Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

Ю.М.Мостовой, Т.В.Константинович
Эозинофильные поражения легких

Гиперэозинофилия (синоним: гиперэозинофильный синдром (ГЭС)) — повышение количества эозинофильных гранулоцитов (эозинофилов) в периферической крови и биологических жидкостях — мокроте, плевральной жидкости, жидкости бронхоальвеолярного лаважа, внутрисуставной жидкости и др. Она имеет разные механизмы возникновения и различные клинические проявления, отличающиеся прогнозом и исходами. Наиболее часто возникает у пациентов пульмонологического профиля и больных, страдающих аллергозами. Данная проблема не является редкостью в практике кардиологов и ревматологов (системные заболевания соединительной ткани), гематологов и онкологов (неопластические процессы), инфекционистов и паразитологов, микологов (паразитарные, грибковые, вирусные заболевания, в том числе ВИЧ-инфекция), трансплантологов.


Ю.М.МОСТОВОЙ, д.м.н., профессор; Т.В.КОНСТАНТИНОВИЧ, к.м.н.
Винницкий национальный медицинский университет им.Н.И.Пирогова


Целью нашей статьи является ознакомление врачей терапевтического профиля с достаточно часто встречающейся группой заболеваний органов дыхания, сопровождающихся повышенной тканевой эозинофилией легких, гиперэозинофилией крови (превышающей 1,5х109/л), эозинофилией мокроты, жидкости бронхиальных смывов и плеврального пунктата. С нашей точки зрения, важность данного вопроса заключается в достаточно широкой встречаемости данных заболеваний в практике и одновременно низкой выявляемости и адекватности терапии.
Основные анатомические и физиологические особенности эозинофилов:
- нормальное количество эозинофилов в периферической крови у взрослых лиц — 1–6%;
- абсолютное количество эозинофилов — 0,08–0,37х109/л;
- количество эозинофилов обратно пропорционально возрасту человека (у новорожденных детей их больше всего);
- эозинофилы располагаются преимущественно в тканях (100–500 тканевых эозинофилов на 1 эозинофил крови).
Эозинофилы в организме человека выполняют функции главной защиты против личиночных стадий паразитарных инфекций (свойства цитотоксичности на покрытую антитело-личинку), а также модулятора реакций гиперчувствительности (ингибитора и регулятора реакции гиперчувствительности немедленного типа).

В зависимости от количества эозинофилов в периферической крови выделяют следующие степени эозинофилии:
- незначительная (до 15–20% клеток),
- умеренная (15–50% клеток),
- выраженная (более 50% клеток).
Среди механизмов развития эозинофилии крови различают:
- механизм антитело-зависимого хемотаксиса при паразитарных инфекциях (IgE, IgG-AT);
- истинный механизм гиперэозинофилии (ГЭФ) крови, опосредованный через IgE (при аллергии);
- ответ на хемотаксический фактор, выделяемый опухолевыми клетками;
- собственно опухолевая эозинофилия (субстратом опухоли являются клетки эозинофильного ростка).
Причины развития ГЭС:
- аллергические заболевания (бронхиальная астма, аллергические риниты, полинозы, экзема, укусы насекомых, лекарственные реакции);
- первичные гематологические заболевания (идиопатический гиперэозинофильный синдром, лимфогранулематоз, анемия Фанкони, тромбоцитопения с отсутствием лучевой кости, врожденные и приобретенные синдромы иммунодефицита, лейкозы, аспления);
- злокачественные опухоли;
- паразитарные инфекции (гельминтозы, малярия, микозы, заболевания, вызванные ретровирусами, эозинофильный пневмонит, тропическая эозинофилия);
- смешанные заболевания (цирроз печени, герпетиформный дерматит, состояния после лучевой терапии и перитонеального диализа, эмболии атероматозными бляшками, надпочечниковая недостаточность, иммунодефицитные состояния);
- наследственная эозинофилия;
- заболевания внутренних органов и систем организма (поражения кожи и подкожной основы, верхних и нижних дыхательных путей, заболевания печени, желудка и кишечника, ревматические заболевания и коллагенозы, васкулиты, патологии сердца, центральной нервной системы, синдром отторжения, синдром механического раздражения слизистых оболочек).

