Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

Ю.Н.Сиренко, Р.В.Павлуцкий
Эффективность торасемида при артериальной гипертензии

Ю.Н.СИРЕНКО, Р.В.ПАВЛУЦКИЙ
/Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины, Киев/


Диуретики — вещества, вызывающие увеличение выведения из организма мочи и уменьшение содержания жидкости в тканях и серозных полостях организма. Ранее диуретики применяли главным образом при заболеваниях, сопровождающихся задержкой жидкости в организме, особенно при хронической недостаточности кровообращения, нефротическом синдроме, циррозе печени. В настоящее время их широко используют также при артериальной гипертензии (АГ). Терапевтическое действие диуретиков не всегда обусловлено усилением диуреза, тем не менее диуретический эффект является их основным фармакологическим признаком. Вызываемое диуретиками усиление мочеотделения связано с их специфическим действием на почки, заключающемся, в первую очередь, в торможении реабсорбции ионов натрия в почечных канальцах, что сопровождается уменьшением реабсорбции воды.


Современные диуретики делят на 3 основные группы: в) салуретики, б) калийсберегающие и в) осмотические диуретики. К салуретикам относятся тиазидовые и тиазидоподобные препараты (дихлотиазид, оксодолин и др.), производные сульфамоилантраниловой и дихлорфеноксиуксусной кислот (фуросемид, этакриновая кислота и др.), ингибиторы карбоангидразы (диакарб). Препараты этого класса оказывают различное по силе и продолжительности диуретическое действие, что зависит главным образом от их физико-химических свойств и влияния на разные участки нефрона.
Тиазиды (производные бензотиадиазина) действуют главным образом на кортикальный сегмент петли нефрона и вызывают усиленное выведение ионов натрия и калия. Характерным побочным действием диуретиков этой группы является гипокалиемия, сопровождающаяся слабостью, головокружением, головной болью, тошнотой, изменениями на электрокардио­грамме. Длительность диуретического действия существенно различается у разных препаратов. Так, эффект после однократного приема дихлотиазида продолжается несколько часов, а после приема оксодолина — до 3 сут. Их антигипертензивный эффект частично связан с выведением солей и воды из организма и уменьшением объема циркулирующей плазмы. Кроме того, эти препараты оказывают непосредственное спазмолитическое действие на стенки сосудов. Под влиянием тиазидов меняется реактивность сосудистой системы, снижаются прессорные реакции и усиливается депрессорная реакция на ганглиоблокирующие средства.
Наиболее мощными салуретиками являются так называемые петлевые диуретики, к которым относятся фуросемид, буфенокс, этакриновая кислота. Они действуют на всем протяжении восходящего отдела петли нефрона (петли Генле) и резко угнетают реабсорбцию ионов хлора и натрия, а также усиливают выделение ионов калия. Салуретики широко применяются при хронической сердечной недостаточности (ХСН) и гипертонических кризах.
Основным представителем диуретиков — ингибиторов карбоангидразы — является диакарб. Он снижает реабсорбцию натрия бикарбоната и секрецию ионов водорода и увеличивает выведение с мочой бикарбонатов и фосфатов. В связи с непродолжительным и сравнительно слабым диуретическим действием в последнее время его относительно редко применяют в качестве самостоятельного мочегонного средства. Иногда его используют в комбинации с другими диуретиками для предотвращения алкалоза.
Калийсберегающие диуретики увеличивают выделение ионов натрия и уменьшают выделение ионов калия. Они действуют в области дистальных канальцев и оказывают менее сильное диуретическое действие, чем салуретики, но не вызывают гипокалиемии. Основные представители этой группы препаратов — спиронолактон, триамтерен, амилорид — различаются по механизму действия. Спиронолактон — антагонист альдостерона, и его терапевтическая активность тем выше, чем больше уровень альдостерона. Триамтерен и амилорид не являются антагонистами альдостерона, под влиянием этих препаратов снижается проницаемость клеточных оболочек эпителия дистальных канальцев для ионов натрия. Что касается осмотических диуретиков, то они для лечения при АГ не используются.
Диуретики были среди первых антигипертензивных лекарств, эффективность которых в плане уменьшения частоты развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности была доказана в многоцентровых контролируемых исследованиях. Во многих исследованиях последних лет эффективность диуретиков сравнивали с эффективностью более “новых” групп препаратов — антагонистов кальция (INSIGHT, STOP-2), ингибиторов ангио­тензинпревращающего фермента (CAPPP, STOP-2), блокаторов a-адренорецепторов (ALLHAT). Результаты этих исследований показали, что диуретики и на текущий момент остаются одними из наиболее эффективных антигипертензивных препаратов.
Диуретики как класс стали практически идеальными агентами при необходимости назначения второго препарата, поскольку они потенцируют действие препаратов всех других классов.
Традиционно петлевые диуретики редко использовались для лечения у больных с АГ вследствие их кратковременного и относительно слабого антигипертензивного эффекта, что требовало их приема несколько раз в день, более слабого вазодилатирующего эффекта, а также выраженной активации контррегуляторных механизмов, направленных на задержку солей и жидкости в организме. С другой стороны, при наличии выраженного отечного синдрома и при развитии почечной дисфункции петлевые диуретики являются неотъемлемым компонентом лечения.
Цель настоящей статьи — ознакомление широкого круга врачей с особенностями клинической эффективности нового петлевого диуретика торасемида (Трифаса) при АГ.


