Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

Г. И. Мавров
Этиотропная терапия хламидийных инфекций

В данной статье освещены отдельные вопросы применения антибактериальной химиотерапии при лечении инфекций, вызванных Chlamydia trachomatis и Chlamydophyla pneumonia, с учетом данных мировой литературы, международных стандартов и результатов собственных исследований. Охарактеризованы три основные группы антибактериальных средств лечения хламидиоза — тетрациклины, макролиды и фторхинолоны. Приведены методики лечения и критерии излеченности хламидиоза.

Ключевые слова: Chlamydia trachomatis, Chlamydophyla pneumonia, инфекция, лечение, тетрациклины, макролиды, фторхинолоны.


Г. И. Мавров, д. м. н., профессор
Институт дерматологии и венерологии АМН Украины, отделение венерологии, Харьков
Материал публикуется при содействии ООО “Гедеон Рихтер – УКРФАРМ”


Лечение больных хламидиозами основано на общих принципах комплексной и индивидуальной терапии при инфекционных болезнях. Используют средства комплексного лечения, которые необходимы конкретному больному в зависимости от локализации воспалительного процесса, характера патологических изменений, возникших в течение болезни, и общего состояния организма. Хламидиоз — заболевание, при котором могут поражаться различные органы и ткани. Его следует рассматривать как системное заболевание и соответствующим образом подходить к этиотропной и патогенетической терапии, даже если клинические проявления ограничиваются локальными симптомами со стороны слизистых оболочек. Поэтому лечение хламидийной инфекции, в особенности хронической, осложненной, — это очень трудная задача, которая под силу только специализированным лечебным учреждениям с солидной лабораторной и клинической базой. Для лечения больных хламидиозом нужны не только теоретические знания, но и клинический опыт. Надо не просто убрать хламидии из организма, но и ликвидировать последствия инфекции, провести социальную реабилитацию.
В современной медицине четко проявляется “алгоритмизация” действий врача. Наиболее оптимальные в настоящий момент методы лечения получили название стандартов. Лечебные стандарты помогают решать экономические проблемы, связанные с оказанием медицинской помощи (в частности, вопросы страховой компенсации затрат). Однако применение стандартов не должно ограничивать врача в принятии решений. Он должен иметь возможность учитывать особенности конкретного случая, свой клинический опыт при назначении лечения. Кроме того, стандарты не должны служить прикрытием неправильных действий врача в “нестандартных” ситуациях, когда он должен сам принять решение, а не слепо следовать стандартам.

Лечение хламидийной инфекции во многих странах регламентировано соответствующими нормативными документами государственных органов здравоохранения и рекомендациями неправительственных организаций, объединяющих соответствующих специалистов [7, 15, 32]. При разработке национальных стандартов лечения использованы рекомендации ВОЗ, США, Европейского сообщества. Предлагаемые методы лечения прошли все клинические испытания, необходимые с позиций доказательной медицины (включая рандомизированные многоцентровые исследования), однако их применение должно учитывать национальный опыт и особенности местного фармацевтического рынка. В любом стандарте лечения фармакоэкономика является вторым по важности фактором после эффективности лечения. Высокая эффективность, д оступная цена, низкая токсичность и хорошая переносимость, а также медленное развитие устойчивости возбудителя — вот свойства идеального препарата. Ни один из препаратов для лечения хламидиоза не отвечает всем этим требованиям. Однако это не значит, что невозможно подобрать оптимальный препарат и схему лечения конкретному больному.

Рекомендуемые средства лечения хламидиоза и методики их применения фактически отражают информацию, которая “опаздывает” на 5–7 лет. За это время появляются новые препараты, накапливаются результаты новых клинических испытаний. В данной статье освещены отдельные вопросы применения антибактериальной химиотерапии при лечении хламидийных инфекций с учетом самых последних научных данных.

Этиотропная терапия хламидиозов имеет специфические особенности, обусловленные биологическими свойствами возбудителя. Облигатный внутриклеточный паразитизм хламидий требует применения больших доз антибиотиков и продолжительного срока лечения. При лечении хламидийной инфекции приходится сталкиваться со многими проблемами: высокая частота рецидивов (до 40 %), наличие резистентных к существующим препаратам форм хламидий, снижение иммунитета, необходимость применения высоких доз антибиотиков. Сложности, возникающие при лечении больных хламидийной инфекцией, обусловлены следующими факторами:
- высокая распространенность хламидиоза (по некоторым оценкам 15 % населения инфицировано хламидиями);
- как правило, малосимптомное течение в начале, и лишь спустя какое-то время возникает аднексит, простатит, эпидидимит или артрит;
- внутриклеточный характер паразитирования хламидий со склонностью к персистенции. Персистенция возможна не только в эпителиальных клетках — основных мишенях для хламидий — но также в эндотелии сосудов, макрофагах, клетках соединительной ткани;
- частое сочетание хламидиоза с другой инфекцией, обусловленной микоплазмами, трихомонадами, условно-патогенной бактериальной флорой;
- высокая частота экстрагенитальной патологии у больных хламидиозом, которая нуждается в тщательной диагностике и лечении;
- необходимость тщательного подбора антибактериальных препаратов, применения высоких доз, обязательного подключения патогенетической терапии, в том числе и физических методов, стимуляции защитных сил организма.

