Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

А. А. Руденко, Н. И. Лысяный, Т. Г. Берестовая, Е. Г. Андреева
Ронколейкин в комплексной терапии поражений нервной системы, вызванных вирусами семейства герпеса

А. А. Руденко, Н. И. Лысяный*, Т. Г. Берестовая, Е. Г. Андреева
Институт эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л. В. Громашевского АМН Украины
Институт нейрохирургии им. А. П. Ромоданова АМН Украины, Киев


В последнее время благодаря интенсификации исследований, касающихся патогенеза вирусных инфекций, получены данные, свидетельствующие в пользу целесообразности использования при них иммунокорректоров [2]. В этом плане интерес представляют цитокиновые препараты как средства патогенетической иммуноориентированной терапии.
Цитокиновые препараты являются естественными регуляторными и эффекторными полипептидными биомолекулами иммунной системы; имеют ярко выраженную и многофакторную иммунокорригирующую активность; в качестве иммунокорректоров универсальны и обладают свойствами средств активной и пассивной иммунотерапии; представляют собой средства заместительного и индуктивного типа действия.

Генно-инженерный (рекомбинантный) ИЛ-2 (рИЛ-2), продуцируемый непатогенным штаммом пекарских дрожжей, является негликолизированным аналогом полипептидного фрагмента эндогенного интерлейкина, он полностью идентичен по составу аминокислот и спектру биологической активности естественному эндогенному цитокину. Степень очистки препарата от примесных дрожжевых белков — 95 %. В Украине производство рИЛ-2 (Ронколейкина) освоено на Киевском предприятии Биофарма.
Рекомбинантный ИЛ-2 Ронколейкин — аналог естественного компонента иммунорегуляции, обладающий ярко выраженной и многофакторной иммунокорригирующей активностью. При инфекционной патологии препарат универсален в качестве иммунокорректора, так как помимо заместительных эффектов ИЛ-2 способен избирательно активировать специфический адаптивный иммунитет по отношению к целевому этиопатогену.
Фармакодинамические эффекты препарата Ронколейкин: активация клональной пролиферации Т- и В-лимфоцитов; усиление эффекторного потенциала цитотоксических Т-лимфоцитов (СТL-клетки) и естественных киллеров (NК-клетки); усиление функциональной активности мононуклеарных фагоцитов и антигенпрезентирующих клеток; увеличение синтеза плазматическими клетками специфических иммуноглобулинов большинства изотипов; уменьшение апоптоза мононуклеаров и нейтрофильных гранулоцитов. Описано успешное применение Ронколейкина в онкологической практике, при гнойно-септической патологии, инфекционных заболеваниях [1, 3, 5–10].
Под нашим наблюдением находились 10 больных (7 женщин, 3 мужчины, возраст — от 16 до 53 лет) с тяжелым поражением нервной системы герпесвирусной этиологии. Пятеро из них получали Ронколейкин, пять человек составили контрольную группу. Группы формировались методом рандомизации, были сопоставимы по полу, возрасту, тяжести течения болезни.
Этиология заболевания в основной группе подтверждена обнаружением ДНК СМУ в крови и ликворе у одного больного, у остальных — высокими титрами (1:20) IgG в ликворе к НSV-1, при этом у одной больной — к ЕВV; в группе контроля — высокими титрами IgG в ликворе к ЕВV (у 2 пациентов), высокими титрами IgG к НSV-1 в ликворе (у двух), высокими титрами IgG к СМV, НSV-1 в ликворе (у одного).
Распределение по диагнозам: в основной группе — энцефалит, рассеянный энцефаломиелит (РЭМ), энцефаломиелит, менингоэнцефаломиелит, арахноэнцефалит; в группе контроля — энцефаломиелит (1), энцефалит (2), рассеянный энцефаломиелит (2).
У всех больных на магнитно-резонансной томограмме (МРТ) головного и спинного мозга имелись присущие указанным заболеваниям изменения.
Базисная терапия в обеих группах была однотипной. Назначались специфические противовирусные препараты — ацикловир и ганцикловир, десенсибилизирующие, дезинтоксикационные, симптоматические средства.
Ронколейкин вводили внутривенно капельно по 1 млн МЕ на 400 мл изотонического раствора натрия хлорида с добавлением в целях стабилизации препарата 10 мл 10 % раствора человеческого сывороточного альбумина. Курс лечения составил 5 инфузий с промежутками в 48 часов.
С целью определения эффективности проводимой терапии мы проанализировали среднюю продолжительность неврологических симптомов, которые встречались у больных основной и контрольной групп (табл. 1). Как видно из представленных данных, средняя продолжительность неврологических симптомов у пациентов, получавших Ронколейкин, была на 6–21,4 дня короче по сравнению с неполучавшими его.
Ни в одном случае мы не отметили какого-либо побочного действия или непереносимости Ронколейкина.
Следует отметить очень быстрое улучшение состояния больных, получавших Ронколейкин: исчезновение слабости, головной боли, головокружения, улучшение настроения, сна, аппетита.