1. Фармакологические свойства

Торасемид — диуретик из класса сульфанилпиридинов. Препарат действует как салуретик, тормозя ренальную реабсорбцию ионов натрия и хлора в восходящей части петли Генле.
Антигипертензивное действие торасемида связано со снижением общего периферического сопротивления за счет нормализации нарушенного электролитного баланса и главным образом — снижения содержания Ca2+ в клетках мышечного слоя артерий. Есть сведения, что на фоне приема торасемида уменьшается активность ренин-ангиотензиновой системы, а также чувствительность рецепторов ангиотензина II первого типа, что приводит к блокаде индуцированного им вазоспазма. Торасемид обладает также антиальдостероновыми свойствами (блокирует ангиотензин II-индуцированную продукцию альдостерона и ингибирует связывание альдостерона в тубулярных клетках почек в такой же степени, как и спиронолактон). Кроме того, препарат оказывает влияние на увеличение синтеза простациклина и уменьшение образования тромбоксана.
Связывание торасемида с белками плазмы крови превышает 99%. Период полувыведения торасемида и его метаболитов у здоровых людей составляет 3–4 ч (увеличивается при ХСН и хронической почечной недостаточности — ХПН), т.е. больше, чем у фуросемида и других петлевых диуретиков. Более длительный период полувыведения объясняет продолжительность действия торасемида — 6–12 ч, тогда как у фуросемида она составляет 2–2,5 ч. Общий клиренс торасемида — 40 мл/мин, ренальный — приблизительно 10 мл/мин. Основной метаболит М5 диуретическим действием не обладает, а на долю метаболитов М1 и М3 приходится около 10% фармакодинамического действия. При почечной недостаточности общий клиренс и период полувыведения торасемида не изменяются. У пациентов с нарушениями функции печени или с сердечной недостаточностью период полувыведения торасемида и метаболита М3 незначительно удлиняется. Торасемид и его метаболиты в организме не кумулируют.