Для этиотропного лечения хламидийной инфекции применяют антибиотики тетрациклинового ряда, макролиды и фторхинолоны. Рифампицины, также проявляющие высокую антихламидийную активность, оценивают как антибиотики глубокого резерва вследствие необходимого сохранения их в запасе для лечения туберкулеза. Бета-лактамные антибиотики подавляют рост хламидий in vitro , однако вызывают L-подобную трансформацию и способствуют развитию персистентной инфекции, поэтому не рекомендованы для лечения хламидийной инфекции, за исключением отдельных случаев (например, лечение амоксициллином беременных, не переносящих макролиды).


Тетрациклины

Тетрациклины являются одними из первых антибиотиков, поскольку были открыты в середине 1940-х годов. В основе химического строения тетрациклинов лежит конденсированная 4-циклическая химическая структура — тетрациклин. Механизм антибактериального действия тетрациклинов идентичен для всех представителей этой группы. Они взаимодействуют с 30 S субъединицами бактериальных рибосом и блокируют присоединение аминоацильной тРНК к рибосоме в области акцепторного сайта А. В результате происходит нарушение встраивания новых аминокислот в полипептидную цепь, и синтез белка в бактериальной клетке нарушается [17]. Последнее поколение тетрациклинов — это глицилциклины, содержащие 9-глициламидную группу (рис. 1).
Чтобы оказать действие при хламидийной инфекции, тетрациклины должны сначала проникнуть внутрь эукариотной клетки-хозяина, а затем внутрь хламидийной клетки. Внутриклеточное расположение хламидий затрудняет проникновение терациклинов к мишени, чем объясняется необходимость повышенных доз при лечении хламидийных инфекций. Тетрациклины не могут попасть прямо в клетку через клеточные мембраны из-за слабых липофильных свойств их молекул. Наружную мембрану хламидий они, вероятно, пересекают через Omp-каналы порин. Это происходит благодаря тому, что тетрациклины способны образовывать хелатные комплексы с ионами металлов. Предполагается, что положительно заряженный комплекс тетрациклина с магнием проникает через наружную мембрану и накапливается в периплазматическом пространстве. З атем этот комплекс распадается, и нейтральная липофильная молекула тетрациклина проникает через билипидный слой внутренней цитоплазматической мембраны. Этот процесс энергозависимый и происходит благодаря градиенту рН [17]. В цитоплазме хламидийной клетки вновь образуется хелатный комплекс, поскольку рН и концентрация двухвалентных ионов магния там выше, чем вне бактериальной клетки. Предполагается, что в виде комплекса с катионом магния терациклин связывается с рибосомами. Связь тетрациклина с рибосомами обратимая, чем и объясняется его бактериостатическое, а не бактерицидное действие.
В большинстве случаев тетрациклиновые антибиотики имеют низкие (то есть благоприятные) показатели минимальной подавляющей концентрации (МПК) в отношении Chlamydia trachomatis: хлортетрациклин, окситетрациклин — приблизительно 0,06 мкг/мл; метациклин — 0,05 мкг/мл; доксициклин, миноциклин — 0,03 мкг/мл [2, 34].
Благодаря сочетанию эффективности и дешевизны синтетические производные тетрациклина стали основным средством лечения больных мочеполовым хламидиозом. Доксициклин рекомендован в суточной дозе 0,2–0,3 г в течение 7–14 дней при неосложненных уретритах и цервицитах [6, 15, 32]. Для лечения хламидиоза применялись и другие представители тетрациклинового ряда. При применении лимециклина по 0,3 г 2 раза в сутки мужчинами с хламидийным уретритом и их половыми партнершами успех лечения составил 86–90 %. При сравнительном изучении тетрациклина (0,25 г, 4 раза в сутки, 7 дней) и миноциклина (0,05 г, 2 раза в сутки, 7 дней) последний оказался эффективнее в 2 раза. И. И. Мавров (2001) приводит результаты лечения доксициклина моногидратом 67 больных мочеполовым хламидиозом: по сравнению с тетрациклином и эритромицином, быстрее купировались основные клинические проявления заболевания, в большем количестве случаев было достигнуто микробиологическое излечение [6].
Наиболее выраженный клинический и микробиологический эффекты тетрациклина наблюдаются при лечении свежих, неосложненных хламидийных уретритов и цервицитов, особенно при их остром или подостром течении, у не лечившихся ранее половых партнеров, а также при смешанных воспалительных процессах хламидийно-бактериальной этиологии. При назначении тетрациклина по 0,5 г 4 раза в день или доксициклина по 0,1 г 2–3 раза в день достигается концентрация в крови, превышающая минимальную ингибирующую концентрацию в отношении хламидий (табл. 1).
При лечении хламидийных инфекций следует учитывать резистентность к тетрациклинам. В связи с общностью механизма действия и противомикробного эффекта антибиотики тетрациклиновой группы вызывают перекрестную устойчивость. Микроорганизмы, устойчивые к одному из тетрациклинов, устойчивы также к другим антибиотикам этой группы, за исключением миноциклина. Активность миноциклина и режимы дозирования при лечении хламидийной инфекции сходны с таковыми доксициклина, однако первый существенно дороже. До настоящего времени известно 9 документированных случаев выделения от больных людей хламидий, устойчивых к тетрациклину и его дериватам. В 1990 году Jones и соавторы выделили 5 штаммов C. trachomatis, имеющих повышенную устойчивость к тетрациклину, доксициклину, эритромицину, сульфаметоксазолу и клиндамицину. Штаммы были получены от больных, у которых лечение оказалось неэффективным [21]. Следующий штамм C. trachomatis, устойчивый к тетрациклину, но чувствительный к эритромицину, азитромицину и офлоксацину, был выделен в 1997 году во Франции [24]. Somani и соавторы (2000) изолировали три урогенитальных штамма C. trachomatis, устойчивых к доксициклину, азитромицину и офлоксацину [30].