Больная С., 51 год, лечилась в неврологическом отделении в марте с диагнозом “рассеянный энцефаломиелит, цереброспинальная форма со спастическим нижним парапарезом, вестибулоатактическим синдромом, нарушением функции тазовых органов”. Выписана с незначительным улучшением. В апреле на МРТ обнаружено очаговое поражение шейного отдела спинного мозга.
В июле госпитализирована в клинику нейроинфекций Института эпидемиологии и инфекционных болезней АМН Украины. При спинномозговой пункции получен лимфоцитарный плеоцитоз — 49 клеток, белок — 0,75 г/л, в ликворе — антитела класса IgG к HSV-1 (1:20). Назначена специфическая противовирусная терапия и Ронколейкин. Через 3 дня прошла головная боль, через 9 — исчезли головокружение, парестезии в грудном и поясничном отделах, увеличилась мышечная сила в нижних конечностях, нормализовалась функция тазовых органов; в ликворе: цитоз — 7 клеток, белок в норме. Иммунный статус при поступлении: повышение уровня СD-8 (32,2 %), снижение СD-16 (15,2 %), повышение антителозависимой цитотоксичности мононуклеаров (61 %), ЦИК (115 у.е.), сенсибилизации нейтрофилов к нейроспецифическим белкам (ОБМ) — 21,1 %. После проведения лечения нормализовалось количество СD-8 (26,3 %), СD-16 (16,8 %), снизилось содержание ЦИК (95 %), ОБМ (1 %). Пациентка выписана с минимальными остаточными явлениями в виде асимметрии коленных и брюшных рефлексов.
Пациентка В., 16 лет, в период 03.08–02.09.2004 г. находилась в нашей клинике по поводу энцефаломиелита, этио­логия которого подтверждена обнаружением в ликворе высокого титра IgG к HSV-1 (1:20). Болеет с февраля 2004 г. Заболевание расценивалось как парапарез после перенесенной герпетической инфекции. Принимала пищевые добавки, витамины. При поступлении — эмоционально лабильна, горизонтальный нистагм, не доводит глазные яблоки к внешнему краю глаза, асимметрия носогубных складок, uvula отклонена вправо, снижен глоточный рефлекс, девиация языка вправо, сухожильные и периостальные рефлексы угнетены на верхних конечностях, коленные и ахилловы рефлексы — живые, подош­венные — не вызываются, положительный симптом Штрюмпеля, отрицательный результат при пальценосовой пробе, шаткость в позе Ромберга. Из-за снижения мышечной силы с трудом передвигалась, не могла самостоятельно лечь, нижние конечности поднимала с помощью рук.
На МРТ головного мозга — одиночный очаг размером 10 мм слева в области переднего рога бокового желудочка с повышенным Си на Т2W1 и пониженным — на Т1W1.
Иммунный статус: увеличение спонтан­ной пролиферативной активности лим­фоцитов (15 %), уровня ЦИК (110 у.е.), антителозависимой цитотоксичности лимфоцитов (85 %), снижение показателя спонтанной фагоцитарной активности нейтрофилов (230 у.е.).
После лечения с включением специфических противовирусных препаратов и Ронколейкина наблюдалась выраженная положительная динамика. Состояние пациентки быстро улучшалось, исчез нистагм, глотание стало свободным, наросла сила в конечнос­тях, пациентка стала свободно передвигаться, исчезла шаткость в позе Ромберга, улучшились иммунологические показатели: почти нормализовалась спонтанная пролиферативная активность лимфоцитов (6 %), полностью — антителозависимая цитотоксичность мононуклеаров (31 %), однако остался повышенным, хотя и несколько снизился, уровень ЦИК (100 у.е.).
При контрольном исследовании в ликворе уже не определялись антитела класса IgG к НSV-1. Сохранились незначительное снижение мышечной силы в нижних конечностях, угнетение сухожильных и периостальных, а также подошвенных рефлексов.




