторы [18] на культуре моноцитов периферической крови in vitro показали возможность персистирования C. trachomatis в моноцитах (метод ПЦР), при этом инфекция была непродуктивной, при сохраненной экспрессии белков клеточной стенки МОМР и LPS. A. M. Beutler и соавторы обнаружили включения Chlamydia trachomatis в моноцитах/макрофагах в синовиальной ткани больных с реактивными артритами [9] (рис. 1, 2).
При электронно-микроскопическом исследовании препаратов маточных труб больных хламидийным сальпингитом были обнаружены ЭТ хламидий в моноцитах и просвете сосудов микрогемоциркуляторного русла (Мавров Г. И., 1996).
В ИДВ при обследовании 42 больных с венерической формой БР до начала лечения у 16 (38,1 %) из них в моноцитах периферической крови обнаружена ДНК Chlamydia trachomatis [3]. При этом у 14 из 16 пациентов ПЦР-позитивной группы была хроническая или хроническая рецидивирующая форма БР. Средняя продолжительность заболевания составила 58,4 ё 4,2 месяца. И наоборот — у 38,6 % больных ПЦР-негативной группы (10 из 26) диагностирована острая и подострая формы БР.
По нашему мнению, это объясняется тем, что при острой и подострой формах БР длительность диссеминации хламидийной инфекции из мочеполовой системы относительно непродолжительна. Возможно также, что количество микроорганизмов в моноцитах невелико, из-за чего определить их с помощью существующих методов диагностики не удается.
При хронической или хронической рецидивирующей формах БР периодические рецидивы болезни могут быть связаны как с активацией урогенитальной инфекции и, как следствие, новой волной диссеминации хламидий в суставы, так и с активацией персистирующей хламидийной инфекции внутри суставов, вызванной разного рода “стрессовыми” иммунологическими воздействиями. В результате, вероятно, происходит выделение в кровяное русло значительно большего количества хламидий из различных очагов предшествующих дессименаций. Это позволяет их диагностировать у большинства больных с данными формами болезни Рейтера.
Моноциты периферической крови выполняют важнейшую функцию в неспецифическом иммунном ответе макроорганизма благодаря их фагоцитарной и бактериоцидной активности. Хламидии, как и любые другие внутриклеточные микроорганизмы, при их фагоцитозе вызывают ответную иммунную реакцию. Известно, что при урогенитальном хламидиозе, как и при любом другом инфекционном заболевании, возбудитель выступает в роли пускового антигена, активирующего CD4+ Т-хелперы, которые продуцируют большое количество цитокинов. Значительная часть покровных синовиальных клеток являются активными фагоцитами, способными захватывать инфекционный материал, циркулирующий в крови и протекающий через синовиальную мембрану. При контакте Т-лимфоцитов с бактериальным антигеном в суставе они активируются, вырабатывая цитокины, которые контролируют воспаление и деструкцию тканей в суставе.
В исследовании, проведенном в ИДВ, в группе из 21 пациента с болезнью Рейтера хламидийной этиологии изучали уровень цитокинов в моноцитах периферической крови и синовиальной жидкости. Было установлено превышение цитокиновой активности периферической крови по сравнению с синовиальной жидкостью. Обнаружен доминирующий Th-2 тип реагирования иммунной системы у больных БР и угнетение Th-1-звена. Можно предположить, что недостаточный Th-1 ответ на хламидии может приводить к персистенции их в суставе.
Суставы как поверхностные структуры часто подвергаются микротравматизации, приводящей к незначительно выраженным воспалительным изменениям с поступлением в суставную полость компонентов плазмы и реакцией на них синовиальных клеток. Значительная часть покровных синовиальных клеток (синовициты А) являются активными фагоцитами и способны захватывать инфекционный или любой другой антигенный материал из крови, протекающей через синовиальную мембрану. Очевидно, в крупных суставах и суставах, выполняющих опорную функцию (нижние конечности и позвоночник), а также подвергающихся незначительным травмам, степень захвата антигенного материала будет больше. Соответственно, уровень поступления клеточных элементов крови в воспаленные суставы будет выше. Эти факторы могут объяснить то, что при БР поражаются в основном крупные суставы нижних конечностей и позвоночник, а также суставы, ранее подвергшиеся травматизации. Таким образом, сустав можно рассматривать как потенциальный очаг местной антигенной стимуляции.

