Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

Е.П.Свищенко, Е.А.Ярынкина
Антигипертензивная терапия и риск развития онкологических заболеваний

Е.П.СВИЩЕНКО, д.м.н., профессор; Е.А.ЯРЫНКИНА, к.м.н.
Институт кардиологии им.М.Д.Стражеско, отдел гипертонической болезни, Киев


Начиная с 1975 года, в нескольких проспективных исследованиях было показано, что артериальная гипертензия (АГ) является фактором риска развития злокачественных опухолей. Наиболее часто у пациентов с АГ выявляют опухоли почек, языка, толстой кишки, эндомет­рия. Механизмы влияния повышенного артериального давления (АД) на канцерогенез остаются неизвестными. По данным A.R.Dyer и соавторов (1975), повышение и систолического, и диастолического АД взаимосвязано с риском смерти от рака. Более того, для больных с АГ как получавших, так и не получавших антигипертензивную терапию, относительный риск смерти от рака в этом исследовании одинаков. Считают, что малигнизации способствует сочетание АГ с другими факторами риска: ожирением, курением, сахарным диабетом. Риск развития рака увеличивается при длительном (более 10 лет) течении заболевания.
Показано, что у больных с АГ усилены пролиферативные процессы, в частности в гладкомышечных клетках, однако не изучено, как повышение АД влияет на раковую клетку. Полагают, что повышение АД само по себе увеличивает риск малигнизации.
Антигипертензивная терапия способствует уменьшению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Однако в некоторых исследованиях на фоне антигипертензивной терапии отмечается увеличение смертности, не связанной с сосудистой патологией. Одной из основных причин смерти, не связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, являются злокачественные новообразования. С конца 60-х годов XX века в научной литературе периодически появляются сообщения о том, что тот или иной антигипертензивный препарат повышает риск развития рака. Любой лекарственный препарат (как химический агент) теоретически может увеличивать риск малигнизации, являясь либо прямым канцерогеном, либо усиливая канцерогенное действие других веществ или нарушая защитные механизмы. Множество исследований посвящено выявлению канцерогенного влияния различных антигипертензивных препаратов. В 2001 г. Е.Grossman, F.H.Messerli и U.Goldbourt провели мета-анализ исследований, осуществлявшихся с 1966 по 1999 г., для выявления причинно-следственных взаимосвязей между риском малигнизации и антигипертензивной терапией. Этот мета-анализ, охвативший 57 исследований, наиболее полно отражает результаты, полученные за последние 30 лет по данному вопросу с учетом особенностей каждой группы препаратов. Ниже приводятся результаты этого мета-анализа, а также данные других авторов.


Препараты раувольфии

В 1974 г. в трех рандомизированных исследованиях была показана взаимосвязь между терапией препаратами раувольфии и развитием злокачественных новообразований молочной железы у женщин 50-летнего возраста. Дальнейшие исследования подтвердили эту взаимосвязь. Е.Grossman и соавторы провели мета-анализ 14 исследований с использованием резерпина, в которых наблюдались 5852 случая развития рака и 9776 человек в контрольной группе. Было установлено, что добавочный риск (показывает, какова дополнительная заболеваемость, обусловленная воздействием фактора риска) при применении препаратов раувольфии составляет 1,25. Это значит, что среди женщин, леченных резерпином, риск злокачественных новообразований молочной железы на 25% выше, чем среди женщин, не принимающих этот препарат. Клиническое значение выявленной взаимосвязи в настоящее время менее существенно, чем три–четыре десятилетия тому назад, так как резерпин сейчас используется реже. Три исследования, в которых за пациентами наблюдали длительное время, не подтвердили факта увеличения количества случаев рака молочной железы на фоне терапии резерпином. Однако по данным одного из них относительный риск этого заболевания среди женщин, получавших резерпин, составил 1,28, т.е. был на 28% выше по сравнению с группой контроля. В одном из исследований было отмечено увеличение заболеваемости раком предстательной железы на фоне терапии резерпином. Однако дальнейшие исследования не подтвердили этих данных.
Таким образом, по результатам большинства исследований препараты раувольфии увеличивают риск развития рака молочной железы в среднем на 25%.


Диуретики

В нескольких исследованиях показана взаимосвязь между терапией диуретиками и развитием злокачественных новообразований почек, особенно у женщин. По экспериментальным данным диуретики гидрохлоротиазид и фуросемид могут оказывать канцерогенное действие на почки и другие органы. Так, длительное введение гидрохлоротиазида крысам приводит к массивным дегенеративным изменениям в дистальных канальцах почек. Эти клеточные изменения схожи с теми, которые происходят при развитии опухолей.
Риск развития карциномы почки связан с длительностью приема диуретика, в то время как доза препарата имеет меньшее значение. Применение диуретиков у нормотензивных лиц также связано с риском развития карциномы почек. По данным мета-анализа Е.Grossman и соавторов, охватившего 10 исследований по типу случай–контроль (в таких исследованиях ретроспективно сравнивается распространенность предполагаемого фактора риска в экспериментальной и контрольной группах), добавочный риск развития карциномы почек при лечении диуретиками составил 1,54, т.е. был на 54% выше. Для женщин добавочный риск составил 2,03 (в 2 раза выше), а для мужчин — 1,58 (на 58% выше по сравнению с группой больных, не получавших диуретики). При анализе данных трех когортных исследований относительный риск при приеме диуретиков составил 2%. Для женщин связанное с возрастом увеличение относительного риска фатальной карциномы почки на фоне приема диуретиков составило 2,43%, для мужчин — 1,29%. По мнению Е.Grossman и соавторов, добавочный риск карциномы почки при длительном приеме диуретиков у женщин в постменопаузе больше, чем риск злокачественных опухолей груди и эндометрия при гормонозаместительной терапии.


