Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

Т.Н.Поповская
Таргетная терапия в онкологии. Применение моноклональных антител к рецепторам факторов роста

В последние годы благодаря достижениям в облас­ти молекулярной онкологии удалось расшифровать некоторые механизмы канцерогенеза и определить признаки злокачественного фенотипа: самодостаточность в отношении ростовых сигналов, нечувствительность к рост-игибиторным сигналам, уклонение от программированной клеточной смерти (апоптоза), неограниченность репликативного потенциала, ангиогенез, тканевая инвазия и метастазирование [5].


Т.Н.ПОПОВСКАЯ, д.м.н., профессор
Харьковская медицинская академия последипломного образования


Появление этих данных явилось стимулом для поиска принципиально новых методов терапии, точечным, прицельным образом воздействующих на ключевые звенья патогенетической цепи неопластического процесса, получивших в связи с этим общее название “таргетная терапия” (от англ. target — цель, мишень).
Как известно, процесс пролиферации любой клетки начинается с передачи ростового (митогенного) сигнала трансмембранными рецепторами на белки-переносчики (Ras-белки). Нормальная клетка не может пролиферировать при отсутствии внешних сигналов (гормонов, цитокинов и т. д.), источником которых являются клетки определенного типа. В отличие от них, раковые клетки способны самостоятельно синтезировать факторы роста, на которые они сами отвечают. При этом отмечается гиперэкспрессия рецепторов клеточной поверхности, передающих ростовые сигналы внутрь клетки. Одним из ключевых рецепторов передачи пролиферативных сигналов является рецептор эпидермального фактора роста (EFGR). Он имеет экстрацеллюлярную часть, соединяющуюся с фактором роста или другим лигандом, а также трансмембранную и интрацеллюлярную. Блокирование передачи пролиферативного сигнала приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу опухолевой клетки [3, 6].
Для блокирования экстрацеллюлярной части EFGR разработан препарат цитуксимаб (С-225), который представляет собой рекомбинантные моноклональные антитела. Получен выраженный противоопухолевый эффект при лечении метастатического колоректального рака при совместном применении цитуксимаба, иринотекана, 5-фторурацила и фолиевой кислоты [7]. В комбинации с цисплатиной цитусимаб также продемонстрировал высокую противоопухолевую активность при немелкоклеточном раке легкого, а с гемцитабином — при опухолях поджелудочной железы [1].
Другим препаратом моноклональных антител является трастузумаб (герцептин), блокирующий рецептор Her-2/neu, также относящийся к семейству рецепторов эпидермального фактора роста ІІ типа. Известно, что рецептор Her-2/neu присутствует и в нормальных тканях молочной железы человека — в среднем 20 000–50 000 рецепторов на поверхности клетки, однако их количество возрастает до 1 000 000 и более на поверхности раковых клеток. Подобное явление встречается при аденокарциноме желудка, раке легкого и раке молочной железы примерно в 20–25 % случаев. Повышенная плотность рецепторов Her-2/neu вызывает лиганд-индуцированную активацию рецептора, инициирующую митоз. Гиперэкспрессия рецептора Her-2/neu в первичной опухоли, как правило, сопровождается высокой вероятностью наличия регионарных метастазов и низким уровнем гормонов. Имеются данные о том, что гиперэкспрессия более характерна для протокового, чем для долькового рака, редко выявляется при раке грудной железы у мужчин и при медуллярном раке. Известно также, что гипер­экспрессия характерна для болезни Педжета, воспалительной формы рака молочной железы. Многочисленные клинические исследования показали важность гиперэкспрессии рецептора Her-2/neu как информативного показателя неблагоприятного прогноза течения злокачественного процесса.
Применение герцептина у больных раком молочной железы, резистентным к стандартной терапии, позволило зарегистрировать объективный лечебный эффект в 21 % случаев [4]. Применение герцептина в качестве монотерапии при диссеминированном раке молочной железы показало его эффективность у больных, ранее получавших системное лечение химиопрепаратами. Частота объективного эффекта (полной и частичной регрессии опухоли) составила 15 %, в том числе у 4 % больных была отмечена полная регрессия опухоли. Однако более эффективным препарат показал себя в сочетании с химиопрепаратами. При комбинации герцептина и доцетаксела в сравнении с монотерапией доцетакселом частота объективного эффекта составила 61 % и 55 %, а время до прогрессирования — 10,6 и 6,1 мес соответственно.
В группе больных, ранее получавших адъювантную терапию, совместное применение герцептина и винорельбина позволило достичь объективного эффекта в 75 % случаев, а при использовании этой комбинации в качестве первой линии — в 84 %. Высокую противоопухолевую активность (84 %) при среднем времени прогрессирования 14,2 мес показал герцептин в сочетании с карбоплатином и паклитакселом. Получены первые результаты использования герцептина с таксотером и цисплатином в качестве неоадъювантной терапии. При этом объективные противоопухолевые эффекты достигнуты у 100 % больных, из них у 25 % получена полная морфологическая регрессия, подтвержденная гистологическим исследованием удаленной опухоли.
Во всех схемах герцептин применялся в стандартном режиме: первая инфузия в нагрузочной дозе 4 мг/кг, все последующие — в поддерживающем режиме 2 мг/кг. Герцептин обычно хорошо переносится, большинство нежелательных явлений выражено слабо или умеренно (примерно 40 % всех реакций составляют лихорадка и озноб), тяжелые инфузионные реакции отмечаются редко во время первого введения препарата. Наиболее значимым с клинической точки зрения побочным эффектом герцептина является нарушение функции сердца. Механизм повреждающего действия на миокард не совсем ясен. Не исключено, что в основе кардиотоксичности препарата могут лежать перекрестные антигенные реакции, обусловленные экспрессией Her2 на кардиомиоцитах.
Таким образом, целевое воздействие упомянутых препаратов приводит к эффективной блокировке передачи пролиферативного сигнала и, как следствие этого, апоптозу раковой клетки.