Легочные эозинофилии (синоним: PIE-синдром — pulmomary infiltration with eosinophilia) — группа заболеваний и синдромов, характеризующихся преходящими легочными инфильтратами и эозинофилией крови, превышающей 1,5х109/л, нередко — наличием мокроты, лаважной и плевральной жидкостей как косвенного проявления тканевой эозинофилии. Типичные клинические проявления легочной эозинофилии неспецифичны: кашель, одышка и невысокая, в большинстве случаев субфебрильная, реже — фебрильная температура тела.
Легочная эозинофилия — самая распространенная локализация органной эозинофилии. Это сборное понятие, которое включает:
- летучие эозинофильные легочные инфильтраты,
- эозинофильную пневмонию,
- эозинофильные гранулемы,
- плевральные эозинофилии,
- васкулиты различной этиологии (от лекарственной до паразитарной).
ГЭС имеет место при следующих заболеваниях органов дыхания:
- простая эозинофильная пневмония (синдром Леффлера),
- острая эозинофильная пневмония,
- хроническая эозинофильная пневмония,
- синдром Черга–Страуса,
- идиопатический эозинофильный синдром,
- аллергический ринит,
- бронхиальная астма,
- аллергический бронхопульмональный аспергиллез,
- бронхоцентрический гранулематоз (гистиоцитоз Х, саркоидоз),
- инфекционные заболевания, вызванные паразитами,
- аллергические реакции, вызванные приемом медикаментов,
- экзогенный аллергический альвеолит.

До настоящего времени в Украине не принят документ, регламентирующий вопросы классификации заболеваний органов дыхания, которые сопровождаются ГЭС. Приводим классификацию легочных эозинофилий (по A.Fischman, 1980), которая представляет собой упрощенную группировку данных патологических состояний в ви­де 5 клинических форм.
1. Эозинофильные пневмонии паразитарного генеза.
2. Химически индуцированная (лекарст­венная) легочная эозинофилия.
3. Эозинофильная пневмония с бронхообструктивным синдромом.
4. Эозинофильная пневмония с системными проявлениями (миелопролиферативный гиперэозинофильный синдром).
5. Эозинофильная пневмония неясной этиологии.

Причины развития легочных эозинофилий подразделяют на первичные (криптогенные или идиопатические) — в таких случаях этиологический фактор остается невыясненным, и вторичные, среди которых различают:
- лекарственные повреждения легких (45%),
- паразитарные инвазии легких (25%),
- грибковую сенсибилизацию (25%),
- опухолевые заболевания (до 1%).

Характерные особенности лекарственной легочной эозинофилии:
- содержание эозинофилов в крови в пределах 10–25% (в ряде случаев — с последующим возникновением органных инфильтратов);
- высокая эозинофилия крови, сочетающаяся с повреждением тканей (вследствие применения антибиотиков, сульфаниламидов, аспирина, соли золота, хемотрипсина, эуфиллина, витаминов группы В, папаверина, преднизолона, нитрофуранов, фенитоина, триптофана, ампициллина, ацетоминофена, пентамицидина, ранитидина, соли металлов, серосодержащих солей);
- в последние годы описана ГЭФ латексная, ГЭФ на глюкокортикостероиды (ГКС), кромогликат натрия — интал.
Кроме того, описаны следующие изменения паренхимы легких, возникающие под воздействием различных лекарственных препаратов:
- некардиогенный отек легких (салицилаты, ДОКСА, пенициллин, ртутные диуретики, ингибиторы МАО, гальперидол, опиаты, барбитураты, цитостатики, лизокаин, гипотиазид, амфотерицин В, колхицин);
- фиброзирующий альвеолит (цитостатики, нитрофураны, ганглиоблокаторы, адиурекрин);
- гиперчувствительный пневмонит (антибиотики, сульфаниламиды, ПАСК, нитрофураны, цитостатики, дифенин, соли золота, Д-пеницилламин, амиодарон);
- фосфолипидоз легких (амиодарон);
- облитерирующий бронхиолит (Д-пеницилламин, сульфосалазин);
- синдром Гудпасчера (Д-пеницилламин);
- нарушения легочного кровообращения (пероральные контрацептивы, прогестины, ГКС, диуретики, контрастные вещества, внезапная отмена антикоагулянтов).

