Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

Лекція С. О. Крамарєв, О. В. Виговська
Інфекція, спричинена вірусом Епштейна–Барр: клінічні варіанти, діагностика, принципи терапії

Інфекція, спричинена вірусом Епштейна–Барр (ВЕБ-інфекція), отримала свою назву на честь канадських вчених Мішеля Епштейна та Евеліни Барр, які в 1964 р. виділили вірус із пухлини (лімфоми) Беркітта та культивували його. У 1968 р. був встановлений причинний взаємозв’язок ВЕБ та імунонуклеозу (ІМ), коли серонегативний працівник лабораторії захворів на ІМ та набув ВЕБ-антитіла. Першою була описана форма ВЕБ-інфекції під назвою “ідіопатичне запалення лімфатичних залоз”. Це зробив у 1884 р. відомий російський педіатр Н. Ф. Філатов. Німецький педіатр Е. Пфейффер у 1889 р. описав спалах цієї інфекції, тоді її назвали лихоманкою Пфейффера. У 1920 р. захворювання отримало назву “інфекційний мононуклеоз”, і лише у 1961 р. на Міжнародному з’їзді інфекціоністів така його назва була остаточно затверджена.


С. О. Крамарєв, д. м. н., професор; О. В. Виговська
Національний медичний університет ім. О. О. Богомольця, Київ


На сьогодні встановлено, що ВЕБ асоційований із цілим рядом онкологічних — в основному лімфопроліферативних (лімфома, назофарингеальна карцинома, 10–20 % усіх ракових пухлин шлунка) — та аутоімунних захворювань (ревматичні хвороби, васкуліти, неспецифічний виразковий коліт та ін.).
ВЕБ-інфекція є однією з найпоширеніших інфекцій у світі. Рівень інфікованості дорослого населення становить майже 90–100 %, а дитячого, за даними різних авторів, — від 50 до 80 %.


Етіологія

ВЕБ належить до родини герпесвірусів, роду γ-герпесвірусів. Це ДНК-вмісний вірус. Зрілий вірус має сферичну форму, містить двонитковий ДНК-геном, капсид, протеїн, ліпідну зовнішню оболонку. Двониткова ДНК та прилеглі білкові структури містяться всередині капсиду ікосаедральної форми, який складається зі 162 капсомірів, між капсидом і зовнішньою оболонкою розташований білковий шар. Ліпопротеїновий шар зовнішньої оболонки вірусу має шипоподібні виступи. Нуклеокапсид вірусу містить групоспецифічні білки, зовнішня оболонка — типоспецифічна. ВЕБ належить до великих вірусів, його розмір становить 150–200 нм.

ВЕБ має специфічні антигени: капсидний (VСА), ядерний (ЕВNА), ранні (дифузний ЕАD та локалізований ЕАR), мембранний (МА). Час появи та біологічна значущість цих антигенів неоднакові. Знання строків появи різних антигенів та виявлення антитіл до них надають можливість діагностувати з достатньою достовірністю гостру, латентну та хронічну активну ВЕБ-інфекцію. При гострій інфекції спочатку з’являються антитіла до ранніх антигенів (ЕА, VCA), потім — до ядерного (EBNA). Виявлення антитіл до капсидного (VCA) та ядерного (ЕВNА) антигенів за відсутності антитіл до ранніх антигенів (ЕА) є маркером давнього інфікування — латентної інфекції.
Спектр антитіл суттєво відрізняється при різних захворюваннях, асоційованих із ВЕБ. Так, у пацієнтів з ІМ з’являються антитіла, які належать до трьох класів імуноглобулінів, до різних вірусоспецифічних антигенів. У хворих із лімфомою Беркітта підвищені титри IgG-антитіл до EAR. У хворих із назофарингеальною карциномою підвищені титри IgA-антитіл до ЕАD і VCA. Титри антитіл корелюють зі збільшенням розмірів пухлини та знижуються при успішному її лікуванні.


Епідеміологія

Перше інфікування вірусом залежить від соціальних умов. У країнах, які розвиваються, або в соціально несприятливих родинах інфікування дітей відбувається здебільшого до 3 років, решта — до повноліття. У розвинутих країнах інфікування ВЕБ може відбуватися пізніше.
ВЕБ виділяється з організму хворого або вірусоносія з орофарингеальним секретом, який є основним джерелом інфікування. Передача інфекції відбувається повітряно-крапельним шляхом через інфіковану слину, часто під час поцілунку матір’ю своєї дитини, тому інколи ІМ називають “хворобою поцілунків”. Діти нерідко заражаються ВЕБ через іграшки, забруднені слиною хворої дитини або вірусоносія. Можливі також гемотрансфузійний та статевий шляхи передачі інфекції. Описані випадки вертикальної передачі ВЕБ від матері плоду дозволяють припустити, що цей вірус може бути причиною внутрішньоутробних аномалій.
Контагіозність при ВЕБ-інфекції помірна, що, ймовірно, пов’язано з низькою концентрацією вірусу в слині. У поширенні інфекції має значення спільне користування хворими та здоровими людьми посудом, білизною. Активації інфекції сприяють фактори зниження загального та місцевого імунітету.