Tабл. 2
Активность макролидов против хламидий и микоплазм in vitro (минимальная подавляющая концентрация, мкг/мл)


Макролиды

Макролиды — естественные продукты вторичного метаболизма актиномицетов, основу структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо, в котором атомы водорода в позициях 3 и 5 заменены аминосахарами. Эритромицин А — первый макролид, полученный в 1952 году. Кларитромицин 6-метокси-производное эритромицина — представитель следующего поколения макролидов. Телитромицин — представитель последнего поколения макролидов — кетолидов. Кетолиды характеризуются тем, что к третьему атому углерода в лактонном кольце (позиция С-3) вместо углеводного остатка кладинозы (как у эритромицина и кларитромицина) присоединена кетоновая группа. Кетолиды содержат в позициях С-11 и С-12 карбамат, который у телитромицина “продлен” за счет алкил-арильной группы. Это удлинение молекулы позволяет телитромицину дополнительно взаимодействовать с доменом II 23S рибосомальной РНК (рис. 2).
Макролиды тормозят синтез белка в клетках чувствительных микроорганизмов за счет связывания с каталитическим пептидил-трансферазным центром 50S-субъединицы. Действие эритромицина и других 14-членных макролидов проявляется на ранних стадиях синтеза белка, когда антибиотик блокирует рост пептидной цепочки, вызывая преждевременную диссоциацию пептидил-тРНК и рибосомы. Антимикробное действие дополняется подавлением сборки новых больших рибосомных субъединиц, что ведет к нарушению функций рибосом в микробной клетке [16]. Механизм действия 16-членных макролидов точно не охарактеризован, однако известно, ч то они связываются с той же областью 50S-субъединицы рибосомы, что и 14-членные макролиды, и подавляют формирование пептидных связей [37].
В настоящее время группа макролидов насчитывает более десяти различных субстанций, которые в зависимости от числа атомов углерода в лактонном кольце делятся на 3 группы:
- 14-членные макролиды: эритромицин, олеандомицин, рокситромицин, диритромицин, кларитромицин, флуритромицин;
- 15-членные: азитромицин;
- 16-членные: спирамицин, джозамицин, мидекамицин, миокамицин, рокитамицин, тилозин, карбомицин [33].

Макролиды являются препаратами выбора при лечении детей, беременных и кормящих женщин, а также супругов, планирующих беременность. Для чувствительных штаммов C. trachomatis минимальная ингибирующая концентрация эритромицина составляет 0,06 мкг/мл (табл. 2).

