Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

А.В.Демчук
Гранулематоз Вегенера

Гранулематоз Вегенера (ГВ) (синонимы: синдром Черджа, синдром Мак-Брайда–Стю­ар­та, синдром Вегенера, гранулематоз злокачест­венный, гранулематоз неинфекционный некротизирующий) является редкой формой системного васкулита, для которой характерно воспалительное поражение сосудов среднего и мелкого калибра с последующим развитием некротизирующих гранулем верхних и нижних дыхательных путей.


Впервые ГВ был описан в 1931 году. H.Klinger и F.Wegener (1936, 1939) выделили заболевание как самостоятельный синдром с характерной триадой признаков:
-некротизирующий гранулематозный васкулит верхних дыхательных путей;
-гломерулонефрит;
-системный некротизирующий васкулит с поражением артерий мелкого калибра и венозного русла.
При прогрессировании заболевания в патологический процесс вовлекаются суставы, глаза, кожа, сердце, центральная и периферическая нервная системы, пищевой канал и печень.


Этиология и патогенез

Этиология заболевания неизвестна. Среди возможных причин возникновения ГВ наиболее вероятным считают микробный или вирусный фактор. Заболевание нередко возникает после ОРВИ, переохлаждения, вакцинации, антибиотикотерапии, но может развиваться и у здоровых людей. Предполагается, что данное заболевание является иммунопатологическим.
Вследствие прямого воздействия гипотетического этиологического фактора формируется чужеродный антиген или аутоантиген, которые вызывают клеточный или гуморальный иммунный ответ. Образуются циркулирующие иммунные комплексы с фиксацией их в стенке сосуда. Происходит активация комплемента, который путем хемотаксиса действует на полиморфно-ядерные лейкоциты. Последние проникают в просвет сосуда, нарушают проницаемость сосудистой стенки, выделяют лизосомальные ферменты, что приводит к некрозу стенки сосуда, окклюзии просвета. Большое значение имеет реакция гиперчувствительности замедленного типа с формированием гранулем в стенках сосудов вследствие взаимодействия CD4+-Т-клеток и макрофагов в ответ на неизвестный антиген.
Возрастные изменения стенок сосудов могут способствовать “представлению” какого-либо тканевого антигена, за которым в норме не осуществляется иммунный надзор. В результате взаимодействия с антигеном сенсибилизированные лимфоциты выделяют лимфокины, которые угнетают миграцию макрофагов и концентрируют их в местах скопления антигена. Макрофаги высвобождают лизосомальные ферменты, повреждают сосудистую стенку, образуют гранулемы и гигантские клетки.
Иммунное поражение стенки сосуда вплоть до некроза сопровождается нарушением микроциркуляции, повышением агрегации тромбоцитов, гиперкоагуляцией с развитием тромбозов и синдрома ДВС.


Патологоанатомические изменения

При биопсии воспаленных тканей но­са и носоглотки определяются гранулематозные изменения с наличием эпителиоидных клеток, клеток Лангханса, значительные повреждения сосудов, измененные эритроциты, а также лейкоциты разной стадии деструкции.
При биопсии легких и кожи выявляются периваскулярные воспалительные экссудаты и отложения фибрина в мелких артериях, капиллярах и венулах.
Биопсия почек позволяет определить признаки очагового и сегментарного гломерулонефрита разной степени выраженности, иногда в сочетании с некротизирующим васкулитом. При иммунохимическом исследовании биоптатов почек определяются обширные отложения фибрина в кровеносных сосудах и клубочках; это указывает на частичную активацию одного из факторов свертывания крови — фактора Хагемана. Обнаруживаются также иммунные комплексы, осажденные компонентом C1q комплемента.
Электронная микроскопия выявляет наличие на базальной мембране плотных субэпителиально расположенных отложений, что также указывает на участие иммунно-комплексного механизма в патогенезе заболевания.