Патогенез

ВЕБ проникає у В-лімфоїдну тканину ротоглотки, а потім відбувається його розповсюдження по всій лімфатичній системі організму. Під час первинного інфікування ВЕБ у процес залучається близько 20 % циркулюючих В-лімфоцитів. ДНК вірусу потрапляє в ядро клітин, при цьому білки ВЕБ надають інфікованим В-лімфоцитам здатність безперервно розмножуватися в культурі. Цей процес, характерний для всіх форм ВЕБ-інфекції, називають імморталізацією (безсмертям) В-лімфоцитів.
У відповідь на фіксацію ВЕБ на поверхні В-лімфоцитів відбувається активація Т-лімфоцитів-супресорів, природних Т-кілерів, а також включаються механізми антитілозалежного К-клітинного цитолізу. Під час первинної ВЕБ-інфекції чисельність Т-лімфоцитів перевищує кількість В-лімфоцитів у 40–50 разів. Ці механізми, з одного боку, гальмують проліферацію і диференціацію В-лімфоцитів, з іншого — викликають лізис інфікованих В-лімфоцитів, чим сприяють виходу вірусу у вільну циркуляцію з подальшою його елімінацією гуморальними специфічними антитілами. Описані захисні механізми є перепоною до малігнізації. Тому інфекційний мононуклеоз — первинна форма ВЕБ-інфекції — розглядається як доброякісний лімфоретикульоз.
Після первинної інфекції ВЕБ у незначній кількості зберігається в організмі хазяїна протягом всього життя. Цитотоксичні Т-лімфоцити та NК-клітини обмежують первинну інфекцію і тримають пул “безсмертних” ВЕБ-інфікованих В-лімфоцитів під контролем. Проте якщо будь-який елемент імунної відповіді порушений, маленький пул ВЕБ-інфікованих клітин може розширюватися. Це призводить до розвитку лімфопроліферативного синдрому, лімфоми при зниженій імунній відповіді. І навпаки, якщо відповідь занадто велика, може спостерігатися фатальний інфекційний мононуклеоз або апроліферація.

Неправильна імунна відповідь на ВЕБ-інфекцію може бути зумовлена “незаконною” генетичною рекомбінацією, що призводить до онкогенної активації та розвитку злоякісних пухлин.
Деякі індивідууми нездатні до нормальної імунної відповіді на ВЕБ-інфекцію у зв’язку з Х-зв’язаною генетичною схильністю. На Х-хромосомі був знайдений генетичний маркер лімфопроліферативного синдрому. У пацієнтів з Х-зв’язаним лімфопроліферативним синдромом (Х-ЛПС) ВЕБ-інфекція може перебігати у вигляді різних маніфестацій патологічного процесу. У 75 % випадків спостерігають або фатальний інфекційний мононуклеоз, або злоякісну лімфому (частіше Беркітта). Ці хворі помирають, як правило, від некрозу печінки, який розвивається вторинно після лімфоїдної інфільтрації органа. У більшості пацієнтів мають місце ознаки гемофагоцитарного синдрому. У 25 % хворих після перенесеної первинної ВЕБ-інфекції розвивається проліферативна хвороба, яка проявляється гіпогамаглобулінемією, апластичною анемією або агранулоцитозом. У таких хворих відмічається підвищена сприйнятливість до бактеріальних інфекцій та пізнє виникнення злоякісності.
Більшість пацієнтів із Х-ЛПС мають нормальні імунні відповіді на звичайні щеплення та вірусні й бактеріальні інфекції в дитинстві. Крім цього, дослідження ВЕБ-серонегативних людей в ураженій вірусом родині показує нормальну кількість у них Т- та В-клітин. Однак при гострому інфекційному мононуклеозі у них підвищуються рівні IgA, IgM, відмічається дефіцит IgG. У пацієнтів із Х-ЛПС під час гострої ВЕБ-інфекції спостерігаються зниження функції Т- і NК-клітин, недостатня кількість антитіл до ВЕБ, що зумовлює нездатність регулювати первинну інфекцію.

Особливе місце займають післятрансплантаційні лімфопроліферативні порушення. На сьогодні є багато повідомлень про виникнення лімфопроліферативних процесів у реципієнтів нирок, серця, печінки, кісткового мозку. У пацієнтів протягом одного року після трансплантації розвивається або IМ-подібна хвороба, або локалізована пухлина. Можливе виникнення проміжних форм, які нагадують ІМ клінічно, але за морфологічними даними — злоякісні. Локалізовані пухлини часто розвиваються у вигляді неходжкінської лімфоми (non-Hodgkin). Часто відмічаються пошкодження центральної нервової системи (ЦНС). Усі післятрансплантаційні лімфопроліферативні порушення виникають із В-клітин. Аналіз заморожених ділянок ураженої тканини показує моно- та поліклональну проліферацію В-клітин. На підтримуючу роль ВЕБ у цьому процесі вказує наявність первинної або реактивованої ВЕБ-інфекції у більшості пацієнтів, про що свідчить виявлення ВЕБ-генома та його антигенів. Ранні ураження, ймовірно, індуковані самим вірусом, тому чутливі до призупинення під впливом імуносупресивної терапії, антивірусних засобів. Якщо виявлена локалізована пухлина, використовують хірургічне втручання, променеву та хіміотерапію.
В імуноскомпроментованих осіб після перенесеної первинної інфекції пул ВЕБ-інфікованих клітин може розширюватися. Надалі ВЕБ-керована В-клітина може перетворюватися на клітину лімфоми.