1.1. Влияние возраста и патологического процесса на фармакокинетику
Фармакокинетические свойства при внутривенном и пероральном применении торасемида у пожилых добровольцев (65–83 года) были идентичны таковым у молодых (19–28 лет).
Более медленное выведение торасемида, по сравнению с группой здоровых добровольцев, было обнаружено у пациентов с застойной ХСН после приема разовой пероральной дозы препарата 20 мг. Время выведения почками введенного как внутривенно, так и перорально торасемида в дозе 10 мг увеличивалось (на 46 %) у пациентов с циррозом печени, хотя, в целом, натрийурез у них не отличался от такового у здоровых исследуемых. Период полувыведения при ХПН составляет 5 ч, при застойной ХСН — 6,6 ч, при циррозе — 8 ч.
При определении эквивалентных доз торасемида и фуросемида данные, полученные в различных исследованиях, могут значительно отличаться. Это связано со значительными индивидуальными различиями показателей биодоступности фуросемида, а также с определенными изменениями фармакокинетики препаратов при различных патологических процессах. По мнению большинства авторов, эквивалентное соотношение доз фуросемида и торасемида составляет 4–8:1 для здоровых лиц, 4:1 — для пациентов с сердечной недостаточностью и 2:1 — при ХПН.

1.2. Влияние на гемодинамику
Разовая внутривенная доза торасемида 20 мг уменьшает легочное капиллярное давление так же, как и фуросемид в той же дозе, но диастолическое давление спустя 12 мин уменьшается в большей степени после введения торасемида: 20% против 12%. У больных АГ разовые внутривенные дозы торасемида 5–10 мг в среднем уменьшают уровень АД на 25 %.

1.3. Влияние на функцию почек
Toрасемид не оказывает клинически существенного влияния на клубочковую фильтрацию в дозировках до 20 мг/сут. Уменьшение данного показателя зарегистрировано после внутривенного введения 200 мг торасемида у пациентов с ХПН. Было высказано предположение, что это, возможно, является вторичным эффектом и связано со снижением артериального давления. Разовая доза 100 мг в исследуемой группе пациентов такого действия не имела. Наоборот, отмечено увеличение выделения креатинина с мочой на фоне разовой дозы торасемида 10–20 мг у пациентов с сердечной недостаточностью.
Имеются данные, что низкие дозы торасемида (2,5–5 мг/сут) по сравнению с плацебо незначительно стимулируют активность ренина плазмы и секрецию альдостерона.

1.4. Мочегонный эффект при АГ
В сравнении с плацебо торасемид в дозе 2,5 мг не увеличивает кумулятивный показатель 24-часовой экскреции натрия. Торасемид в дозе 5 мг вызывает умеренное статистически достоверное увеличение данного показателя.

1.5. Другие эффекты
По данным экспериментальных исследований внутривенное введение торасемида в дозе 1–100 мг уменьшает внутричерепное давление и отек мозга. В дозах 2,5–5мг торасемид не оказывает действия на показатели липидного и углеводного обмена.