Терапевтическая эффективность Ронколейкина доказана также положительной динамикой иммунологичес­ких показателей крови.
При энцефалите в исходной иммунограмме имелась недостаточность Т- клеточного звена иммунитета в виде снижения уровня Т-супрессоров, NК-клеток, повышения уровня ЦИК, которая после лечения уменьшилась.
При арахноэнцефалите отмечено увеличение сенсибилизации нейтрофилов к общему белку миелина, снижение количества клеток-киллеров, повышение антителозависимой цитотоксичнос­ти лимфоцитов и уровня ЦИК.
Указанные изменения после курса Ронколейкина прошли. При менингоэнцефаломиелите также нормализовались иммунологические показатели, а при энцефаломиелите и РЭМ — улучшились.
В группе контроля до лечения иммунологические показатели были сходными с таковыми у пациентов, получавших Ронколейкин. Однако выраженной положительной динамики не наблюдалось.
Исследование иммунного статуса у больных с нейроинфекцией до начала лечения Ронколейкином выявило характерные для данной патологии изменения [4], проявляющиеся в некотором снижении уровня лимфоцитов в крови и дисбалансом в составе отдельных субпопуляций (табл. 2). Установлено достоверное увеличение уровня цитотоксических лимфоцитов СD-8 (до 30,0 %) по сравнению с контрольной группой здоровых лиц (доноров) (21,5 ± 2,01 %). Эта диспропорция в составе лимфоцитов привела к достоверному снижению иммунорегуляторного индекса — до 1,1–1,3 по сравнению с донорской группой, в которой иммунорегуляторный индекс равнялся 1,8 ± 0,19. Кроме этого отмечалось характерное для герпетических инфекций снижение уровня лимфоцитов СD-16 до 15–16 % при контрольных значениях 18,9 ± 2,0 %.
Наряду с дисбалансом в составе Т- лимфоцитов отмечено достоверное увеличение процентного содержания В-лимфоцитов (до 10–13 % при норме 7–8 %). При исследовании функциональной активности лимфоцитов в тестах пролиферации лимфоцитов с Т- и В-митогенами было выявлено, что у больных с активацией хронической нейроинфекции отмечается высокий уровень спонтанной пролиферации лимфоцитов (от 32 до 60 % при контроле 1,5 %), что свидетельствует об эндогенной их активации, вероятно, вирусными антигенами. Пролиферативная активность лимфоцитов на Т-митоген — ФГА была в пределах нормы, что указывает на сохранение их функциональной активности. При исследовании активности простагландинзависимой супрессорной активности моноцитов и лимфоцитов в тесте пролиферации их в присутствии индометацина, известного как ингибитор синтеза простагландина Е2, было установлено, что данная функция этих клеток также сохранена. Исследованиями функциональной активности В-лимфоцитов, а именно в тесте пролиферации их с декстрансульфатом, установлено достоверное увеличение процентного содержания бласттрансформированных В-лимфоцитов. Так, их содержание в крови больных с нейроинфекцией составляло 53–54 %, тогда как в группе здоровых лиц — 39,2 ± 0,4 %. Следовательно, можно утверждать, что как количество В-лимфоцитов, так и их пролиферативная активность на В-митоген достоверно увеличены, что позволяет предполагать избирательную активность В-клеточного звена при активации хронической герпетической нейроинфекции.
Изучение цитотоксической активности лимфоцитов в тесте цитотоксического лизиса ксеногенных эритроцитов не выявило достоверных изменений данных показателей в обеих группах по сравнению с контрольной группой здоровых доноров.
Исследование функциональной активности нейтрофилов в HCT-тесте также не выявило достоверных различий между исследуемыми группами, НСТ-активность составляла в среднем 249,8 ±