Простая эозинофильная пневмония — синдром Леффлера (1932). Заболевание представляет собой “летучие инфильтраты”, самостоятельно разрешающиеся и выявляемые, как правило, только при рентгенографии органов грудной клетки (ОГК). Возникновение связывали с паразитарной инфекцией (Ascaris lumbricoides, Strongiloides stercoralis, Ancylostoma, Necator, Uncinaria).
В настоящее время этиология синдрома Леффлера рассматривается в более широком смысле и включает:
- атопическую сенсибилизацию к аллергенам цветочной пыльцы (ландыш, лилия, липа, бирючина и др.);
- сенсибилизацию к грибковым антигенам, особенно рода аспергилл;
- гельминтные инфекции (аскаридоз, стронгилоидоз, шистосомоз, анкилостоматоз, парагонимоз, токсокароз);
- профпатологический фактор (“никелевые” инфильтраты в сочетании с контактным дерматитом и положительным никелевым тестом);
- лекарственную аллергию;
- пищевую аллергию.
Клиническая характеристика синдрома Леффлера:
- жалобы: сухой кашель, болезненность в области трахеи, реже — вязкая или кровянистая мокрота;
- рентгенография ОГК: инфильтраты округлой или овальной формы, диаметром от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров, может быть двусторонняя локализация;
- легочные инфильтраты держатся несколько недель, могут мигрировать по легочным полям и самостоятельно разрешаться, не оставляя рубцовых изменений в легких;
- в крови — количество эозинофилов бо­лее 10%, повышенное содержание IgE.
Прогноз благоприятный, спонтанное разрешение инфильтратов.
Лечение: дегельминтизация, устранение действия причинного аллергена, назначение ГКС не требуется.

Основными характеристиками ост­рой эозинофильной пневмонии (Da­vis W. D. et al., 1984) являются: тяжелое течение с развитием симптомов острой дыхательной недостаточности, деструкция легких, респираторный дистресc-синдром, наличие более 40% эозинофилов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), благоприятный прогноз при лечении ГКС, отрицательный результат попыток установления инфекционной природы патологического процесса даже при исследовании биоптатов легкого, отсутствие связи с приемом лекарств.
Клиническая характеристика заболевания:
- начало острое, в течение 1–5 дней развиваются симптомы острой дыхательной недостаточности, больному необходима респираторная поддержка;
- пациенты жалуются на боль в груди, миалгии, гипертермию;
- объективно: выслушиваются “целофановые” хрипы;
- на рентгенограмме ОГК: интенсивные инфильтраты смешанной природы, распространяющиеся как на альвеолярное, так и на интерстициальное пространство (чаще в верхних легочных полях);
- количество эозинофилов в крови может быть нормальным;
- в жидкости БАЛ — 40% эозинофилов и более;
- при компьютерной томографии легких определяются диффузные консолидирующие инфильтраты, которые распространяются на альвеолярную ткань и интерлобарные перегородки;
- быстро и часто (в 50% случаев) возникает повреждение плевры;
- на фоне лечения ГКС наступает быстрая регрессия процесса.
Морфологические особенности ост­рой эозинофильной пневмонии: острое и диффузное геморрагичес­кое поражение альвеол с выраженной инфильтрацией эозинофилами, которые депонируются в альвеолах и интерстициальной ткани, гиалиновые мембраны, гиперплазия пневмоцитов второго типа, наличие кластеров эозинофилов (5–10 клеток в поле зрения).

Хроническая эозинофильная пневмония в настоящее время рассматривается как вариант простой легочной эозинофилии, которая отличается от синдрома Леффлера наличием и рецидивированием эозинофильных инфильтратов в легких более 4 недель. Клинически характеризуется длительной фебрильной лихорадкой, интоксикацией, потерей массы тела. Наблюдается высокая эозинофилия крови. В легких обнаруживаются инфильтраты, возможны плевральные выпоты (синдром Лера–Киндберга).
Суть диагностики состоит в исключении атопической сенсибилизации, микотической и паразитарной инфекции.
Лечение: дегельминтизиция, антимикотическая терапия, назначение ГКС (преднизолон 20–30 мг/сут в течение 4–6 недель).
Прогноз в большинстве случаев благоприятный (выздоровление). Рецидивы заболевания или летальный исход возможны при развитии синдрома Лера–Киндберга.