Использование Трифаса в лечении артериальной гипертензии

Тиазидные мочегонные расцениваются как первичное звено в антигипертензивной терапии, но с их приемом связывают неблагоприятный метаболический эффект: гипокалиемию, гипомагниемию, гиперурикемию, повышение толерантности к глюкозе и нарушения метаболизма липидов.
Предварительные исследования показали, что торасемид в дозе 2,5–5 мг/сут был столь же эффективен в снижении АД, как и натрийуретические дозы тиазидных мочегонных препаратов, при этом не наблюдались неблагоприятные метаболические эффекты последних. Также была изучена сравнительная эффективность торасемида и тиазидных препаратов в комбинации с калий­сберегающими диуретиками (триамтерен или aмилорид). Торасемид в дозе 2,5 мг/сут в течение 12 недель приводил к нормализации диастолического АД (<90 мм рт. ст.) у 76% из 41 пациента с умеренной гипертензией, по сравнению с 72% из 43 пациентов, которые получали комбинацию гидрохлоротиазида 25 мг и триамтерена 50 мг ежедневно. При этом на фоне терапии торасемидом (равно как и при использовании комбинации гидрохлоротиазида с амилоридом) не отмечалось изменений уровней калия и магния в плазме. Аналогичные результаты получены у 58 пациентов при 24-недельном исследовании. В другом исследовании в группе из 72 пациентов, получавших торасемид по 2,5 мг/сут в течение 10 недель, в 60% случаев достигнуты показатели диастолического АД <90 мм рт. ст., по сравнению с 82% в группе из 71 пациента, которые получали гидрохлоротиазид по 50 мг и амилорид по 5 мг ежедневно. Лечение было продолжено еще 14 недель с удвоением дозировок (торасемид 5 мг/сут и гидрохлоротиазид 100 мг с амилоридом 10 мг/сут) у тех пациентов, у которых не было эффекта на начальные дозы. Нормотензия была достигнута за одинаковый период времени в обеих исследуемых группах. Изменения качества жизни были оценены у 24 пожилых пациентов, которые подвергались монотерапии торасемидом в дозе 2,5 мг/сут или гидрохлоротиазидом в дозе 25 мг/сут в течение 19 недель. Никакого ухудшения состояния пациентов, касающегося их повседневной деятельности, не было отмечено.
В исследование Baumgart и соавторов со сроком наблюдения 1 год были включены пациенты с диастолическим АД >100–115 мм рт. ст.: 45 человек получали торасемид в дозе 2,5 мг и 53 — в дозе 5 мг ежедневно. После 4 недель тем, у кого диастолическое давление было выше 100 мм рт. ст., дозу торасемида удваивали до 5 мг (28 из 45 пациентов) и 10 мг (43 из 53 пациентов) соответственно. Уменьшение диастолического давления до 85 мм рт. ст. было достигнуто на 12-й неделе и продолжалось до 48 недель. Снижение систолического АД были аналогично уменьшению диастолического АД. Уменьшение и систолического, и диастолического АД составляло 20 мм рт. ст. во всех четырех группах. Достоверных изменений массы тела, уровней глюкозы, липидов и калия в крови отмечено не было.
Reyes и соавторы наблюдали 24 па­циентов с АГ, которые получали в течение 19 недель гидрохлоротиазид 25 мг или торасемид 2,5 мг ежедневно. В обеих группах уровень АД снизился приблизительно в равной мере. В группе гидрохлоротиазида наблюдалось достоверное снижение уровня калия в плазме крови с 4,4 ± 0,5 до 3,7 ± 0,4 ммоль/л и увеличение уровня глюкозы. Подобные изменения в группе торасемида не отмечались.
Achhammer и Eberhard сообщили о результатах рандомизированного двойного слепого мультицентрового исследования длительностью 24 недели с участием 81 пациента с тяжелой АГ: 41 человек получал торасемид в дозе 2,5 мг ежедневно, и 40 — гидрохлортиазид в дозе 25 мг в комбинации с триамтереном в дозе 50 мг ежедневно. Если после 12 недель лечения диастолическое АД не снижалось ниже 95 мм рт. ст., дозы удваивали. Это увеличение было необходимо восьми пациентам, принимающим торасемид, и шести пациентам, получающим гидрохлоротиазид с триамтереном. Уровень калия в крови достоверно не изменился ни в одной из групп. Систолическое АД уменьшилось на 15 мм рт. ст. в обеих группах. Препараты переносились в одинаковой степени хорошо.
Spannbrucker и соавторы привели результаты рандомизированного двойного слепого мультицентрового исследования, в котором оценивали антигипертензивную эффективность 2,5 мг торасемида и 2,5 мг индапамида у пациентов с АГ (исходно были отобраны больные, чувствительные к классу диуретиков с исходным уровнем диастолического АД 100–110 мм рт. ст.). После 4-недельного периода отмывания 32 пациента начали принимать торасемид и 34 — индапамид. Дозы удваивались в каждой группе после 4 недель, если диастолическое давление снижалось недостаточно. Оба препарата влияли на уровень АД в одинаковой степени, что привело к нормализации его у большинства пациентов. В группе индапамида уровень калия в крови был несколько ниже по сравнению с группой торасемида, однако снижение уровня калия составляло только 0,4 ммоль/л. Следует отметить, что индапамид в дозе 5 мг/сут вызывал статистически достоверное повышение уровней мочевой кислоты и глюкозы в крови, т.е. в отличие от торасемида терял свою метаболическую нейтральность. Оба препарата не вызывали серьезных побочных эффектов.
Reyes провел сравнение эффективности четырех мочегонных средств у пациентов с тяжелой АГ: индапамида, гидрохлоротиазида, циклотиазида и торасемида. Эти препараты были единственным антигипертензивным средством у этих больных в течение 8–12 недель. Торасемид и индапамид привели к большему снижению уровня АД, чем другие препараты в этом исследовании. При этом отмечено, что торасемид, в отличие от тиазидных диуретиков, не оказывал негативного влияния на уровень глюкозы в крови натощак.
Отсутствие негативного влияния торасемида на показатели теста толерантности к глюкозе, на уровни глюкозы в плазме натощак, гликозилированного гемоглобина, инсулина, С-пептида было доказано и ранее. Особого внимания заслуживают данные исследования Piesche и Bolke, в котором показано полное отсутствие негативного влияния торасемида на показатели углеводного обмена у больных сахарным диабетом II типа. Длительное применение торасемида в дозах 2,5–5 мг не влияет на основные показатели липидного обмена, такие как общий холестерин, триглицериды, липопротеиды низкой и высокой плотности.