Существуют и другие гипотезы, объясняющие возникновение болезни Рейтера. Так, при исследованиях, посвященных распознаванию HSP 60 Т-клетками, обнаружено, что HSP 60, выделенный у C. trachomatis, практически идентичен HSP 60 С. pneumoniae. Вследствие широкого распространения инфекции, вызываемой С. pneumoniae, у большинства больных, впервые инфицированных C. trachomatis, иммунная система уже может быть сенсибилизирована для ответа на HSP 60 C. trachomatis благодаря предыдущему инфицированию С. pneumoniae [11]. Это в определенной степени подтверждается исследованиями клинического течения трахомы в эндемичных районах. Ранние стадии трахомы при первичном заражении характеризовались относительно слабыми клиническими симптомами, в то время как у людей старшего возраста, перенесших повторное инфицирование, обнаруживались осложнения в виде рубцов роговицы и слепоты при малом проценте выделения культуры хламидий из пораженных тканей. При реактивных артритах в редких случаях в анамнезе имеется предшествующая симптоматическая инфекция урогенитального тракта, возможно связанная с С. pneumoniae и являющаяся сенсибилизирующим событием. Однако на сегодня эти данные еще являются предметом исследования.
С другой стороны, возможно перекрестное реагирование по типу “молекулярной мимикрии” между HSP 60 C. trachomatis и человеческим HSP 60, который может распознаваться Т-клетками человеческого организма как аутоантиген вследствие схожести их структуры. Непосредственно в пораженном суставе это может приводить к аутоиммунному процессу разрушения суставных тканей. Эти исследования также находятся в стадии разработки.
Еще один из возможных механизмов персистирующей инфекции рассматривается в работах M. C. Jendro и соавторов и Y. Geng и соавторов [12, 13]. В исследовании на клеточной культуре человеческих моноцитов/макрофагов было показано, что инфицированные Chlamydia trachomatis макрофаги могут не только стимулировать образование Т-клеток, но и вызывать их апоптоз (запрограммированная гибель клетки). Ранее этот механизм был описан только для вирусов, в частности для вируса иммунодефицита человека. Авторы предполагают, что выявленное угнетение Т-клеточного иммунитета путем апоптоза может приводить к развитию персистирующей хламидийной инфекции, в частности при хламидийных артритах.
Таким образом, многие патогенетические аспекты болезни Рейтера на сегодняшний день являются неизученными и требуют дальнейший исследований. Без глубокого изучения этих аспектов невозможно эффективное лечение и профилактика болезни Рейтера.