Клініка

Первинна ВЕБ-інфекція частіше розвивається в дитячому чи молодому віці. Після зараження ВЕБ реплікація вірусу в організмі людини і формування імунної відповіді може перебігати безсимптомно чи проявлятися помірними катаральними явищами з боку верхніх дихальних шляхів. При потраплянні великої кількості інфекта чи/та ослабленні імунної системи у пацієнта може розвиватися клінічна картина ІМ.
Інфекційний мононуклеоз характеризується тріадою клінічних симптомів — лихоманка, ангіна, гепатоспленомегалія; гематологічними змінами — лейкоцитозом з атиповими мононуклеарами.
Спочатку протягом 3–5 днів можуть спостерігатися продромальні явища у вигляді помірного головного болю, млявості. Потім з’являються основні клінічні прояви: лихоманка, біль у горлі, фарингіт, лімфоаденопатія, гепатоспленомегалія, гепатит, висип на шкірі. Лихоманка звичайно спостерігається протягом 5–10 днів, але може утримуватися 2 тижні та більше. Температура тіла здебільшого підвищується до 39–40 оС; однак у хворих молодшого віку відмічається субфеб­рильна температура, а у деяких дітей захворювання може перебігати при нормальній температурі тіла.
Біль у горлі є типовою ознакою ІМ. Під час огляду ротоглотки завжди відмічається збільшення мигдаликів піднебіння та язичка внаслідок їх набряку. Іноді мигдалики настільки збільшені, що стикаються між собою. Через ураження носоглоткового мигдалика відмічається закладеність носа, утруднене носове дихання, здавленість голосу і храпляче дихання напіввідкритим ротом. Задня стінка глотки набрякла, гіперемійована, зі збільшеними фолікулами (гранульозний фарингіт), вкрита густим слизом. На м’якому піднебінні у 25 % хворих на 5–17-й день хвороби з’являються петехії. На мигдаликах у перші дні хвороби, а іноді через 3–4 дні можуть з’явитися нашарування різної величини і характеру. Як правило, їх поява зумовлена активацією супутньої бактеріальної флори.
У деяких хворих розвивається судомноподібний кашель. При цьому рентгенологічні дані вказують на атипову пневмонію. Може бути випіт у плевру.
Важливою ознакою ІМ є лімфоаденопатія. Найбільш характерне збільшення шийних і особливо задньошийних лімфовузлів. Вони розташовані ніби ланцюжком позаду груднино-дужко-пипкуватого м’яза, щільні, чутливі при пальпації, розміром від 1 до 4 см в діаметрі. Іноді спостерігається масивне збільшення медіастинальних лімфатичних вузлів, що призводить до утруднення дихання. При збільшенні мезентеріальних лімфовузлів з’являється гострий біль у животі. Лімфоаденопатія може тривати від кількох днів до кількох тижнів і навіть місяців.
Спленомегалія відмічається приблизно у 50 % хворих. Збільшення селезінки спостерігається частіше на 2–3-му тижні захворювання. Воно може бути помірним, у деяких хворих спленомегалія значна, але перебігає безсимптомно. У рідких випадках відбувається розрив селезінки, який призводить до крововиливу, шоку або смерті. Він може бути спровокований травмою, фізичним навантаженням.