Выводы

Трифас (торасемид) — новый петлевой диуретик на фармацевтическом рынке Украины, который в дозах 2,5–5 мг является эффективным средством для ежедневного лечения АГ. Механизм гипотензивного действия Трифаса (торасемида) отличается от других петлевых диуретиков и большинства тиазидных и тиазидоподобных препаратов. По антигипертензивной эффективности он сравним с гидрохлоротиазидом и индапамидом, а также некоторыми другими препаратами первого ряда. Трифас (торасемид) метаболически нейтрален — не вызывает нарушения уровня электролитов, увеличения концентрации глюкозы и гликозилированного гемоглобина, не влияет на показатели липидного обмена. Таким образом, сегодня он может стать препаратом выбора при лечении АГ и заболеваний, требующих мочегонной терапии. Трифас может широко использоваться также в тех случаях, когда для адекватного снижения АД требуется назначение комбинированной терапии.

Список рекомендованной литературы находится в редакции.


Статьи на похожую тематику:

1. Ю. Н. Сиренко, А. Д. Радченко, С. А. Полищук, П. И. Сидоренко Антигипертензивная эффективность карведилола (кардилола) в комплексном лечении больных артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью

2. О. В. Синяченко Медикаментозное лечение артериальной гипертензии у больных подагрой

3. И. И. Горпинченко, Я. О. Мирошников Выбор оптимального препарата для лечения гипертензии у мужчин с эректильной дисфункцией

4. Д. Д. Иванов Лечение гипертензии и органопротекция. Ренальная органопротекция

5. Е. И. Митченко, В. Ю. Романов Оптимизация антигипертензивной терапии больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом с использованием препарата Кратал

6. Г. В. Дзяк, А. А. Ханюков Опыт использования комбинированного препарата лозара-Н в лечении больных с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца

7. И. И. Топчий, Т. В. Горбач, Т. Н. Бондарь Взаимосвязь изменений антиоксидантной системы и метаболизма оксида азота у больных прогрессирующими нефропатиями с артериальной гипертензией

8. А. И. Дядык, Н. Ф. Яровая, М. В. Хоменко, П. Л. Паниотов, С. Р. Зборовский, И. В. Ракитская Применение комбинации лосартана с гидрохлортиазидом препарат лозар-Н) у пациентов с артериальной гипертензией при паренхиматозных заболеваниях почек

9. Противоэметическая эффективность омстрона при химиотерапии цитостатиками

10. Эффективность применения липрила у больных гипертонической болезнью



зміст