Блокаторы β-адренорецепторов

Данные о влиянии β-адреноблокаторов на риск развития онкозаболеваний разноречивы. По результатам исследования MRC (1992) у пожилых мужчин с АГ, получавших атенолол, фатальный рак языка развивался в 2 раза чаще, чем у тех, кто получал диуретик или плацебо. Среди женщин такая разница отмечена не была. В исследовании, проведенном G.Сооре (1986), терапия атенололом чаще вызывала рак языка у пожилых лиц с АГ, чем в контрольной группе. У больных сахарным диабетом с АГ на фоне терапии атенололом смерть от рака отмечалась чаще, чем при терапии каптоприлом (дополнительный риск — 1,87). В одном из исследований применение атенолола увеличивало риск карциномы почек у женщин (относительный риск — 1,8).
По данным других проспективных исследований взаимосвязи между приемом β-адреноблокаторов и малигнизацией не выявлено. В одном из них увеличение заболеваемости карциномой почек было отмечено в группе пациентов, получавших комбинированное лечение β-адреноблокатором и диуретиком.
По лабораторным данным неселективный β-адреноблокатор пропранолол в больших дозах и при длительном при­менении может способствовать малигнизации. По результатам одного из экспериментов пропранолол увеличивает риск развития опухоли печени при приеме вместе с 3-метил-4-диметилмиоазобезеном или с диэтилнитросамином. Однако Zavanella и соавторы (1994) в своей работе не подтвердили этих данных.
Таким образом, взаимосвязь терапии β-адреноблокаторами и риска развития опухолей остается неясной, так как и экспериментальные, и клинические данные противоречат друг другу. Дальнейшее изучение этого вопроса, вероятно, поможет понять возможную роль β-адерноблокаторов в развитии опухолей.


Антагонисты кальция

По данным большинства исследований терапия антагонистами кальция не увеличивает, а иногда даже уменьшает риск развития раковых заболеваний при длительном приеме. Лишь несколько исследователей выявили увеличение риска малигнизации на фоне терапии антагонистами кальция. Так, по данным A.L.Fitzpatrick и соавторов (1993), у женщин старше 65 лет относительный риск карциномы молочной железы при приеме антагонистов кальция составил 2,57%. Взаимосвязь была более выраженной при приеме больших доз препарата и при комбинированной терапии с эстрогенами. Эта взаимосвязь сохранялась при замене антагонистов кальция другими антигипертензивными препаратами, так что, возможно, не сами препараты, а другие неучтенные в исследовании факторы способствовали увеличению риска развития рака.
По данным нескольких экспериментальных работ антагонисты кальция потенцируют антиопухолевые эффекты некоторых противораковых препаратов, а также могут восстанавливать чувствительность к ним. Увеличение концентрации внутриклеточного ионизированного кальция играет важную роль в процессах клеточной пролиферации. Антагонисты кальция уменьшают вход ионов кальция в клетку и тем самым способствуют замедлению кальций-зависимой пролиферации необластов.
В двух крупных исследованиях по типу случай–контроль не выявлено взаимосвязи между применением антагонистов кальция и риском развития рака. Мета-анализ Е.Grossman и соавторов, включивший эти два и еще 10 других исследований по антагонистам кальция, показал, что риск малигнизации при приеме этих препаратов сравним с риском заболеваемости раком в группах пациентов, не принимавших антагонистов кальция. Более того, при анализе 5 рандомизированных исследований оказалось, что между приемом антагонистов кальция и риском малигнизации существует обратная взаимосвязь, т.е. антагонисты кальция могут оказывать даже протекторное действие. Для изучения этого вопроса требуются дальнейшие исследования.
По данным исследования М.Pahor (1996), добавочный риск развития рака при применении антагонистов кальция составляет 1,72. В 1997 году Международное общество гипертензии выпустило бюллетень, в котором проанализированы данные о влиянии антагонистов кальция на канцерогенез. В этом бюллетене, в частности, указывается, что данные о канцерогенном эффекте антагонистов кальция получены лишь в обсервационных исследованиях, т.е. в исследованиях, построенных на наблюдении и ретроспективном анализе. Проспективных контролируемых исследований, в которых хотя бы косвенно отражался этот вопрос, на тот период не было. Пациенты, получавшие в обсервационных исследованиях блокаторы кальциевых каналов, в отличие от группы контроля, были клинически более тяжелыми и имели другие факторы риска (курение, злоупотребление алкоголем), влияние которых не учитывалось. Возможно также, что некоторые из них уже имели недиагностированные опухоли до начала исследования, так как подобная диагностика не проводилась. Это подтверждается тем, что данные исследования были кратковременными (максимум 4 года), и увеличение риска не было связано с каким-либо определенным типом рака.
В одном из исследований по типу случай–контроль было отмечено увеличение заболеваемости раком толстой кишки при лечении верапамилом, в отличие от других антагонистов кальция. Однако в этом исследовании верапамил принимали лишь 11 пациентов, т.е. группа была слишком малочисленной для того, чтобы получить достоверный результат. В целом в этом исследовании не было достоверного увеличения заболеваемости раком толстой кишки. Хотя в литературе встречались сообщения, что in vivo верапамил может усиливать рост раковых клеток в культуре тканей толстой кишки и молочной железы, однако эти данные не подтвердились в эксперименте на животных.


Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

По данным исследования SOLVD на фоне приема эналаприла увеличивался риск развития онкологических заболеваний (добавочный риск составил 1,59), а также риск смерти от рака. По результатам еще трех небольших исследований также увеличивался добавочный риск малигнизации на фоне приема ингибиторов АПФ. В литературе есть данные о связи ингибиторов АПФ с риском развития саркомы Капоши (каптоприл), рака языка (эналаприл). Однако большинство исследований по типу случай–контроль не выявили связи между приемом ингибиторов АПФ и риском малигнизации. В одном исследовании при длительном наблюдении ингибиторы АПФ оказывали даже протекторное влияние на риск развития рака. In vivo каптоприл может подавлять клеточный рост необластов в культуре тканей рака поджелудочной железы, карциномы молочной железы и нейробластомы человека.
Терапия каптоприлом замедляет развитие чешуйчатой карциномы кожи и саркомы, а также рост гепатомы у животных. К сожалению, клинические данные о влиянии ингибиторов АПФ на опухолевый рост противоречивы и не всегда подтверждают экспериментальные. По-видимому, необходимы дальнейшие исследования для выявления роли ингибиторов АПФ в процессах малигнизации.


Другие антигипертензивные препараты

Получены разноречивые данные о влиянии метилдопы на риск развития рака: одни подтверждают возможность развития опухолей (в частности, билиарной карциномы и лимфопролиферативных процессов), другие — опровергают. Несколько небольших работ не выявили взаимосвязи между лечением гидралазином и развитием рака молочной железы, языка, толстой кишки и прямой кишки. Терапия α-адреноблокаторами не увеличивала риск развития карциномы почки.
Таким образом, биохимические, экспериментальные и клинико-эпидемиологичес­кие данные показывают, что длительная терапия диуретиками увеличивает риск развития карциномы почки. Существуют статистически достоверные доказательства взаимосвязи между приемом препаратов раувольфии и развитием рака молочной железы. В настоящее время резерпин используется редко и в малых дозах, поэтому такая взаимосвязь имеет меньшее клиническое значение. Данные о влиянии β-адреноблокаторов на малигнизацию не подтверждены, и требуется дальнейшее изучение этого вопроса. В то же время разноречивые данные не позволяют сделать окончательного заключения о связи ингибиторов АПФ с риском малигнизации. Вероятно, наиболее безопасными по влиянию на риск развития онкологических заболеваний являются антагонисты кальция, так как несколько исследований последних лет опровергли способность этих препаратов вызывать развитие злокачественных опухолей.
В связи с широким использованием антигипертензивных препаратов в медицинской практике появилась необходимость в оценке и профилактике их осложнений. Рак — одна из основных причин смерти в развитых странах. Данные о риске осложнений, не связанных с сердечно-сосудистой системой, при лечении антигипертензивными препаратами малочисленны и не систематизированы. Поэтому необходимо дальнейшее, более детальное изучение риска малигнизации при длительном приеме антигипертензивных препаратов разных групп.


Список рекомендованной литературы находится в редакции.


Статьи на похожую тематику:

1. Ксеникал (орлистат). Первый лекарственный препарат для лечения ожирения, снижающий риск развития диабета II типа

2. Препараты компании “Ф.Хоффманн–Ля Рош Лтд.” для лечения онкологических заболеваний: будущее становится возможным сегодня

3. А. П. Викторов Антибиотикотерапия: риск и безопасность

4. Ю. Н. Сиренко, А. Д. Радченко, С. А. Полищук, П. И. Сидоренко Антигипертензивная эффективность карведилола (кардилола) в комплексном лечении больных артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью

5. Е. П. Свищенко Артериальная гипертензия и патология почек

6. Е.П.Свищенко, Л.А.Мищенко Артериальная гипертензия в пожилом возрасте

7. Е.Г.Купчинская, Е.П.Свищенко, Т.Н.Овдиенко Бипролол в лечении гипертонической болезни

8. Е.П.Свищенко, Л.В.Безродная Исследование клинической эффективности различных доз препарата Вератард 180 у больных гипертонической болезнью

9. Истинная пузырчатка: от механизмов развития до лечения

10. Л.В.Квашнина Оценка физического развития ребенка



зміст