Эритромицин в течение длительного времени применялся в качестве альтернативы тетрациклинам, однако этот препарат в рекомендованной дозе 2 г в сутки в течение 7–10 дней часто плохо переносится больными. Эритромицина стеарат в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 10 дней имеет лучшую переносимость. Клинический эффект при лечении эритромицином хламидийных уретритов и цервицитов составляет около 80 % [27]. В 1980-е годы были получены аналоги эритромицина, обладающие мощным антибактериальным действием в сочетании с хорошей биодоступностью и переносимостью. Свойства рокситромицина, азитромицина, джозамицина, китазомицина и кларитромицина, позволяющие излечивать больных с бактериальными инфекциями относительно малыми дозами и короткими курсами, позволили говорить о новой эре в применении макролидов. Важным этапом в этиотропном лечении хламидийных инфекций стало применение азитромицина (9-деокси-9a-метил-9a-аза-9a-гомоэритромицин). Результаты микробиологических и клинических исследований показали широкий антибактериальный спектр, низкую токсичность, хорошую биодоступность и переносимость азитромицина. В начале 1990-х годов этот препарат превосходил все существовавшие в то время макролиды и стал родоначальником новой группы антибиотиков, получивших название азалиды. Первые клинические испытания азитромицина при лечении урогенитальных хламидиозов подтвердили его эффективность [27], а последующие испытания показали, что его микробиологическая и клиническая эффективность не выше, чем у доксициклина и эритромицина в рекомендуемых дозах. Преимуществом его перед этими препаратами является лишь удобство в применении, недостатком — более высокая стоимость [23].
Однократный прием 1 г азитромицина может быть эффективным при свежем неосложненном хламидийном цервиците или уретрите. Средние показатели клинической излеченности мужчин с хламидийным уретритом при использовании 1 г азитромицина однократно составляют 81 % [31]. Однако у ряда пациентов этой группы через 5 нед снова были обнаружены хламидии. Таким образом, в дозе 1 г однократно азитромицин не ликвидирует, а лишь подавляет хламидийную инфекцию. Отношение к однократным методам лечения хламидиоза неоднозначно, во многих случаях наблюдаются клинические и микробиологические рецидивы. Большинство случаев, которые попадают в поле зрения врача, — это хронический и осложненный хламидиоз, и однократной дозы азитромицина или какого-либо другого препарата недостаточно для стабильного эффекта. Поэтому многие авторы рекомендуют многоразовый прием азитромицина: первый раз — 1 г, затем ежедневно по 500 мг в течение 3–6 дней, а иногда и более (в зависимости от клинической формы и тяжести течения хламидиоза) [4, 27] (табл. 3).


пе макролидов, обладает высокой активностью в отношении хламидий (минимальная ингибирующая концентрация (МИК) — 0,025–2,0 мкг/ мл). При лечении хламидийной инфекции спирамицин показал активность, сравнимую с таковой доксициклина. Г. И. Мавров и Т. В. Мальцева (2001) изучали клиническую эффективность спирамицина у больных с острым и хроническим генитальным хламидиозом. Под наблюдением находились 78 пациентов. При свежих неосложненных формах урогенитального хламидиоза спирамицин назначался перорально в суточной дозе 9 000 000 ЕД (по 3 000 000 ЕД 3 раза в день) в течение 10–12 суток. Лечение при хроническом, в том числе и осложненном хламидиозе проводилось комплексно — спирамицин по 1 500 000 ЕД внутривенно капельно каждые 12 часов и перорально по 3 000 000 ЕД 2 раза в сутки (в перерывах между инфузиями). У 5 (6,4 %) больных отмечались побочные явления в виде тошноты и боли в желудке, которые не потребовали отмены препарата. При проведении трехкратного контроля (через 1, 2 и 3 мес) у 2 (7 %) из 31 больного со свежим хламидиозом были вновь обнаружены хламидии. При контрольном обследовании 47 пациентов с хроническим хламидиозом у 5 (11 %) была обнаружена C. trachomatis [8].

Получены хорошие результаты при лечении рокситромицином мужчин с хламидийным уретритом, его применение в дозе 150 мг 2–3 раза в день в течение 10 дней эффективно при неосложненном хламидиозе [27] . Длительный прием рокситромицина предотвращает окклюзию периферических артерий у пациентов с персистентной инфекцией C. pneumoniae [38].

Кларитромицин является активным макролидом, который хорошо накапливается в тканях. В исследовании, проведенном в Институте дерматологии и венерологии АМН Украины, кларитромицин был назначен 62 больным с неосложненным хламидиозом при давности заболевания до 6 месяцев. Препарат применялся перорально в качестве монотерапии по 500 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней. У 4 (6,5 %) пациентов отмечались побочные явления в виде тошноты и боли в желудке. Положительный клинический эффект был достигнут в 93 % случаях, микробиологический эффект — в 98 % [4].