Литература

[1] Агабабова Э. Р. Реактивные артриты. Некоторые вопросы теории и практики// Терапевт. арх. – 1991. – № 5. – С. 8–12.
[2] Ковалев Ю. Н., Ильин И. И. Болезнь Рейтера. – Челябинск: Вариант-книга, 1993.
[3] Мавров Г. И., Бондаренко Г. М., Кондакова А. К. и др. Обнаружение ДНК Chlamydia trachomatis в моноцитах периферической крови при болезни Рейтера// Журн. дерматологии, венерологии. – 2003. – № 1 (19). – С. 54–57.
[4] Мавров И. И., Гончаренко М. С., Кондакова А. К. и др. О нарушении кальциевого обмена при болезни Рейтера// Вест. дерматологии, венерологии. – 1989. – № 8. – С. 7–9.
[5] Панасюк А. Ф., Солдатова С. И., Шубин С. В. и др. О патогенетических аспектах урогенных артритов, ассоциированных с хламидиями: возможность микроорганизма размножаться в клетках суставного хряща// Терапевт. арх. – 1998. – № 5. – С. 45–48.
[6] Шаткин А. А., Мавров И. И. Урогенитальные хламидиозы. – K.: Здоров’я, 1983.
[7] Bas S., Scieux C., Vischer T. L. Male sex predominance in Chlamydia trachomatis sexually acquired reactive arthritis: are women more protected by anti-chlamydia antibodies?// Ann. Rheum. Dis. – 2001. – № 60 (6). – Р. 605–611.
[8] Beatty W. L., Morrison R. P., Byrne G. I. Persistent chlamidiae: from cell culture to a paradigm for chlamydial patogenesis// Microbiol. Rev. – 1994. – № 58 (4). – Р. 686–699.
[9] Beutler A. M., Schumacher H. R., Whittum-Hudson J. A. et al. In sito hybridization for detection of inapparent infection with Chlamydia trachomatis in synovial tissue of patient with Reiter’s syndrome// Am. J. Med. Sci. – 1995. – V. 310. – P. 206–213.
[10] Сolle B. C., Casselle Y. H. Experimental arthritis// Arch. Rheum. – 1979. – V. 12. – P. 22.
[11] Gaston J. S. Immunological basis of Chlamydia induced reactive arthritis// Sex. Transm. Inf. – 2000. – V. 76. – P. 156–161.
[12] Geng Y., Shane R. B., Berencsi K. et al. Chlamydia pneumoniae inhibits apoptosis in human peripheral blood mononuclear cells through induction of IL-10// J. Immunol. – 2000. – V. 64 (10). – P. 5522–5529.
[13] Jendro M. C., Deutsch I. T., Kоrber I. B. et al. Infection of Human Monocyte-Derived Macrophages with Chlamydia trachomatis Induces Apoptosis of T Cells: a Potential Mechanism for Persistent Infection// Infect. Immun. – 2000. – V. 68. – P. 6704–6711.
[14] Lopez-Larrea C., Gonzalez S., Martinez-Borra J. The role of HLA-B27 polymorphism and molecular mimicry in spondylarthropathy// Molecular Med. Tod. – 1998. – V. 12. – P. 540–549.
[15] Nanagara R., Li F., Beutler A. et al. Alteration of Chlamydia trachomatis biologic behavior in synovial membranes. Suppression of surface antigen production in reactive arthritis and Reiter’s syndrome// Arthritis. Rheum. – 1995. – V. 38 (10). – P. 1410–1417.
[16] Phillips P. E. Clinical Immunology. Scientific basis of Rheumatology. – London: Edw. Arnold, 1982. – Р. 1–21.
[17] Schachter J., Barnes M. C., Janes J. P. et al. Isolation of Bedsoniae from the joints of patients with Reiter’s syndrome// Proc. Soc. Exp. Biol. – 1966. – V. 122. – P. 283–285.
[18] Schmitz E., Nettelnbreker E., Zeidler H. et al. Intracellular persistence of chlamydial major outer-membrane protein, lipopolysaccharide and ribosomal RNA after non-productive infection of human monocytes with Chlamydia trachomatis serovar K// J. Med. Microbiol. – 1993. – V. 38 (4). – P. 278–285.
[19] The spondylarthritidis/ Calin A., Taurog J. D. (eds.). –
UK: Oxford University Press, 1998.
[20] Zanelli E., Breedveld F. C., de Vries R. R. HLA association with autoimmune disease: a failure to protect?// Rheumatol. – 2000. – V. 39. – P. 1060–1066.


Статьи на похожую тематику:

1. Современные взгляды на патогенез, диагностику и консервативное лечение глаукомы

2. В.Л.Матлан Миеломная болезнь

3. Болезнь и смерть Сергея Есенина

4. В. С. Дзюрак, С. А. Возианов Мочекаменная болезнь

5. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и рефлюксоподобная функциональная диспепсия

6. Атопічний дерматит: патогенез, діагностика, лікування

7. Этиология, патогенез, клиника и лечение экзокринной панкреатической недостаточности

8. Ф. С. Глумчер Острый респираторный дистресс-синдром: определение, патогенез, терапия

9. Ю. М. Степанов, А. Ю. Филиппова, И. Н. Кононов Лекарственные поражения печени: патогенез, классификация, диагностика, лечение

10. Е.Ю.Череватская, Н.Б.Губергриц Железодефицитные анемии при заболеваниях органов пищеварения: двухсторонняя связь (патогенез, диагностика)



зміст