Гепатомегалія відмічається у переважної більшості хворих. Максимальних розмірів печінка досягає на 4–10-й день захворювання. При її пальпації визначається помірна болючість. Іноді з’являється помірна жовтяничність шкіри та склер, гіпербілірубінемія. Невелике збільшення активності трансаміназ у сироватці крові спостерігається у 70–80 % хворих на ІМ.
У 3–19 % хворих зустрічається висип на шкірі. Він з’являється у розпалі захворювання, переважно на тулубі та руках, тримається декілька днів, по характеру може бути плямисто-папульозним (короподібним), дрібнокрапковим (скарлатиноподібним), еритематозним, уртикарним, геморагічним. На слизовій оболонці ротової порожнини з’являється енантема. У 1967 р. Пулен та Пател описали появу висипу у хворих на ІМ, які отримували ампіцилін. Висип був мідно-червоного кольору, поширювався на всю поверхню тіла, утримувався протягом тижня. Висип може бути пов’язаний також із лікуванням препаратами, похідними від ампіциліну: амоксициліном, амоксиклавом тощо. При ІМ у 50 % випадків спостерігається одутлість обличчя та набряк повік, що зумовлено лімфостазом, який виникає при ураженні носоглотки.
При ІМ вражаються майже всі органи. Виділяють вісцеральні форми з ураженням окремих органів (нервові, легеневі, серцеві, шлунково-кишкові, печінкові, ниркові). Існують форми захворювання, що відрізняються від класичного опису.
З боку нервової системи при ІМ зустрічаються випадки розвитку серозного менінгіту, енцефаліту, поліневриту (синдром Гійєна–Барре), мієліту, невриту черепних нервів, мозочкової атаксії, підгострого склерозуючого паненцефаліту, психозу та лімфоми ЦНС. Ці прояви можуть спостерігатися окремо або під час гострого перебігу ІМ.
При ІМ відмічають незначне послаб­лення серцевих тонів, тахікардію, іноді систолічний шум, які зникають в міру одужання дитини. На ЕКГ виявляють скороминучі зміни, що трактують як “інфекційне серце”. Є повідомлення про випадки міокардитів та перикардитів, які виникають на фоні ІМ. Також з ІМ пов’язують розвиток орхіту, простатиту, інтерстиціального нефриту, гломерулонефриту, панкреатиту, артритів.
У випадках захворювання на ІМ в периферичній крові спостерігається помірний лейкоцитоз (до 15–30х109/ л), іноді рівень лейкоцитів може бути нормальним, іноді має місце лейкопенія. Відмічається збільшення кількості лімфоцитів та моноцитів. ШОЕ, як правило, помірно збільшена (до 20–30 мм/ год). На початку хвороби у більшості хворих знижується кількість сегментоядерних нейтрофілів та збільшується вміст паличкоядерних нейтрофілів. Найбільш характерною проявом ІМ з боку крові є наявність атипових мононуклеарів. Ці клітини значно різняться за розмірами та формою. Розмір їх коливається від середнього лімфоциту до великого моноциту. Ядро має губчасту структуру із залишками нуклеол. Протоплазма широка, зі світлою смугою навколо ядра та значною базофілією на периферії, в цитоплазмі зустрічаються вакуолі. Такі клітини називають широкоплазменними лімфоцитами, монолімфоцитами або віроцитами. Вони з’являються у крові у розпалі захворювання і виявляються протягом 2–3 тижнів, а іноді й кількох місяців. Кількість віроцитів коливається від 5–10 до 50 % і вище. У поодиноких випадках ІМ майже всі мононуклеари виявляються атиповими. Характерний прямий зв’язок між кількістю віроцитів та тяжкістю хвороби.
ВЕБ спричиняє всі випадки серопозитивного ІМ і більшість — серонегативного. Іншими збудниками серонегативного ІМ можуть бути цитомегаловірус, токсоплазма гондії, вірус рубеоли, гепатиту А, герпес-вірус людини 6- го типу (HHV-6), вірус імунодефіциту людини (HIV), аденовірус.
Можливими є кілька варіантів виходу гострого інфекційного процесу.
Після первинної ВЕБ-інфекції спостерігається персистенція ВЕБ в організмі. Вона може клінічно не проявлятися (безсимптомне вірусоносійство або латентна форма ВЕБ-інфекції). Проте можлива реактивація ВЕБ-інфекції, що призводить до розвитку різних клінічних форм:
- хронічна рецидивуюча ВЕБ-інфекція:
а) хронічна активна ВЕБ-інфекція за типом хронічного ІМ,
б) генералізована форма хронічної активної ВЕБ-інфекції з ураженням ЦНС, міокарда, нирок та ін.,
в) ВЕБ-асоційований гепатофагоцитарний синдром (ГФС),
г) стерта або атипова форма ВЕБ-інфекції у вигляді тривалого субфеб­рилітету та клініки вторинного імунодефіциту;
- онкологічний лімфопроліферативний процес (ЛПП);
- аутоімунні захворювання (системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, синдром Шегрена тощо);
- синдром хронічної втомлюваності.
Хронічна активна ВЕБ-інфекція зустрічається рідко, характеризується наявністю протягом тривалого часу (більше 6 міс) клінічних симптомів, подібних до ІМ. Хворі скаржаться на слабкість, пітливість, біль у м’язах та суглобах, утруднене носове дихання, запаморочення, порушення сну, зниження пам’яті, уваги та інтелекту, емоціональну лабільність. Часто спостерігається субфебрильна температура, збільшення лімфатичних вузлів, гепатоспленомегалія. Хворі мають численні прояви захворювання: пневмонію, гепатит, увеїт, нейтропенію, еозинофілію, тромбоцитопенію, гіпер- або гіпогамаглобулінемію, гіпоплазію кісткового мозку. Спостерігається рецидивуючий перебіг захворювання, іноді з летальним наслідком. У деяких випадках смерть пов’язана з дихальною недостатністю на фоні інтерстиціальної пневмонії; у таких хворих відсутня імунна недостатність. В інших випадках смерть пов’язана з дифузною Т- клітинною лімфомою або злоякісною гістіоцитарною асоціацією з ДНК ВЕБ. Патогенез цього синдрому нез’ясований. Висловлюють гіпотезу, що цей синдром виникає внаслідок недосконалого механізму обмеження вірусної відповіді, наприклад NК-клітин. Хворі мають надзвичайно високі рівні антитіл до VСА та ЕА, а також дуже низькі титри або відсутність антитіл до ЕВNА.
Виділяють дві групи хворих: Т-клітинного типу (більш характерна лихоманка) і NK-клітинногоу типу (спостерігається гіперчутливість до укусів комарів).