14,2 – 266,9 ± 16,2 у.е. при контрольных величинах 253,5 ± 8,2 у.е.
Таким образом, суммируя данные исследования иммунного статуса у больных с активацией хронической нейроинфекции до начала лечения Ронколейкином, можно сказать, что выявлено достоверное увеличение содержания активности В-лимфоцитов, увеличение уровня цитотоксических лимфоцитов СD-8, что можно расценивать как результат активации иммунной системы вирусной инфекцией. В то же время отмечено достоверное угнетение содержания в крови естественных киллерных клеток при сохранении в целом их функциональной активности в цитотоксическом тесте.
Повторное исследование иммунного статуса после окончания курса Ронколейкина позволило выявить направленное иммуноактивирующее действие препарата. В группе больных, получавших Ронколейкин, отмечено усиление лейкоцитоза — увеличение содержания лейкоцитов и лимфоцитов в крови. Общее содержание Т-лимфоцитов в крови в обеих группах было примерно одинаковым. В то же время в основной группе выявлено незначительное увеличение уровня лимфоцитов СD-4 (до 40,4  ± 6,6 % при 35,9 ± 39,0 % в группе контроля). Ронколейкин оказал нормализующее действие на содержание цитотоксических лимфоцитов СD-8. Так, если в группе сравнения уровень лимфоцитов СD-8 практически не изменялся (до лечения — 29,1 ± 2,9 %, после — 28,1 ± 3,2 %), то в группе больных, получавших Ронколейкин, он достоверно снизился (с 30,4 ± 1,8 % до 23,9 ± 1,5 %), что, по-видимому, связано с механизмом действия препарата, а именно с действием его как ИЛ-2 на дифференциацию и пролиферацию лимфоцитов. Регулирующее действие Ронколейкина подтверждается увеличением в основной группе иммунорегуляторного индекса до уровня такового у здоровых лиц; тогда как в группе больных, не получавших Ронколейкин, иммунорегуляторный индекс сохранялся сниженным, как до лечения. Ронколейкин оказывает существенное влияние (хоть и недостоверное) на уровень СD-20 (В-лимфоцитов).
В то же время введение Ронколейкина не оказало существенного влияния на уровень лимфоцитов СD-16 — естест­венных киллеров, которые имеют самостоятельную, по-видимому, независимую от Т-лимфоцитов дифференцировку. Более того, выявлено даже незначительное снижение уровня лимфоцитов СD-16, что требует отдельного изучения.
Исследование функциональной способности лимфоцитов в тесте пролиферации их с В-митогенами выявило, что Ронколейкин снижает повышенную активность В-лимфоцитов до уровня данного показателя у здоровых лиц, тогда как в группе больных, не леченных Ронколейкином, повышенная активность В-лимфоцитов сохраняется. Отмечено также, что у больных, леченных Ронколейкином, происходит достоверное снижение спонтанной цитотоксической активности лимфоцитов. Это может свидетельствовать о направленном действии препарата на специфические Т-лимфоциты (СД-4, СД-8), что проявлялось компенсаторным снижением как уровня естественных Т-киллеров, так и их цитотоксичес­кой активности.
Фагоцитарная активность нейтрофилов крови практически не изменялась при применении Ронколейкина.
Следовательно, можно сделать вывод об избирательном действии препарата Ронколейкин на иммунную систему больных с активацией хронической нейроинфекции вирусного генеза. Это действие проявляется уже через 2 недели от начала лечения и заключается в снижении гиперактивного В-звена иммунитета, нормализации уровня лимфоцитов СD-8 и активации лимфоцитоза и Т-хелперного звена иммунитета, что связано с действием экзогенного ИЛ-2 на дифференцировку и пролиферацию Т-лимфоцитов и, вероятно, активацию специфических противовирусных реакций.