Клиника

ГВ развивается у лиц среднего возраста (20–50 лет), с одинаковой частотой — у мужчин и женщин.
Практически у всех пациентов наблюдаются общие проявления заболевания: лихорадка до 38–39ºС, общая слабость, уменьшение массы тела, артралгии и/или миалгии, реже — артриты крупных суставов.
Поражение верхних дыхательных путей выявляется у 90% больных и проявляется ринитом с язвенно-некротическими изменениями слизистой оболочки придаточных пазух, гортани. Возникают упорный насморк с серозно-сукровичными выделениями, боль в области придаточных пазух, носовые кровотечения, возможны перфорация носовой перегородки, деформация носа по типу седловидного, серозно-гнойный средний отит.
Поражение легких наблюдается у 80% больных. Вследствие поражения трахеи, крупных бронхов, бронхиол возникают кашель с гнойно-сукровичной мокротой, кровохаркание, одышка, иногда стридорозное дыхание, нарушение бронхиальной проходимости с вентиляционной недостаточностью по обструктивному типу. Возможно развитие пневмонии со склонностью к распаду легочной ткани и образованию полостей в легких. У 1/3 больных рентгенологические признаки могут не сопровождаться клиническими проявлениями легочной патологии.
У 2/3 больных развивается быстро прогрессирующий гломерулонефрит со значительной протеинурией, гематурией, нарушением функции почек, сопровождающийся уремией и гипертензией. Более чем в 40% случаев появляются язвенно-некротическое поражение кожи и полиморфная сыпь. В 15% случаев — конъюнктивит, увеит, эписклерит, периорбитальная гранулема с экзофтальмом и потерей зрения вследствие ишемии зрительного нерва.
Асимметричная полинейропатия наблюдается у 15% больных. Возможно возникновение асептического менингита и гранулематозного поражения центральной нервной системы.
У 5% больных выявляется перикардит. При развитии гранулемы в миокарде развивается миокардит с быстропрогрессирующей сердечной недостаточностью.
Поражение печени, пищевого канала, половых органов встречается редко.
Выделяют две формы ГВ — локализованную и генерализованную.
При локализованной форме развиваются язвенно-некротическое поражение ЛОР-органов, гранулематоз глазной орбиты или сочетание того и другого процессов: затрудненное носовое дыхание, упорный насморк с неприятным запахом, скопление кровянистых корок в носу, носовые кровотечения, осиплость голоса.
При генерализованной форме наряду с гранулематозом верхних дыхательных путей или глаз возникают лихорадка, озноб, полиморфная сыпь и геморрагии, появляется надсадный приступообразный кашель с выделением гнойно-кровянистой мокроты, наблюдается картина пневмонии со склонностью к абсцедированию и образованию выпота, нарастают легочно-сердечная недостаточность, симптомы поражения почек (протеинурия, гематурия, почечная недостаточность), возможны артриты, артралгии и миалгии, поражение центральной и периферической нервной систем, анемия, нейтрофильный лейкоцитоз, увеличение СОЭ.
У ряда больных поражение верхних дыхательных путей, легких, периферической нервной системы, почек развивается при отсутствии гломерулонефрита. Такие случаи относят к ограниченному варианту ГВ. Следует подчеркнуть, что выделение клинических вариантов ГВ условно, так как преимущественно поражение того или иного органа может быть лишь стадией прогрессирования болезни.
В течении болезни выделяют 4 стадии.
I. Риногенный гранулематоз (гнойно-некротический, язвенно-некротический риносинуит, назофарингит и ларингит с деструкцией костной и хрящевой перегородок, глазницы).
II. Легочная стадия — распространение процесса на легочную ткань.
III. Генерализованное поражение — изменение дыхательных путей, легких, почек, сердечно-сосудистой системы, пищевого канала (афтозный стоматит, глоссит, диспептические расстройства).
IV. Терминальная стадия — почечная и сердечно-легочная недостаточность, приводящие к гибели в течение года от начала болезни.




Диагностика

Диагностика заболевания весьма затруднительна. Примерно 25% больных в начальной стадии не имеют признаков поражения почек или легких. Только у 50% больных ГВ диагностируется в первые 3–6 месяцев от начала болезни. В 7% случаев заболевание не диагностируется в течение 5–16 лет от появления первых клинических симптомов.
Для подтверждения диагноза используют рентгенологическое исследование придаточных пазух носа, при котором определяется тумороподобное утолщение слизистой оболочки. При рентгенографии легких выявляют усиление бронхолегочного рисунка, очаги инфильтрации, склонные к слиянию и распаду, округлые полости на фоне неизмененной легочной ткани, ателектазы, накопление жидкости в плевральной полости.
При проведении лабораторных исследований определяются:
-нормохромная анемия, тромбоцитоз, нейтрофильный лейкоцитоз, увеличение СОЭ;
-повышение уровня С-реактивного протеина, коррелирующее с активностью заболевания. В 50 % случаев определяется ревматоидный фактор как неспецифический маркер активности ГВ.
Серологическая диагностика имеет большое значение в постановке диагноза ГВ. Внедрение в лабораторную диагностику определения антинейтрофильных цитоплазматических аутоантител (ANCA) стало существенным прорывом в диагностике системных васкулитов, в том числе — ГВ (рисунок).
Повышение уровня ANCA определяется у 40–99% больных: у 30–40% больных с ограниченными или генерализованными формами ГВ в период ремиссии; у 70–80% больных — в период активнос­ти и у 80–99 % — с активным генерализованным ГВ. Повышение титров ANCA может предшествовать появлению клинических признаков обострения.
Одним из наиболее информативных методов диагностики ГВ является био­псия и гистологическое исследование пораженных участков носоглотки, легких, почек и других тканей. Метод позволяет выявить гранулематозно-некротические воспалительные изменения в стенке сосудов, переваскулярном и экстравазальном пространстве.
Согласно рекомендациям Амери­канской коллегии ревматологов (1990) наличие у больного двух и более из четырех критериев, приведенных ниже, является подтверждением диагноза ГВ:
-эрозивно-некротическое воспаление в носу и ротоглотке;
-рентгенологические изменения (узлы, инфильтраты и полости в легких);
-изменения, обнаруженные при анализе мочи (гематурия);
-гранулематозное воспаление, выявленное при биопсии.
Чувствительность этих критериев составляет 88,2%, специфичность — 92%. Решающее значение имеет биопсия. В случае невозможности ее проведения или неинформативности полученных данных вводится дополнительный критерий — наличие кровохаркания (чувствительность — 87%, специфичность — 93%).