Одним из наиболее активных макролидов является джозамицин. Он обладает высокой активностью против Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis и genitalium, Ureaplasma urealyticum. Джозамицин накапливается в лимфатических узлах, органах малого таза (включая предстательную железу). При воспалении проникаемость препарата в соответствующий очаг повышается. В отличие от других макролидов, джозамицин хорошо проникает как внутрь клеток, так и создает высокие сывороточные концентрации, что имеет значение при лечении системных инфекций, вызванных внутриклеточными паразитами, которые передаются половым путем (Chlamydia, Treponema) [29]. Джозамицин способен проникать внутрь фагоцитарных клеток — макрофагов, фибробластов, полиморфноядерных гранулоцитов — и с ними транспортироваться в воспалительный очаг [22]. Согласно большинству исследований, джозамицин является эффективным антибиотиком для лечения хламидийных инфекций. Назначение джозамицина по 500 мг 2–3 раза в день per os в течение 10–15 дней обеспечивает более чем в 93 % случаев микробиологическое и в 95 % — клиническое выздоровление. Совокупность полученных данных позволяет считать джозамицин оптимальным препаратом для лечения урогенитальных хламидийных инфекций [1, 3, 9, 12, 14].
Из всех макролидов джозамицин обладает наименьшим тератогенным эффектом [18], поэтому его применение рекомендовано при лечении беременных женщин, больных хламидиозом [27]. А. Д. Юцковский и соавторы (2002) назначали джозамицин беременным в сроке от 24 до 32 недель со смешанной хламидийно-уреаплазменной инфекцией. Джозамицин (вильпрафен) давали по 500 мг 2 раза в сутки 10 дней или по 750 мг 2 раза в сутки 7 дней. Все 47 наблюдаемых женщин отметили хорошую переносимость терапии, при этом побочные эффекты не наблюдались. Этиологическая эффективность лечения зарегистрирована у 43 пациенток, в 4 случаях потребовалось проведение дальнейшей терапии. Таким образом, успех лечения в данном исследовании составил 91,5 ё 4,1 %. Учитывая сложность лечения беременных в ІІІ триместре и необходимость соблюдать осторожность при применении больших доз, результаты этого предварительного исследования можно считать вполне позитивными [13].


Рис. 3
Химическая структура макролидов, основу которой составляет макроциклическое лактонное кольцо, содержащее 14–16 атомов углерода


Tабл. 3
Дозы макролидов при лечении больных с хламидийной инфекцией


Телитромицин — первый представитель нового макролидного класса антибиотиков кетолидов — показал высокую активность против C. pneumoniae при лечении пневмоний [20, 26].
Известно три вида устойчивости бактерий к макролидам. Механизм резистентности к ним может быть связан с метилированием рРНК, наличием специальных эффлюксных белков и ферментативной инактивацией антибиотика [28]. Описан также вид резистентности к макролидам, связанный с мутациями рибосомальных протеинов L4 и L22 [35]. Однако клиническое значение его пока не ясно.


Tабл. 4
Дозы фторхинолонов при лечении больных с хламидийной инфекцией


Фторхинолоны

По химической структуре фторхинолоны относят к производным хинолонкарбоновой кислоты (рис. 3). Антибактериальное действие фторхинолонов сводится к торможению бактериальной ДНК-гиразы (топоизомеразы II). Эти ферменты выполняют строго определенные функции в процессе формирования пространственной структуры молекулы ДНК при ее репликации. ДНК-гираза катализирует расплетение (отрицательную суперспирализацию) нитей ДНК, а топоизомераза участвует в разъединении (декатенации) ковалентнозамкнутых кольцевых молекул ДНК. Ингибирование этих ферментов нарушает процессы роста и деления бактериальной клетки, что приводит к ее гибели.
У 10–15 % больных хламидиозом макролиды (как и тетрациклины) не оказывают выраженного клинического и микробиологического действия. В таких случаях назначают фторхинолоны. Офлоксацин in vitro более активен по отношению к C. trachomatis, чем ципрофлоксацин. Однако ципрофлоксацин лучше проникает в очаг хронического воспаления, поскольку накапливается в фибробластах. Офлоксацин и ципрофлоксацин являются эффективным средством лечения хламидийных уретритов, цервицитов. В США офлоксацин (300 мг 2 раза в день) и левофлоксацин (500 мг 1 раз в день) рекомендованы для лечения неосложненной генитальной хламидийной инфекции [15]. В Великобритании рекомендованная суточная доза офлоксацина составляет 400 мг [27]. Левофлоксацин также рекомендован для лечения респираторной инфекции, вызванной C. pneumoniae [20].
М. М. Светачев и И. Б. Юрасов (2002) назначали 52 пациенткам с восходящим воспалительным процессом мочеполовых органов: спарфлоксацин — в 1-й день 400 мг, со 2-го по 14-й день 200 мг в сутки; метронидазол — по 0,25 г 3 раза в день (10 дней); кларитромицин — по 250 мг 2 раза в день (14 дней). Результаты лечения оценивали через месяц после его завершения. Проведенное исследование показало более высокую эффективность терапии спарфлоксацином, по сравнению с терапией офлоксацином, в составе комплексной терапии урогенитальной хламидийной и смешанной инфекций, что позволило авторам рекомендовать включение данного препарата в практику гинекологов и венерологов наряду с применением макролидов и метронидазола для лечения восходящей генитальной инфекции [10].
Левофлоксацин — (S)-(2)-офлоксацин — один из наиболее активных фторхинолонов по отношению к Chlamydia trachomatis и Chlamydophila pneumoniae, а также против Mycoplasma hominis и Ureaplasma urealyticum. Интерес к этому препарату в настоящее время возрос в связи с повышением роли устойчивых микроорганизмов в возникновении урогенитального хламидиоза.