Известно, что нейроинфекции протекают с различной интенсивности аутоиммунными реакциями к антигенам мозга, которые можно выявить в различных тестах. В ходе проведенных исследований было показано, что у больных с активацией хронической инфекции имеется повышенная клеточная нейросенсибилизация, что выявляется как в тесте пролиферации с мозговым антигеном, так и в тесте ингибиции адгезии. Применение Ронколейкина практически не сказывалось на интенсивности клеточных показателей нейросенсибилизации, имеется определенная недостоверная тенденция к ее усилению к отдельным белкам мозга, хотя подобная картина отмечена и в группе больных, не леченных этим препаратом.

Уровень аутоантител к ОБМ в крови больных был примерно такой, как и у здоровых доноров, что позволяет сделать заключение, что введение Ронколейкина не усиливало интенсивность нейроаутоиммунных реакций по окончании курса лечения (через 10–14 дней). Можно говорить лишь о тенденции к сохранению уровня иммунных комплексов в крови в группе больных, леченных Ронколейкином, тогда как в контрольной группе отмечается увеличение уровней иммунных комплексов, что в целом характерно для активации хронических герпесвирусных инфекций.
Исследование цитокинового статуса выявило снижение содержания в крови γ-интерферона и фактора некроза опухоли (ФНО), которые определялись всего у одной трети больных, в то время как практически у 80 % больных отмечено увеличение уровня ИЛ-1β (до 238,0 ± 98,4 нг/мл). В основной группе выявлялся достаточно высокий уровень ИЛ-4 (до 10 нг/мл), тогда как у здоровых доноров эти цитокины не определялись или были в минимальных количествах (1–5 нг/мл). В группе больных отмечен достаточно высокий уровень ИЛ-2 — 269,4 ± 138,3 нг/мл. Применение Ронколейкина уже к концу курса лечения вызвало некоторое снижение уровня ИЛ-1β (по сравнению с контрольной группой, леченной по обычной схеме, количество ИЛ- 1β было 172,5 ± 162,5 против 205,5 ± 105,2 мг/мл). Очень четко происходило снижение уровня ИЛ-2 в основной группе — 54,5 ± 10,9 нг/мл по сравнению с группой сравнения — 255,0 ± 186,5 нг/мл. Наблюдалась тенденция к снижению уровня ИЛ-4 в процессе лечения, особенно в группе больных, леченных Ронколейкином.
Суммируя данные изменения содержания цитокинов в крови, можно утверждать: во-первых, у больных нейроинфекция протекает на фоне дефицита ФНО и γ-интерферона, а также высоких уровней ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-4; во-вторых, применение Ронколейкина снижает уровень в крови ИЛ-1β, ИЛ-4 и особенно ИЛ-2. Это обстоятельство позволяет предположить, что у больных снижается воспалительная реакция, а также уменьшается иммуностимулирующее действие ИЛ-4 на Тх-2 иммунный ответ, что косвенно подтверждается данными о снижении уровня и пролиферативной активности В-лимфоцитов после курса Ронколейкина (см. табл. 2).
К сожалению, применение Ронко­лей­кина не приводит к увеличению в крови концентрации γ-интерферона, ФНО-. По-видимому, имеется глубокая депрессия продукции цитокинов при хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекции в фазе активации.
Таким образом, проведенные исследования демонстрируют, что включение в терапию при герпесной нейроинфекции препарата Ронколейкин приводит к улучшению иммунного и цитокинового статуса, уменьшает дисбаланс в составе лимфоцитов, нормализирует функцию В-лимфоцитов, гиперактивация которых отмечается при данном заболевании.




Литература

[1] Гусева С. А., Курищук К. В. Клиникоиммунологические аспекты использования Hонколейкина (интерлейкина-2) в клинической практике. – К.: Логос, 2004.
[2] Иммунология инфекционного процесса/ Под ред. В. И. Покровского, С. П. Гордиенко, В. И. Литвинова. – М.: Медицина, 1993.
[3] Козлов В. К. Иммунопатогенез и цитокинотерапия хирургического сепсиса. – СПб., 2004.
[4] Лысяный Н. И., Руденко А. А., Лысяная Т. А.
Варианты иммунного статуса у больных с герпетической инфекцией// Імунологія та алергологія. – 2002. – № 3. – С. 70.
[5] Останин А. А. Эффективность цитокинотерапии Ронколейкином в комплексном лечении хирургических инфекций. – СПб., 2002.
[6] Плужников М. С. Местная терапия Ронколейкином гнойных синуситов. – СПб., 2003.
[7] Попович А. М. Иммунотерапия при ВИЧ- ин­фекции рекомбинантными интерлейкинами- 2. – СПб., 2004.
[8] Ронколейкин в онкологической практике: Сборник статей. – СПб., 2001.
[9] Саперов В. Н. Микоплазменные и хламидийные пневмонии: Метод. рекоменд.  – Чебоксары, 2003.
[10] Стаканов А. В. Ронколейкин. От эксперимента к практическому применению при опасных вирусных инфекциях. – СПб., 2004.


Статьи на похожую тематику:

1. Применение энтеросорбции в комплексной терапии различных заболеваний печени

2. О. А. Беляева, В. Г. Семенов Энтеросорбция в комплексной терапии заболеваний печени

3. О. А. Беляева, В. Г. Семенов Энтеросорбция в комплексной терапии заболеваний печени

4. В. П. Адаскевич, Т. В. Шафранская, С. В. Прокурат Тербинафин (Тербизил) в комплексной терапии больных микроспорией

5. Л.Д.Калюжная, Т.Т.Милорава, Н.В.Турик, Е.А.Уваренко Новый пребиотик в комплексной терапии атопического дерматита у детей

6. Опыт использования кардилола и кардитала в комплексной терапии больных с ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью

7. Ж. Д. Семидоцкая, И. А. Чернякова, О. И. Мисюра, Е. В. Шилова Инфузионные препараты Сорбилакт и Реосорбилакт в комплексной терапии хронической почечной недостаточности

8. И.В.Багдасарова, С.П.Фомина, О.В.Лавренчук, О.И.Осадчая, Б.С.Шейман, Р.В.Багдасарова Применение препарата "Энтеросгель со сладким вкусом" в комплексной терапии при пиелонефрите у детей

9. Его скальпель не знал поражений

10. Н.Н.Руденко, О.В.Томаш, А.В.Сибилёв /онкологія/ Рак желудка (взгляд гастроэнтеролога)



зміст