Идиопатический гиперэозинофильный синдром (ИГЭС) (синонимы: синдром Леффлера II, фибропластический пристеночный эндокардит) характеризуется длительным повышением уровня эозинофилов в периферической крови и инфильтрацией этими клетками многих органов и систем с развитием полиорганного поражения.
При установлении диагноза необходимо ориентироваться на такие характерные для данного заболевания признаки:
- эозинофилия крови более 15 000/мкл свыше 6 месяцев;
- отсутствие таких причин, как паразитарная инфекция и аллергические заболевания;
- доминирование симптомов полиорганного патологического процесса.
ИГЭС начинается с анорексии, слабос­ти, тошноты, абдоминальной боли, диареи, наблюдаются непродуктивный кашель, зуд кожи, лихорадка, ночные поты, венозное тромбообразование; снижается масса тела. Среди клиничес­ких симптомов выявляется полиорганная патология:
- со стороны органов дыхания: интерстициальные инфильтраты в легких, плевральные выпоты, отмечаются непродуктивный кашель, одышка, рентгенологически выявляются инфильтраты, возникающие вследствие миграции эозинофилов в паренхиму легкого; при поздних стадиях — фиброз легких, инфаркт-пневмония;
- сердечно-сосудистые расстройства: застойная сердечная недостаточность, шумы сердца, нарушения ритма и проводимости (следствие эндомиокардиального фиброза);
- гепато- и/или спленомегалия;
- наблюдается дисфункция центральной нервной системы (ЦНС): расстройства поведения, делирий, деменция, кома, энцефалопатия (изменения в сфере сознания, снижение памяти, возможна атаксия), периферическая полинейропатия (в 50% случаев) — симптоматика расстройств чувствительности и мышечных атрофий; поражение моторных нейронов с повышением мышечного тонуса, положительный рефлекс Бабинского; церебральная тромбоэмболия (вследствие заноса тромба из полости сердца) — инсульт или преходящие ишемические эпизоды (характерна рефрактерность к антикоагулянтной терапии и рецидивы тромбоэмболий);
- система крови: анемия, тромбоцитопения (редко), лейкоцитоз с выраженной эозинофилией (выше 1500 клеток/мл); в миелограмме — гиперплазия эозинофильного ростка.
При поражении органов кровообращения выделяют 3 стадии:
- начальная — стадия острого некроза (первые 1,5 мес развития ИГЭС) — повреждение миокарда вследствие его инфильтрации лимфоцитами и эозинофилами, выделение БАВ-пептидов, обусловливающих некроз кардиомиоцитов и формирование асептических микроабсцессов миокарда (клинические проявления минимальны, лишь развитие тромбоэмболии и активный поиск ее источника выявляют признаки повреждения миокарда и развития некроза);
- интермиттирующая — образование внутрисердечных тромбов, формирующихся на месте ранее развившегося некроза;
- фибротическая — образование фиброза миокарда.
Лечебная тактика при ИГЭС состоит в назначении ГКС на этапе полиорганного поражения (60–90 мг/сут), циклоспорина и препаратов интерферона (при полиорганном поражении и низкой терапевтической эффективности ГКС). Положительный эффект наблюдается при применении этопозида, интерферона либо хирургического лечения поврежденных сосудов. При отсутствии полиорганного поражения специфическая терапия не показана, рекомендуется наблюдение за больным.
Прогноз неблагоприятный — несмот­ря на терапию ГКС или цитостатичес­кими препаратами около 75% больных погибают в течение 3 лет от начала заболевания.