Моксифлоксацин и гатифлоксацин — представители IV поколения фторхинолонов. В отношении С. trachomatis они превосходят не только эритромицин, азитромицин, доксициклин и ципрофлоксацин, но и офлоксацин. Являются перспективными препаратами для лечениия урогенитальных хламидийно-микоплазменных инфекций. По активности против С. pneumoniae моксифлоксацин и гатифлоксацин находятся на одном уровне с левофлоксацином и более активны по сравнению с ципрофлоксацином. Г. И. Мавров и Г. П. Чинов (2005) изучили эффективность гатифлоксацина у 29 больных с хроническим урогенитальным хламидиозом. Препарат назначали по 400 мг в сутки внутривенно в течение 10 дней. Ближайший и отдаленный клинический эффект лечения составил 93–97 %, микробиологический — 97–100 %. Гатифлоксацин показал себя эффективным этиотропним средством для лечения урогенитального хламидиоза [5].
Таким образом, в последние 15 лет фторхинолоны прочно вошли в практику в качестве средства для лечения больных с хламидиозом. Схемы применения фторхинолонов при лечении хламидийной инфекции приведены в таблице 4.
Имеются экспериментальное подтверждение развития устойчивости Chlamydia trachomatis к ципрофлоксацину, офлоксацину и спарфлоксацину. Dessus-Babus и соавторы (1998) пассировали C. trachomatis (серотип L2) в среде с низкими субтерапевтическими концентрациями офлоксацина (0,5 мкг/мл) и спарфлоксацина (0,015 мкг/мл) и через четыре пассажа получили мутантные штаммы, в 1000 раз более устойчивые к различным фторхинолонам по сравнению с изначальным штаммом. При этом чувствительность к тетрациклину и эритромицину не изменилась. У данных штаммов были определены последовательность генов гиразы (gyrA, gyrB) и топоизомеразы IV (parC, parE), в результате мутации которых возникла устойчивость к фторхинолонам. Была обнаружена точечная мутация gyrA, приводящая к замене аминокислоты cерина в позиции 83 в молекуле гиразы на изолейцин [19]. В подобных условиях Takahashi и соавторам (2000) не удалось получить устойчивость C. trachomatis к левофлоксацину. Авторы провели только четыре пассажа, что могло быть недостаточным для селекции устойчивых мутантов [36]. Morrisseley и соавторы (2002) изучали развитие устойчивости к фторхинолонам у C. trachomatis и C. pneumoniae in vitro. Было показано, что первые 10–20 пассажей не приводили к развитию устойчивости у C. trachomatis, тогда как после 30 пассажей резистентность к офлоксацину и ципрофлоксацину увеличилась более чем в 256 раз. Несмотря на большое количество пассажей, авторам не удалось получить штаммы C. pneumoniae, устойчивые к левофлоксацину и моксифлоксацину. Штаммы, устойчивые к спарфлоксацину, плохо росли в культуре клеток McCoy [26].


Контроль излеченности

Критериями излеченности являются: исчезновение клинических симптомов заболевания и элиминация возбудителя. Излеченными считаются только те больные, у которых клиническое выздоровление сочетается с этиологическим излечением. Научно обосновано диспансерное наблюдение больных проводится в течение 6 месяцев с полным клинико-лабораторным обследованием через 4–6 недель (при клиническом рецидиве — ранее) после завершения лечения, далее — через 2–3 мес. При оценке клинических показателей используют соответствующие инструментальные методы обследования (уретроскопию, кольпоскопию и др.). Лабораторное обследование реконвалесцентов предусматривает: исследование мочи, оценку лейкоцитарной реакции и цитологической картины соскобов доступных слизистых оболочек; установление наличия или отсутствия хламидий в мочеполовых органах с помощью различных методов, прежде всего молекулярно-биологических, основанных на амплификации нуклеиновых кислот.
Прогноз урогенитальных хламидийных поражений при раннем установлении этиологического диагноза, а также своевременном, адекватном лечении больных и их половых партнеров — благоприятный. В случаях неадекватной терапии и восходящей хламидийной инфекции возможно хроническое течение воспалительного процесса, рецидивы и развитие осложнений, нередко приводящих к нарушению половой функции, бесплодию, развитию реактивной спондилоартропатии.