ГФС характеризується розвитком на фоні ІМ персистуючої лихоманки, вираженої гепатоспленомегалії, васкуліту, панцитопенії, коагулопатії, порушень з боку ЦНС, патогномонічного для даного синдрому еритрофагоцитозу у кістковому мозку та лімфоїдних органах.
Лімфоцитарна інтерстиціальна пневмонія може бути одним із проявів системних лімфопроліферативних порушень або обмежуватися лише ураженням легень. Вона є унікальною патологією у дітей, хворих на СНІД. Гістологічно захворювання характеризується наявністю перибронхіальних та інтерстиціальних інфільтратів, які складаються з лімфоцитів. Клінічний спектр проявів широкий — від безсимптомних форм до тяжкого перебігу з вираженою дихальною недостатністю, при якій нерідко спостерігають генералізовану лімфаденопатію, “барабанні палички”. Захворювання часто поєднується з паротитом.
У дітей з вираженою імунною недостатністю можливий розвиток генера­лі­зованих форм ВЕБ-інфекції з ураженням центральної та периферичної нервової системи у вигляді менінгіту, енцефаліту, полірадикулоневриту.
Х-ЛПС (синдром Дункана) належить до групи спадкових захворювань, які проявляються у людей чоловічої статі після інфікування ВЕБ. Прогноз захворювання дуже несприятливий, понад 70 % хворих вмирають, не доживши до 10-річного віку. У тих, хто вижив, часто розвиваються тяжка гіпогамаглобулінемія, лімфобластна лімфома, рідше — апластична анемія та некротичний васкуліт з ураженням артерій та великих судин.
Лімфома Беркітта — це дифузна, недиференційована злоякісна пухлина. Вона локалізується переважно поза лімфатичними вузлами — у верхній щелепі, нирках, яєчниках, печінці, в органах нервовій системі тощо.
Залежно від локалізації лімфоми відмічається характерна клінічна симптоматика. При ураженні щелепи спочатку спостерігається лімфоїдна інфільтрація м’яких тканин, потім уражуються кістки. При цьому випадають зуби, деформуються щелепа, ніс. Процес схильний до швидкої генералізації, що призводить до ураження кісток таза, хребців, стегна. Це може супроводжуватися порушенням функції тазових органів, патологічними переломами, здавленням корінців спинного мозку, парезами та паралічами, порушенням дихання або ковтання. Особливо небезпечні пухлинні розростання в оболонках та речовині спинного або головного мозку, які зумовлюють виникнення різноманітної неврологічної симптоматики. При абдомінальній формі можуть бути уражені всі органи черевної порожнини: печінка, нирки, підшлункова залоза, кишечник, яєчник. Таку форму важко діагностувати. Як правило, вона характеризується швидко прогресуючим перебігом. Описані випадки лімфоми Беркітта з розвитком картини гострого лімфобластного лейкозу.
Виділяють чотири клінічні стадії лімфоми Беркітта:
І — локалізація процесу в межах одного органа, частіше щелепи;
ІІ — локалізація процесу у двох суміжних ділянках (органах);
ІІІ — залучення до процесу внутрішньогруднинних лімфовузлів, ураження кісток;
ІV — генералізація процесу з ураженням нервової системи та кісткового мозку.
Без лікування захворювання швидко прогресує і через декілька тижнів (місяців) закінчується летально. Виникає лімфома з попередників В-лімфоцитів. Часто лімфоїдні елементи пухлини щільно зв’язані з гістіоцитами або макрофагами, які виявляються у відбитках, зроблених із клітин пухлини. Тому морфологічна картина лімфоми характеризується як “зоряне небо”.
У хворих на лімфому Беркітта спостерігається підвищення титрів антитіл до VСА та ЕА-комплексу. Водночас ВЕБ-антигени в пухлинах виявляються в низьких концентраціях, що, ймовірно, дозволяє клітинам пухлини уникати імунного нагляду організму хазяїна.
Захворювання поширене серед дітей Західного Нільського району Уганди, де понад 90 % екземплярів біоптатів лімфом містять ДНК ВЕБ. У позаендемічних областях ДНК ВЕБ знайдено у близько 20 % пухлин лімфоцитарного походження.
Назофарингеальна карцинома — варіант карциноми, яка розвивається із клітин епітелію. Виділяють три гістологічних варіанти: звичайний, некератичний, недиференційований. Електронна мікроскопія виявляє різноманітні злоякісні епітеліальні клітини. Часто вони щільно зв’язані з лімфоцитами, в деяких випадках їх важко візуалізувати на фоні строми та лімфоцитів. У хворих на назофарингеальну карциному відмічається збільшення антитіл до VСА та ЕА-комплексу.
Захворювання спостерігається переважно серед чоловічого населення Китаю.
Лейкоміосаркома — це злоякісна пухлина гладких м’язів. Захворювання описано у дітей зі СНІДом або після трансплантації органів.
“Волосата” лейкоплакія — вперше “волосата” лейкоплакія порожнини рота була описана у НІV-серопозитивних гомосексуалістів у 1984 р. Вона з’являється переважно на бічній поверхні язика у вигляді утворень, що нагадують бородавки. У деяких випадках у хворих спостерігаються глибокі лінійні виразки стравоходу. Можливе також ураження слизової оболонки вульви, рідше — статевого члена, клітора, піхви, шийки матки. В уражених клітинах знаходять ДНК ВЕБ. Інколи в біоптичному матеріалі виявляють також антигени папіломавірусу. “Волосата” лейкоплакія є однією зі СНІД-індикаторних хвороб у дітей.
Неходжкінська лімфома зустрічається в імуноскомпроментованих пацієнтів, у тому числі у хворих на СНІД. Проявляється поза лімфатичними вузлами. Містить головним чином олігоклональні В-клітини. Має агресивний перебіг.
У хворих на СНІД можуть спостерігатися також такі ВЕБ-зв’язані стани, як неходжкінська лімфома, лімфоцитарна інтерстиціальна пневмонія та “волосата” лейкоплакія. У дітей частіше зустрічається лімфоцитарна інтерстиціальна пневмонія.
Вроджена ВЕБ-інфекція. У літературі є повідомлення про можливість розвитку внутрішньоутробної ВЕБ-інфекції. Активна ВЕБ-інфекція під час вагітності призводить до ранньої загибелі ембріону, передчасних пологів або народження дитини з вадами розвитку — вродженою катарактою, крипторхізмом, змінами кісток по типу “стебла селери”. При інтранатальному інфікуванні можливе захворювання дитини через короткий проміжок часу після народження, нерідко у вигляді енцефаліту.