Аллергический бронхопульмональный аспергиллез — иммунокомплексное заболевания дыхательных путей, которое развивается вследствие колонизации поверхности слизистых оболочек трахеи и бронхов плесневым грибом рода Aspergillus (Asp.fumi­gatus, Asp.flavus, Asp.niger, Asp.nidu­lans). Фоном аспергиллеза (одной из “болезней цивилизации”) являются “естественные причины”, приводящие к снижению общей сопротивляе­мости организма — неполноценное
и/или недостаточное питание, фоновые заболевание (сахарный диабет, саркоидоз, туберкулез, заболевания крови, онкологические процессы, инфаркт легкого, деструктивные процессы в легких), переутомление, длительное лечение антибиотиками, гормональными, цитостатическими препаратами, радиотерапия.
Для данного заболевания характерны частые обострения, эпизоды длительной обструкции дыхательных путей, признаки рецидивирующей инфекции дыхательных путей, образование слизис­тых пробок, развитие бронхоэктазов.
Особенности бронхиальной обструкции при аллергическом бронхопульмональном аспергиллезе:
- обострение обструкции сопровождается повышением температуры тела;
- мокрота приобретает коричневый цвет, возможна примесь крови;
- гиперэозинофилия как крови, так и мокроты;
- обнаруживаются колонии грибов;
- выявляются специфические антитела к роду Aspergillus;
- высокое содержание IgE (поэтому при бронхиальной астме тяжелого течения при наличии высокого уровня IgE необходимо исключить аспергиллез).
Гистологически при данном заболевании имеет место особый вариант поражения легких, который получил название “бронхоцентрическая гранулема” (бронхиолит с формированием слизистых пробок, которые обтурируют просвет дыхательных путей, эозинофильная пневмония и бронхоцентрическая гранулема). Гранулема образуется в ответ на антигенное раздражение гриба и является причиной развития необратимой обструкции дыхательных путей мелкого калибра.
Основу терапии аспергиллеза составляют противогрибковые антибиотики, имеющие наибольшую активность по отношению к грибам рода Aspergillus (амфотерицин В, амфоглюкамин, низорал, анкотил). Препараты вводятся ингаляционно, аэрозольно, трансбронхиально и трансторакально, через микродренаж, оставленный в зашитой ране. Осуществляется десенсибилизация аспергиллезными экстрактами, как и при других микрозах (препараты йода); при обострениях — преднизолон, эуфиллин. По показаниям проводится оперативное лечение.

Приводим алгоритм врачебной тактики при выявлении ГЭС крови и подозрении на развитие эозинофильных поражений органов дыхания.
- Тщательный сбор анамнеза с установлением:
 • возможного пребывания пациента в эндемических по заболеванию па­­рагонимозом районах (Африка, Ла­тинская Америка, Приморский край);
 • увлечений (контакт с птицами);
 • лекарственного анамнеза (на этапах лечения всех заболеваний);
 • аллергологического анамнеза (бронхиальная астма, аллергичес­кий ринит).
- Физическое обследование (выявление полиорганности поражений).
- Исследование крови, жидкости БАЛ, мокроты, биологических жидкостей организма, многократные исследования на глистную инвазию, антитела к грибам, протозоонозам.
- Определение уровня IgE (аллергозы, аспергиллез, простая эозинофильная пневмония, первичный системный васкулит — синдром Черга–Страусса).
- Гистологические исследования материала с целью выявления специфических морфологических изменений органов и тканей.
Для иллюстрации приводим клиничес­кое наблюдение — историю болезни пациентки Л., 1957 г.р., находившейся на лечении в пульмонологическом отделении ГКБ №1 г.Винницы.


Больная поступила с жалобами на боль в грудной клетке при глубоком дыхании, сухой кашель, потливость, гипертермию (до 39ºС). Анамнез заболевания: болеет 5 суток, заболевание началось с головокружения, недомогания, потом присоединился кашель. Машиной “скорой помощи” доставлена в пульмонологическое отделение. Анамнез жизни: курение с 20 лет, аллергоанамнез не отягощен, туберкулез отрицает, климактерическая полименорея.

При объективном исследовании: бледность кожи и слизистых оболочек, тахипноэ — 27 в 1 мин. Перкуторный звук над легкими притуплен от уровня нижней трети правой лопатки и в базальных отделах слева. Аускультативно: дыхание жесткое везикулярное, выдох удлинен, рассеянные сухие хрипы над обоими легочными полями (больше справа), над зонами притупления звука — ослабленное везикулярное дыхание, влажные мелкопузырчатые звучные хрипы. Пульс — 100 в 1 мин, ритмичный, на 1-й, 4-й, 5-й точках аускультации — 1- й тон ослаб­лен, акцент 2-го тона на легочном стволе. Живот мягкий, безболезненный, печень выступает на 2 см ниже реберной дуги, плотная, безболезненная. Периферических отеков нет.