Дифференциальная диагностика

Генерализованный вариант течения ГВ необходимо дифференцировать с заболеваниями, при которых возникает легочно-почечный синдром: узелковым периартериитом, микроскопическим полиартериитом, синдромом Чарга–Стросса, синдромом Гудпасчера, геморрагическим васкулитом, системной красной волчанкой, стрептококковой пневмонией с гломерулонефритом, подострым бактериальным эндокардитом в фазе сосудис­того поражения почек.
Сходную симптоматику могут иметь ангиоцентрические иммунопролиферативные заболевания (лимфогранулематоз, ангиоцентрическая злокачественная лимфома), заболевания с гранулематозом (гранулема срединной линии головы, саркоидоз, беррилиоз, туберкулез, системные микозы, сифилис, проказа), СПИД, подострый экстракапиллярный гломерулонефрит. Эти заболевания можно исключить на основании данных биопсии, локализации поражений сосудов.
Локальный, или ограниченный ва­риант следует дифференцировать с инфекциями верхних дыхательных путей (микобактериозы, микозы, гельминтозы, актиномикоз, сифилис), опухолями (сквамозная карцинома, экстранодальная лимфома), ингаляционным воздействием наркотических веществ (кокаин); гранулематозными инфекциями легких (микобактериозы, микозы), которые могут сочетаться с васкулитом и некрозом. Биопсия тканей носоглотки и легких должна проводиться только после получения отрицательных результатов культурального исследования.


Лечение

Лечение ГВ заключается в сочетанном применении цитостатиков и глюкокортикостероидов.
Циклофосфамид назначают внутривенно в дозе 5–10 мг/кг массы тела в течение 2–3 дней, при необходимости — 7 дней с последующим переходом на прием внутрь по 1–2 мг/кг в течение 2–3 недель, затем в поддерживающей дозе 50–25 мг в день в течение одного года и более (Насонова В. А., 1988).
Р.Беркоу (1997) рекомендует быстрые внутривенные инфузии однократных доз препарата через каждые 2–3 недели. Необходим контроль общего анализа мочи. Для профилактики геморрагического цистита — обильное питье (2,5–3 л жидкости в сутки).
Противопоказания: агранулоцитоз, непереносимость препарата, сепсис.
Е.Н.Семенкова (1988) рекомендует сочетанное применение циклофосфамида и преднизолона. Способ введения циклофосфамида зависит от фазы заболевания (в острой фазе препарат вводится внутривенно). При достижении клинического эффекта — нормализации температуры, уменьшении или исчезновении инфильтратов легких, нормализации функции почек и снижении протеинурии, гематурии, нормализации уровня гемоглобина, замедлении СОЭ — больных переводят на интермиттирующий прием циклофосфамида (по 200 мг каждые 1–3 дня) с постепенным снижением дозы преднизолона до поддерживающей (таблица).
По данным G.Hoffman (1992), в связи с возможностью рецидива лечение циклофосфамидом следует продолжать не менее 2–3 лет, а глюкокортикоиды можно отменить через 12–24 месяца. При быстропрогрессирующих формах показана пульс-терапия циклофосфамидом.
В независимых исследованиях было показано, что пульс-терапию не следует применять у больных с тяжелым быстропрогрессирующим вариантом ГВ.
При непереносимости циклофосфамида, а также при отсутствии тяжелого поражения почек и легких можно проводить сочетанную терапию метотрексатом (20 мг в неделю) и преднизолоном.
W.Gross (1994) сообщает об эффективности лечения ГВ циклоспорином.
Имеются сообщения о положительном эффекте лечения человеческим донорским поливалентным иммуноглобулином (Клименко С.В., Семенкова Е.Н., Кривошеев О.Г., 2005).
Ко-тримоксазол назначают для поддержания ремиссии после терапии цитостатиками — по 960 мг 2 раза в день в течение нескольких лет. Впервые эффект препарата отметил R.DeRemee в 1975 году. Позже противорецидивное действие препарата было доказано в контролируемом двойном слепом исследовании (Stegeman C. et al, 1996). Механизм действия ко-тримоксазола при ГВ неизвестен.
Плазмаферез и гемосорбция рекомендуются при острых формах гранулематоза Вегенера, плохо поддающихся лечению иммунодепрессантами, особенно при быстропрогрессирующем течении с поражением почек и при непереносимости цитостатиков.


Прогноз

Более 90% больных отвечают на лечение циклофосфамидом и преднизолоном, около 75% — достигают полной ремиссии, однако у 50% возникают рецидивы заболевания. При применении агрессивной терапии в течение 5–8 лет выживают около 80% пациентов. При отсутствии лечения в течение 2 лет выживают менее 20% больных. Причины смерти: дыхательная, почечная недостаточность, интеркуррентные инфекции.


Статьи на похожую тематику:

1. Ю.М.Мостовой, А.В.Демчук Синдром Гудпасчера

2. А.В.Демчук Первичная легочная гипертензия — синдром Аэрза



зміст