Лабораторна діагностика

Поліморфізм клінічних проявів, а також залучення до патологічного процесу імунної системи зумовлюють необхідність лабораторного підтвердження діагнозу.
Традиційним методом діагностики ІМ є виявлення в сироватці крові хворих гетерофільних антитіл до еритроцитів різних тварин (барана, бика, коня тощо). Гетерофільні антитіла при ІМ належать до класу IgM. Вони з’являються протягом 1-го або 2-го тижня і поступово зникають через 6 міс і більше від початку захворювання. У дітей раннього віку, хворих на ІМ, результати дослідження з виявлення гетерофільних антитіл можуть бути негативними. Метод недостатньо специфічний — можна отримати позитивні результати при інших вірусних захворюваннях.
Специфічним та перспективним методом лабораторної діагностики ВЕБ-інфекції є імуноферментний аналіз (ІФА), який дозволяє виявити антитіла до різних антигенів ВЕБ. При попаданні вірусу в організм спочатку вироб­ляються IgM- і IgG-антитіла проти вірусного капсиду (VCA). IgM-антитіла — транзиторні, a IgG-антитіла зберігаються протягом усього життя. У разі гострого ІМ з’являються антитіла проти ЕА-комплексу (EAD, EAR): EAD-антитіла зникають через 6 міс, a EAR можуть зберігатися декілька років після перенесеного ІМ. Антитіла EBNA (ядерні) виявляються через 1–6 міс від початку ІМ, їх титр підвищується в період реконвалесценції. Якщо виявляють антитіла VCA або ЕА в присутності антитіл EBNA, це свідчить про вторинну або реактивовану ВЕБ-інфекцію.
Вірусні антигени можуть бути виявлені в лімфоїдних тканинах, слині, іноді — в периферичній крові, якщо рівень інфікованих клітин білої крові високий. Для цього використовують методи гібридизації ДНК та ПЛР. Визначення форми ВЕБ-інфекції залежно від лабораторних маркерів представлено в таблиці.

Лабораторна діагностика хронічої ВЕБ-інфекції.
1. Помірний лейкоцитоз, лімфомоноцитоз з атиповими мононуклеарами, тромбоцитопенія чи тромбоцитоз.
2. Підвищений рівень трансаміназ у крові, С-реактивного протеїну.
3. Напруженість противірусного імунітету:
- підвищення рівня ІФ у крові;
- підвищення рівня імуноглобулинів у крові (IgA, IgG, IgE, ЦІК);
- підвищення рівнів природних кілерів (CD16+), Т-хелперів (CD4+), цитотоксичних лімфоцитів (CD8+).
4. Імунна недостатність:
- зниження здатності продукції ІФ;
- дисімуноглобулінемія (підвищення рівнів IgA, IgG та IgM);
- зниження авідності антитіл;
- зниження числа і функціональної активності природних кілерів CD16+, Т- хел­перів CD4+, цитотоксичних Т- лім­фоцитів CD8+, CD25+-лімфоцитів, функциональної активності фагоцитів.
5. Визначення у крові в перші 4–6 міс хвороби ранніх анти-ЕА-IgG до EBV (50 % хворих), рідше визначаються анти-VCA-IgМ до EBV, анти-VCA-IgG до EBV, через 2–4 міс від початку хвороби — піздні анти-EBNA-IgG до EBV.
6. Визначення у слині, крові, лімфоцитах ДНК EBV за допомогою методу ПЛР (якісно і кількісно).