Динамика общего анализа крови:
16.08.2004 (при поступлении): Hb — 100 г/л, л. — 12,7х109/л, СОЭ —
45 мм/ч, э. — 2%, п. — 7%, с. — 80%, лимф. — 7%, мон. — 4%.
20.08.2004: Hb — 96 г/л, л. — 18,1х
109/л, э. — 48%, п. — 2%, с. — 34%, лимф. — 12%, мон. — 4%, СОЭ —
44 мм/ч.
21.08.2004: Hb — 97 г/л, эр. — 3,68х
1012/л, л. — 15х109/л, э. — 47%, с. — 34%, лимф. — 14%, мон. — 5%, СОЭ — 53 мм/ч.
07.09.2004 (при выписке): Hb —
98 г/л, л. — 6,8х109/л, э. — 20%, с. — 44%, мон. — 7%, лимф. — 29%, СОЭ —
45 мм/ч.

Данные рентгенограммы ОГК:
16.08.2004 (при поступлении) — пневматизация неравномерная за счет воспалительной инфильтрации очагово-сливного характера в обоих легочных полях, которая нарастает в средних и нижних отделах;
21.08.2004 (в процессе лечения) — с обеих сторон на всем протяжении на фоне усиленного легочного рисунка определяются очаговые тени без четких контуров, корни легких тяжистые, отмечается положительная динамика при сравнении снимков, сделанных 16.08.2004;
07.09.2004 (при выписке) — положительная динамика, картина постпневмонического пневмосклероза нижних долей обоих легких.

Заключения специалистов:
-фтизиатра: диссеминация невыясненной этиологии;
-гематолога: идиопатический гипер­эозинофильный синдром (лейкемоидная реакция эозинофильного типа);
-торакального хирурга: двусторонняя полисегментарная эозинофильная пневмония.

Параклинические исследования:
-УЗИ сердца: признаки перегрузки правого желудочка;
-ЭКГ: признаки увеличения и гемодинамической перегрузки правого предсердия, частичная блокада правой ножки пучка Гиса;
-давление в легочной артерии —
59,7 мм рт. ст. (2-я ст. легочной гипертензии);
-исследование мокроты: 10–15 лейкоцитов в поле зрения, выделены грибы рода Candida (106 в 1 мл).

Проведено лечение:
-аугментин 1,2 — в/в капельно
3 раза/сут 7 дней с последующим переходом на аугментин 0,625
2 раза/сут — 9 дней;
-диклоберл 3,0 — в/м 1 раз/сут
5 дней;
-эуфиллин 2,4% — 5,0 в/в капельно 3 дня;
-лазолван 2,0 — в/в струйно
10 дней;
-солпадеин — 1 табл. 2 раза/сут
8 дней;
-аевит — 1 драже/сут 18 дней;
-инфиципро 100 — в/в капельно
2 раза/сут 14 дней;
-флюконазол — 50 мг/сут 15 дней;
-фенкарол — 1 табл. 3 раза/сут
9 дней;
-серевент — 50 мкг 2 раза/сут
15 дней;
-актиферин — 1 капсула 2 раза/сут
15 дней.


Статьи на похожую тематику:

1. Ю.М.Мостовой, Т.В.Константинович Трахеобронхиальная дискинезия

2. Ю.М.Мостовой, А.В.Демчук Синдром Гудпасчера

3. В.И.Молодан Отек легких при остром инфаркте миокарда

4. И.Э.Кушнир Лекарственные поражения печени

5. Е.В.Рябченко, И.А.Бородина, А.К.Белозорова, С.П.Сазонов, Н.К.Колесникова Особенности антибактериальной профилактики у больных с оперативными вмешательствами на легких

6. Г.Ф.Белоклицкая Некариозные поражения твердых тканей зубов

7. Н.С.Кабанец /інфекції/ Поражения печени и желчевыводящих путей при ВИЧ-инфекции

8. Г.Д.Фадеенко, Э.Ю.Фролова-Романюк Вторичные поражения желудка в практике врача-терапевта

9. Н.Е.Моногарова, В.В.Закомолдин, В.Я.Колкина, Ю.А.Загоренко, П.Г.Фоменко, В.Н.Ткаченко, А.В.Глухов /гепатологія/ Изменения в легких при хронической патологии печени (печеночно-легочный синдром)

10. Ю. М. Степанов, А. Ю. Филиппова, И. Н. Кононов Лекарственные поражения печени: патогенез, классификация, диагностика, лечение



зміст