Литература

[1] Александров В. П., Князькин И. В., Зезюлин П. Н. Клиническое применение вильпрафена (джозамицина) у пациентов с воспалительными заболеваниями урогенитального тракта// Урология. – 2000. – № 6. – С. 23–24.
[2] Гомберг М. А, Соловьев А. М. Антибиотики тетрациклинового ряда в терапии хламидийной инфекции// Инфекции, передаваемые половым путем. – 2001. – № 2. – С 14–19.
[3] Мавров Г. И ., Нагорный А. Е. Применение джозамицина в сочетании с препаратами растительного происхождения – эхинацином и силибинином для лечения урогенитального хламидиоза// Укр. журн. дерматології, венерології, косметології. – 2002. – № 1 (4). – С. 75–79.
[4] Мавров Г. И ., Нагорный А. Е. Применение макролидов в дерматовенерологии// Клин. антибиотикотерапия. – 2002. – № 5 (19). – С. 15–17.
[5] Мавров Г. И., Чинов Г. П. Новый антибиотик гатифлоксацин в лечении смешанных хламидийно-бактериальных инфекций// Дерматологія та венерологія. – 2005. – № 1 (27). – C. 71–77.
[6] Мавров И. И . Оценка эффективности доксициклина моногидрата при лечении больных мочеполовым хламидиозом// Дерматологія та венерологія. – 2001. – № 2 (12). – С. 79–80.
[7] Мавров І. І., Мавров Г. І., Калюжна Л. Д. Методики лікування і профілактики інфекцій, я кі передаються статевим шляхом. – Харків: ФАКТ, 2001.
[8] Мавров Г. І., Мальцева Т. В. Досвід використання роваміцину у хворих на хронічний сечостатевий хламідіоз// Дерматологія та венерологія. – 2001. – № 1 (11). – С. 66–69.
[9] Потекаев Н. С., Пашинян М. Г., Пашинян А. Г. Вильпрафен (джозамицин) в терапии урогенитального хламидиоза// Вест. дерматологии и венерологии. – 2 000. – № 1. – С. 48–50.
[10] Светачев М. М., Юрасов И. Б. Первый опыт применения препарата Спарфло в терапии урогенитальных инфекций// Рос. журн. кож. и венер. болезней. – 2002. – № 6 . – С. 62–64.
[11] Страчунский Л. С., Кречинов В. А. Моксифлоксацин – фторхинолон нового поколения с широким спектром активности// Укр. хіміотерапевт. журн. – 2002. – № 2 (14). – С. 17–31.
[12] Шупенько Н. М., Федорич П. В., Коган Б. Г. Вильпрафен (джозамицин) в комплексном лечении урогенитального хламидиоза// Дерматовенерология, косметология, сексопатология. – 2000. – № 2 (3). – С. 212–213.
[13] Юцковский А. Д., Юцковская Я. А., Ивашков Е. А. К проблеме урогенитальных инфекций у беременных:
опыт лечения вильпрафеном// Рус. журн. кож. и венер. болезней. – 2002. – № 6 . – С. 67–70.
[14] Якубович А. И., Чуприн А. Е., Ракитин Д. А. Этиотропное лечение урогенитального хламидиоза вильпрафеном// Рос. журн. кож. и венер. болезней. – 2001. – № 5. – С. 65–67.
[15] Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines// MMWR. – 2002. – V. 51 (№ RR-6). – P. 32–36.
[16] Champney W. S., Tober C. L. Superiority of 11, 12 carbonate macrolide antibiotics as inhibitors of translation and 50S ribosomal subunit formation in Staphylococcus aureus cells// Curr. Microbiol. – 1999. – V. 38. – P. 342–348.
[17] Chopra I., Roberts M. Tetracycline Antibiotics: Mode of Action, Applications, Molecular Biology, and Epidemiology of Bacterial Resistance// Microbiol. Mol. Biol. Rev. – 2001. – V. 65. – P. 232–260.
[18] Czeizel A. E., Rockenbauer M. , Olsen J. A case-control teratological study of spiramycin, roxithromycin, oleandomycin and josamycin// Acta Obstet. Gynecol. Scand. – 2000. – V. 79, № 3. – P. 234–237.
[19] Dessus-Babus S., Bebear C. M., Charron A. Sequencing of gyrase and topoisomerase IV quinolon-resistance-determining regions of Chlamydia trachomatis and characterization of quinolon-resistant mutants obtained in vitro// Antimicrobial Agents and Chemotherapy. – 1998. – V. 42. – P. 2474–2481.
[20] Hammerschlag M. R., Roblin P. M., Bebear C. M. Activity of telithromycin, a new ketolide antibacterial, against atypical and intracellular respiratory tract pathogens // J. of Antimicrobial Chemotherapy. – 2001. – V. 48 (Suppl. 1). – P. 25–31.
[21] Jones R. B., Vanderpol B., Martin D. H. Partial characterization of C. trachomatis isolates resistant to multiple antibiotics // J. of Infectious Diseases. – 1990. – V. 162. – P. 1309–1313.
[22] Labro М. Т. Interference of Antibacterial Agents with Phagocyte Functions: Immunomodulation or “Immuno-Fairy Tales”?// Clinical Microbiology Reviews. – 2000. – V. 13, № 4. – P. 615–650.
[23] Lau C. Y., Qureshi A. K. Azithromycin versus doxycycline for genital chlamydial infections: a meta-analysis of randomized clinical trials/ / Sex. Transm. Dis. – 2002. – V. 29, № 9. – P. 497–502.
[24] Lefevre J. C., Lepargneur J. P. Comparative in vitro susceptibility of a tetracycline-resistant Chlamydia trachomatis strain isolated in Toulouse (France)// Sex. Transm. Dis. – 1998. – V. 25. – P. 350–352.
[25] Miyashita N., Fukano H., Niki Y. In vitro activity of telithromycin, a new ketolide, against Chlamydia pneu-
moniae// J. of Antimicrobial Chemotherapy. – 2001. – V. 48. – P. 403–405.
[26] Morrisseley I., Salman H., Bakker S. Serial passage of Chlamydia spp. in sub-inhibitory fluoroquinolone concentrations// J. of Antimicrobial Chemotherapy. – 2002. – V. 49. – P. 757–761.
[27] Ridgway G. L. Treatment of Chlamydia trachomatis infections. In: Proceedings of the Fourth Meeting of the European Society for Chlamydial Research/ Saikku P. ed. – Bologna, Italy: Editrice Esculapio, 2000. – P. 387–390.
[28] Ross J. I., Eady E. A ., Cove J. H. Inducible erythromycin resistance in staphylococci is encoded by a member of the ATP-binding transport super-gene family// Mol. Microbiol. – 1990. – V. 4. – P . 1207–1214.
[29] Skinner M., Kanfer I. Comparative bioavailability of josamycin, a macrolide antibiotic, from a tablet and solution and the influence of dissolution on in vivo release// Biopharm. Drug Dispos. – 1998. – V. 19, № 1. – P. 21–29.
[30] Somani J., Bhullar V. B., Workowski K. A. Multiple drug-resistant Chlamydia trachomatis associated with clinical treatment failure// J. Infect. Dis. – 2000. – V. 181. – P. 1421–1427.
[31] Stamm W. E., Hicks C. B., Martin D. H. Azithromycin for empirical treatment of the nongonococcal urethritis syndrome in men: a r andomized double-blind study// J. of the Am. Med. Association. – 1995. – V. 274. – P. 545–549.
[32] Stary A. European guidelines for management of Chlamydial infection// Int. J. of STD and AIDS. – 2001. – V. 12 (Suppl. 3). – P. 30–34.
[33] Steigbigel N. H. Macrolides and clindamycin. In: Principles and Practice of Infectious Diseases/ Mandell G. L., Bennett J. E., Dolin R. (eds.). – New-York, 1995. – P. 334–346.
[34] Suchland R. J., Geisler W. M., Stamm W. E. Methodologies and Cell Lines Used for Antimicrobial Susceptibility Testing of Chlamydia spp.// Antimicrob. Agents Chemother. – 2003. – V. 47. – P. 636–642.
[35] Tait-Kamradt A., Clancy J., Cronan M. MefE is necessary for the erythromycin-resistant M phenotype in Streptococcus pneumoniae// Antimicrob. Agents Chemother. – 1997. – V. 41. – P. 2251– 2255.
[36] Takahashi S., Hagiwara T., Shiga S. In vitro analysis of the change in resistance of Chlamydia trachomatis under exposure to a sub-MIC levofloxacin for a therapeutic term// Chemotherapy. – 2000. – V. 46. – P. 402–407.
[37] Vester B., Douthwaite S. Macrolide Resistance Conferred by Base Substitutions in 23S rRNA// Antimicrob. Agents Chemother. – 2001. – V. 45, № 1. – P. 1–12.
[38] Wiesli P., Czerwenka W., Meniconi A. Roxithromycin Treatment Prevents Progression of Peripheral Arterial Occlusive Disease in Chlamydia pneumoniae Seropositive Men: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial// Circulation. – 2002. – V. 105. – P. 2646–2652.