Лікування

ІМ — хвороба, яка не потребує противірусного лікування. Є повідомлення, що при терапії ацикловіром кількість В-лімфоцитів, інфікованих ВЕБ, майже не зменшується, а швидкість інволюції патологічних симптомів захворювання не достовірна. Рівень вірусної реплікації знижується, але повертається до початкового після припинення лікування.
У тяжких випадках ІМ показано застосування коротким курсом глюкокортикостероїдних гормонів, наприклад преднізолону в дозі 1 мг/кг на добу протягом 5–7 днів. Проте необхідно зважати на можливість розвитку неврологічних та септичних ускладнень після їх застосування.
Імуностимулюючу терапію при ІМ слід проводити дуже обережно і лише в період ремісії, оскільки віддалені наслідки лікування в імунокомпетентних осіб можуть бути непередбаченими.
У гострий період ІМ рекомендуються полоскання горла розчинами антисептиків, гіпосенсибілізуючі та симптоматичні засоби. У разі приєднання вторинної бактеріальної інфекції призначають антибактеріальні препарати у вікових дозах, за винятком ампіциліну та його аналогів.
Серед етіотропних засобів лікування хронічної активної ВЕБ-інфекції (в стадії реактивації) застосовують ацикловір, ганцикловір та фоскарнет. Ці препарати ефективні при хронічній активній ВЕБ-інфекції та не мають ефекту при латентному її перебігу.
Ефективність ацикловіру при ВЕБ-інфекції не доведена. Ганцикловір застосовують внутрішньовенно в дозі 5–15 мг/кг 3 рази на добу протягом 10–15 днів. Курс може бути подовжений до 21 дня. Підтримувальна доза становить 5 мг/кг на добу. Препарат у такій дозі вводять протягом тривалого часу для профілактики рецидивів захворювання. Для підтримувальної терапії можна використовувати ганцикловір у таблетках по 1 г 3 рази на добу.
Противірусний ефект ганцикловіру після закінчення його прийому тривалий, однак слід пам’ятати, що препарат досить токсичний. Він може призводити до розвитку нейтропенії, гранулоцитопенії, анемії, тому в процесі лікування слід контролювати показники крові. Можлива побічна дія препарату на серцево-судинну, нервову системи, травний тракт.
Фоскарнет застосовують внутрішньовенно в дозі 60 мг/кг 3 рази на добу. Курс лікування становить від 10 днів до 6 тижнів. При застосуванні препарату можливий розвиток тромбофлебіту, зниження рівня гемоглобіну, підвищення рівня креатиніну в крові.
У лікуванні хронічної активної ВЕБ-інфекції використовують препарати α- інтерферону. Рекомбінантний інтерферон (інтрон, лаферон, роферон, віферон, лаферобіон та ін.) призначають у дозах із розрахунку 1 млн МО на 1 м2 площі тіла. Орієнтовні дози препарату у дітей:
- до 1 року — 250 тис. МО;
- від 1 до 3 років — 500 тис. МО;
- від 3 до 10 років — 500 тис. – 1 млн МО;
- від 10 до 15 років — 1,5–3 млн МО;
- старше 15 років — 1,5–3 млн МО.
Кратність введення препарату становить 2 рази на добу з інтервалом 12 год. Тривалість курсу лікування при дозі 1–3 млн МО: 2 рази на день щоденно протягом першого тижня, потім 3 ра­зи на тиждень протягом
3–6 міс.
Доцільно використовувати специфічний імуноглобулін людини проти вірусу Епштейна–Барр для внутрішньом’язового введення.
У випадку тяжких форм ВЕБ-інфекції доцільно застосовувати імуноглобулін нормальний людини для внутрішньовенного введення в разовій дозі
3–4 мл/кг на добу (0,15–0,2 г/кг на добу) від 1 до 5 введень на курс лікування. Курсова доза не повинна перевищувати 2 г на 1 кг маси тіла.

Лімфома Беркітта високочутлива до різних видів цитостатичної терапії. Ефективним є лікування циклофосфамідом, який вводять внутрішньовенно в дозі 30–40 мг/кг одноразово, якщо захворювання діагностовано в ранні терміни, або 2 рази з інтервалом 10–14 днів. Можна призначати ембіхін або новоембіхін внутрішньовенно в дозі 0,2–0,3 мг/кг на добу протягом 4–5 днів. Повторний курс проводять через 3–4 тижні.
Більш ефективними, ніж циклофосфамід, є препарати сарколізину в дозі 1–2 мг/кг одноразово або повторно через значний інтервал. У разі поширення процесу на оболонки та речовину спинного і головного мозку інтралюмбально вводять метотрексат в дозі 5 мг з подальшим її підвищенням. Ефективність терапії залежить від стадії хвороби: при І–ІІ стадії вона значно вища, ніж при III–IV. Якщо після лікування повна ремісія без підтримуючої терапії триває понад 1 рік, без розвитку рецидиву — хворий вважається вилікованим.
Інші методи лікування мають другорядне значення. Хірургічне лікування при пухлинах щелеп протипоказане через значну васкуляризацію пухлини і небезпеку кровотечі. Променева терапія зумовлює місцевий протипухлинний та знеболювальний ефекти.


Профілактика

Хворі на ВЕБ-інфекцію не потребують ізоляції. Дорослі, які перенесли ІМ, не можуть бути донорами. Діти, які перенесли ІМ, не можуть займатися спортом та отримувати значні фізичні навантаження, оскільки існує загроза спонтанного розриву селезінки. Після виписки зі стаціонару хворі, які перенесли ВЕБ-інфекцію, потребують диспансерного нагляду у дитячого інфекціоніста та консультації гематолога. Хворим із хронічною ВЕБ-інфекцією необхідно проводити серологічне дослідження із визначенням специфічних антитіл (анти-VCA-IgM, анти-VCA-IgG, анти-EBNA-IgG до EBV) та визначення антигена EBV в крові та слині.