Другой мишенью таргетной терапии является неоангиогенез, как правило, сопровождающий прогрессирование опухоли. Как известно, прогрессирование опухоли невозможно без ее васкуляризации. Во время васкулярной фазы неопластического процесса отмечается быстрый рост и метастазирование опухоли. Ангиогенная активность в опухоли обусловлена сложнейшим балансом между индукторами (ростовые факторы, ангиогенин, интерлейкины, простагландины, эстрогены и т. д.) и ингибиторами (р53, Rb, интерфероны, тканевые ингибиторы металлопротеиназ и т. д.). Наиболее изученным индуктором ангиогенеза является ростовой фактор сосудис­того эндотелия (VEGF), который считается главным ангиогенным фактором как в нормальных, так и в патологических условиях.
Первым антиангиогенным препаратом, прошедшим все стадии клинических исследований и зарегистрированным в Украине, является бевацизумаб (авастин) [2]. Препарат показал свою эффективность при резистентном к антрациклинам раке молочной железы, гормонорезистентном раке предстательной железы, раке почки, раке легкого, колоректальном раке — в комбинации с полихимиотерапией.
Авастин — гуманизированные моноклональные антитела с целенаправленным действием на VEGF. В экспериментах на животных показано, что помимо блокирования образования новых сосудов анти-VEGF-терапия вызывает апоптоз клеток эндотелия, уменьшает диаметр, плотность и проницаемость существующих кровеносных сосудов, что влечет за собой гибель опухолевых клеток. Процесс блокирования неоангиогенеза и обратного развития типичных для опухоли незрелых сосудов создает условия для снижения сосудистой проницаемости, приводящего к уменьшению интерстициального давления в опухоли, что делает ее более доступной для химиотерапевтических препаратов. Кроме того, снижение интерстициального давления способствует уменьшению очагов гипоксии в опухоли, что повышает ее чувствительность к лучевой терапии. Анти-VEGF-терапия может усилить апоптоз клеток опухоли, несущих на своей поверхности рецепторы сосудистого эндотелиального фактора роста и играющих роль факторов пролиферации. И, наконец, анти-VEGF-терапия оказывает целенаправленное влияние на эффекты иммунной системы, так как установлено, что VEGF усиливает адгезию естественных киллеров к микрососудам опухоли и подавляет созревание дендритных клеток, помогая опухоли избежать иммунного надзора.
Таким образом, противоопухолевые эффекты терапии моноклональными антителами к вазоэндотелиальному фактору роста значительно шире, чем просто подавление образования новых кровеносных сосудов. Этот вид терапии обладает способностью прямого разрушающего действия на опухолевые клетки и усиливает лечебные эффекты химио- и лучевой терапии.
На конференции ASCO в 2005 году были представлены результаты лечения больных метастатическим раком молочной железы авастином в комбинации с паклитакселом по сравнению с результатами монотерапии паклитакселом. Было показано, что добавление авастина позволило значительно увеличить непосредственную эффективность лечения: частота ремиссий составила 28 % против 14,2 % при монотерапии. Но наиболее значимым оказалось улучшение отдаленных результатов лечения: медиана выживаемости без прогрессирования заболевания у больных, получавших терапию авастином, составила 11 мес и почти вдвое превысила медиану выживаемости при монохимиотерапии — 6,1 мес. Близкие результаты получены при применении комбинации авастина с винорельбином капецитабином, что позволило ряду ведущих специалис­тов рекомендовать включение авастина в первую линию химиотерапии при распространенном раке молочной железы. Применение авастина в комбинации с карбоплатином и паклитакселом у больных немелкоклеточным раком легкого ІІІb и IV стадий увеличило частоту ремиссий до 27 % против 10 % при применении карбоплатина и паклитаксела и повысила общую выживаемость на 20 %. Эти данные также были представлены на конференции ASCO (2005). Таким образом, авас­тин стал первым целевым препаратом, который в комбинации со стандартной химиотерапией (по результатам большого рандомизированного исследования) позволил добиться значимого увеличения выживаемости больных немелкоклеточным раком легкого.
Наиболее широкие клинические исследования эффективности авастина проведены при распрос­траненном колоректальном раке. Показано, что добавление авастина к химиотерапии иринотеканом, 5-фторурацилом и лейковорином увеличивало медиану общей выживаемости больных метастатическим колоректальным раком с 15,6 до 20,3 мес, а медиану выживаемости без прогрессирования заболевания — с 6,2 до 10,6 мес. Следует подчеркнуть, что добавление авастина увеличивало противоопухолевую эффективность в наиболее неблагоприятной группе больных (низкий уровень альбумина, пожилой возраст). В январе 2005 г. Европейская комиссия и Швейцарское агентство по терапевтическим продуктам одобрило использование авастина в качестве первой линии лечения метастатического колоректального рака в комбинации с лейковорином и 5-фторурацилом или в комбинации с лейковорином, 5-фторурацилом и иринотеканом.
В настоящее время завершаются большие многоцентровые исследования по применению авас­тина с режимами на основе оксалиплатина: FOLFOX и XELOX, проводится оценка эффективности авастина и цетуксимаба (антитела к эпидермальному фактору роста), планируется исследование авастина при адъювантной химиотерапии рака толстой кишки и т. д. Исследования по применению авастина постоянно расширяются: изучается возможность применения авастина при метастатическом раке почки в комбинации с интерфероном-aльфа2a, эрлотинибом, при раке поджелудочной железы — в комбинации с эрлотинибом и гемцитабином, при меланоме. Предварительные данные свидетельствуют о целесообразности продолжения и углубления проводимых исследований.
Таким образом, благодаря расшифровке некоторых молекулярных механизмов канцерогенеза лечение онкологических больных переходит на принципиально новый уровень — воздействие на молекулярные мишени, ответственные за процесс пролиферации злокачественной клетки, гиперэкспрессирующиеся преимущественно в опухоли и являющиеся доступными для идентификации рутинными способами. Результаты внедрения в клиническую практику первых таргетных препаратов, блокирующих ростовые факторы, доказало перспективность данного направления, способного значительно повысить эффективность медикаментозного лечения злокачественных опухолей.