Статьи на похожую тематику:

1. М. А. Георгиянц, В. А. Корсунов, И. Ю. Одинец, Д. И. Кухарь, А. С. Рожнова, Л. В. Мушенко, Н. С. Пороша, Е. В. Шилова Интенсивная терапия тяжелых бронхо-легочных инфекций у детей. Опыт применения респираторных фторхинолонов (Лефлоцин компании “Юрия-Фарм

2. Иван Иванович Мавров: 70 лет со дня рождения

3. Ципротин в терапии сочетанных урогенитальных инфекций у женщин

4. Флуконазол для лечения грибковых инфекций — вопросы и ответы

5. С.И.Жук, С.Н.Косьяненко Рациональные подходы к лечению внутриутробных инфекций

6. В.А.Степанчук, В.И.Рубан Специфические иммуноглобулины против гематотрансфузионных инфекций

7. Н.Ф.Яровая, И.В.Литовка, О.В.Гвоздевская Азитромицин в лечении инфекций дыхательных путей

8. Л. С. Осипова, Л. В. Кузнецова Применение гропринозина для терапии и профилактики острых респираторных вирусных инфекций

9. В. А. Потапов Тифлокс: новый подход к лечению смешанных инфекций органов малого таза у женщин

10. В. А. Потапов Тифлокс: новый подход к лечению смешанных инфекций органов малого таза у женщин



зміст