Література

[1] Анастасиев В. В. Иммуноглобулин для внутривенного введения в терапии инфекционных и аутоимунных заболеваний. – Н.Новгород, 1998.
[2] Блохина Е. Б. Роль латентной инфекции, вызванной вирусом Эпштейна–Барр, в развитии лимфопролиферативных заболеваний// Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. – 2003. – Т. 2, No 3. – С. 65–70.
[3] Борисов Л. Б. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология. – М.: ООО “Медицинское информационное агентство”, 2001.
[4] Вершигора А. Е. Основы иммунологии. – К.: Вища школа, 1980.
[5] Володин Н. Н., Дегтярева М. В. Использование препаратов иммуноглобулинов при инфекционных заболеваниях у новорожденных// Педиатрия. – 1997. – No 4. – С. 92–99.
[6] Гусєва С. А., Курищук К. В. Застосування імуноглобуліну для внутрішньовенного введення у клінічній практиці. – К.: Логос, 2002.
[7] Дегтярева М. В. Комплексное исследование противовоспалительных иммуноцитокинов и функционального состояния лимфоцитов у новорожденных детей в норме и при патологии. – Дис. ...канд. мед. наук. – М., 1995.
[8] Иванова В. В., Железникова Г. Ф., Шилова И. В. Иммунопатогенез инфекционной болезни у детей// Детские инфекции. – 2005. – Т. 4, No 1. – С. 6–11.
[9] Иммунобиологические препараты и перспективы их применения в инфектологии/ Под ред. Г. Г. Онищенко, В. А. Алешкина, С. С. Афанасьева, В. В. Поспеловой. – М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2002.
[10] Імунологія інфекційного процесу/ За ред. В. І. Покровського, С. П. Гордієнко, В. І. Литвинова. – М., 1994.
[11] Коровина Н. А., Заплатников А. Л. Иммуноглобулині для внутривенного введения в педиатрической практике. – М., 2003.
[12] Коровина Н. А., Заплатников А. Л., Сидорова М. Ю. Патогенетическое обоснование рационального выбора иммуноглобулинов для внутривенного введения в педиатрической практике// Новое в трансфузиологии. –
1999. – Вып. 24. – С. 76–82.
[13] Литвиненко Н. Г. Епштейна–Барр вірусна інфекція// Інфекційні хвороби у дітей/За ред. С. О. Крамарєва. – К.: МОРІОН, 2003. – С. 56–68.
[14] Малашенкова И. К., Дидковский Н. А., Сарсания Ж. Ш. Клинические формы хронической Эпштейна–Барр-вирусной инфекции: вопросы диагностики и лечения// Лечащий врач. – 2003. – No 9. – С. 32–38.
[15] Плейфер Дж. Наглядная иммунология: пер. с англ. – М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1998.
[16] Ройт А. Основы иммунологии: пер. с англ. – М.: Мир, 1991.
[17] Стефани Д. В. Иммунология и иммунопатология детского возраста. – М.: Медицина, 1996.
[18] Шарыгин С. Л. Иммуноглобулины для внутривенного введения в педиатрической практике// Педиатрия. – 1991. – No 9. – С. 105–107.
[19] Якобисяк М. Імунологія/ Пер. з пол. за ред. В. В. Чоп’як. – Вінниця: Нова книга, 2004.
[20] Alving B. M., Finlayson J. S. Immunoglobulins: Characteristics and Uses of Intravenous Preparations. US Dep. Of Health and Human Services publication 80-9005. – Washington, 1980.
[21] Aukrust P., Froland S., Liabakk N. Release of cytokines, soluble cytokine receptors, and interleukin-1 receptor antagonist after intravenous immunoglobulin administration in vivo// Blood. – 1994. – V. 84. – P. 2136–2142.
[22] Casali P., Schettino E.W. Structure and function of natural antibodies// Curr. Top. Microbiol. Immunol. – 1996. – V. 210. – P. 167–179.
[23] Cohen J. I. Epstein-Barr virus infection// N. Engl. J. Med. – 2000. – V. 343. – P. 481–492.
[24] Craig M. V., Clare N., Skar J. L. T-cell lymphoma and virus-associated hemophagocytic syndrome// Am. J. Clin. Pathol. – 1992. – V. 97. – P. 189–194.
[25] Donelson J. E. Multiple mechanisma of immune evasion by African trypanosomes// Mol. Biochem. Parasitol. – 1998. – V. 91. – P. 51–66.
[26] Janeway Ch. A. Immunobiology (6th ed.) – Garland Science Publishing: New York – London, 2005.
[27] Kawa K. Epstein-Barr virus-associated di­seases in humans// Inf. J. Hematol. – 2000. –
V. 71. – P. 108–117.
[28] Kawaguchi H., Miyashita T., Herbst H. Epstein-Barr virus-infected T lymphocytes in Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic syndrome// J. Clin. Invest. – 1993. – V. 92. – P. 1444–1450.
[29] Kazatchkine M., Kaveri S. Immunomodulation of autoimmune and inflammatory diseases which intravenous immunoglobulin// N. Engl. J. Med. – 2001. – V. 345. – P. 747–755.
[30] Kazatchkine M. D. Mechanism of action intravenous immunoglobulin in immune-mediated diseases. Intravenous immunoglobulin: research and therapy. – Bath. UK, 1996. – P. 29–40.
[31] Teeling J., Bleeker W., Hack C. History, biological mechanisms of action and clinical indication of intravenous immunoglobulin preparation// Rev. Med. Microbiol. – 2002. – V. 13. – P. 91–100.


Статьи на похожую тематику:

1. Ж. І. Возіанова, А. І. Глей Інфекційний мононуклеоз, спричинений вірусом Епштейна–Барр

2. О. О. Костюк, Є. Є. Шунько Цитомегаловірусна інфекція у новонароджених: особливості перебігу, діагностика та лікування

3. Рак прямої кишки, рак ободової кишки, поширений колоректальний рак: діагностика, лікування та спостереження хворих. Клінічні рекомендації ESMO

4. Клінічні ситуації

5. С. О. Крамарєв Краснуха

6. К. М. Амосова, І. В. Прудкий Варіанти перебігу та лікування гострої лівошлуночкової недостатності при гострому інфаркті міокарда

7. Г.В.бекетова Запори у дітей та підлітків (лекція)

8. И.С.Никольский Инфекция, вызываемая вирусом Эпштейна–Барр: иммунопатогенез, клиника и лечение

9. С.С.Казак Вторинна екзокринна недостатність підшлункової залози у дітей та підлітків (лекція)

10. С.О.Крамарєв, І.В.Шпак, Л.А.Большакова Вивчення ефективності препарату "Лактофільтрум" у дітей, хворих на гострий вірусний гепатит А



зміст