Литература

[1] Abbruzzese J.L. Phase 2 study of anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) antibody (IMC-C225), in combination with gemcitabine in patient with advanced pancreatic cancer// Ibid. – 2001. – V. 20. – P. 518 (abstr).
[2] Bevacizumab. Anti-VEGR monoclonal antibody, avastin, rhumab – VEGR// Drugs. – 2002. – P. 28–30.
[3] Ciariello F., Tortora G. A novel approach in the treatment of cancer: targeting the epidermal growth factor receptor// Clin. Canc. Res. – 2001. – V. 7, № 10. – P. 2958–2970.
[4] Hamilton A., Piccart M. The contribution of molecular markers to the prediction of response in the treatment of brest cancer: a review of the literature on Her-2, p53 and Bcl-2// Ann. Oncol. – 2000. – V. 11, № 6. – Р. 647–663.
[5] Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer// Cell. – 2000. – V. 100, № 1. – P. 57–70.
[6] Nicholson R. I., Goe J.M., Harper M. E. EGFR and cancer prognosis// Eur. J. Cancer. – 2001. – V. 37, № 4. – P. 9–15.
[7] Saltz Z., Rubin M. Cetuximab (IMC – C225) plus irinotecan (CPT – 11) is active in CPT-11 refractory colorectal cancer that express EGFR// Ibid. – 2001. – V. 20. – P. 511 (abstr).


Статьи на похожую тематику:

1. Г.Ф.Федорин, Л.Т.Киричек Лекарственные растения в онкологии

2. Г. И. Мавров Этиотропная терапия хламидийных инфекций

3. Терапия сопровождения хронических вирусных гепатитов

4. О.С.Чабан /психіатрія/ Современная терапия депрессии

5. В.И.Скворцова, И.А.Платонова Терапия острого ишемического инсульта

6. Ф. С. Глумчер Острый респираторный дистресс-синдром: определение, патогенез, терапия

7. Н. Л. Аряев, Е. А. Старец, Н. В. Котова Высокоактивная антиретровирусная терапия ВИЧ-инфекции у детей

8. Е.П.Свищенко, Е.А.Ярынкина Антигипертензивная терапия и риск развития онкологических заболеваний

9. В. В. Гебеш, Ю. А. Сухов Дезинтоксикационная терапия реосорбилактом в комплексном лечении больных лептоспирозом

10. М. А. Георгиянц, Г. И. Белебезьев, В. А. Корсунов Интенсивная терапия при острых кишечных инфекциях у детей



зміст