Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

С.А.Сивкович, Е.М.Алексик, И.Б.Титоренко, Н.А.Томилина, Л.Б.Куценко
Отечественный антиэметогенный препарат Ондансетрон в лечении больных со злокачественными новообразованиями

С.А.СИВКОВИЧ, Е.М.АЛЕКСИК, И.Б.ТИТОРЕНКО, Н.А.ТОМИЛИНА. Л.Б.КУЦЕНКО
/Институт онкологии АМН Украины, Киев/


Тошнота и рвота — симптомы, которые могут возникать при различных патологических и физиологических состояниях. Особенно часто они наблюдаются при цитотоксической терапии злокачественных опухолей. Причина токсической рвоты — эндогенные и экзогенные токсины.
Рядом работ было показано изменение содержания серотонина в центральной нервной системе (ЦНС) и тонком кишечнике под влиянием лучевой и химиотерапии. Установлено, что системное введение цисплатина существенно увеличивает концентрацию серотонина и дофамина в плазме крови человека.
Разрушение серотонинергических нейронов мозга специфическим нейротоксином значительно снижает или полностью снимает рвоту, обусловленную введением противоопухолевых препаратов.
В последнее время в клинической практике в качестве антиэметических средств используют блокаторы Н1-рецепторов дифенгидрамина — антигистаминные препараты; реже — блокаторы Н2-рецепторов (циметидин, ранитидин), а также нейролептики. Однако все перечисленные вещества либо малоэффективны при рвоте, вызванной применением цитостатиков, либо при использовании в высоких дозах имеют значительный побочный эффект. Успешной была попытка применения в качестве противорвотного средства блокаторов серотониновых рецепторов (5-НТ3Р). Среди них наиболее эффективными оказались Ондансетрон и Трописетрон. В последнее время эти вещества используют в клинической практике как активные антиэметики при радиохимиотерапии онкологических больных. Весьма существенно, что ингибиторы 5-НТ3Р даже в больших дозах не вызывают побочных эффектов со стороны ЦНС.
Сегодня на фармацевтическом рынке Украины имеется ондансетрон производства фирмы “Glaxo Smith Kline” (Великобритания) под фирменным названием Зофран — раствор для инъекций 2 мг/мл по 2 мл и 4 мл в ампулах и таблетки 4 мг и 8 мг, а также Ондансетрон производства ЗАО НПЦ “Борщаговский ХФЗ” — раствор для инъекций 2 мг/мл по 2 мл и 4 мл в ампулах и таблетки, по­крытые оболочкой, по 4 мг и 8 мг. Ондансетрон блокирует рвотный рефлекс и сопровождающее его ощущение тошноты, вызванной противоопухолевым лечением. Действие препарата продолжается в течение 24 часов, т.е. применяют его 1 раз в сутки. Не вызывает экстрапирамидальных расстройств.
Препарат метаболизируется в печени с образованием фармакологически неактивных метаболитов. Период полувыведения составляет от 8 до 45 часов. При приеме внутрь Ондансетрон имеет высокую биодоступность, достаточно быстро всасывается из пищевого канала. С белками плазмы связывается 71% препарата (в основном с a-гликопротеином). Ондансетрон выводится из организма в основном почками (70% в виде метаболитов и 8% — в неизмененном состоянии). С калом выводится около 15% введенной дозы в виде метаболитов.
Режим дозирования устанавливают индивидуально. Обычно на фоне цитостатической терапии больным вводят Ондансетрон в разовой дозе 0,008 г внутривенно капельно или струйно медленно в 100 мл 0,9% хлорида натрия или 5% глюкозы или per os за 30–40 мин до введения эметогенного цитостатического препарата. Введение Ондансетрона проводится дважды с интервалом в 24 часа. Возможно назначение препарата курсами по 6 дней. В первый день препарат вводят внутривенно в дозе 0,008 г, а затем переходят на пероральное применение таблетированных форм по 0,004 г в сутки. Максимальная суточная доза — 0,008 г.
Пациентам в возрасте старше 65 лет или с нарушенной функцией печени дозу препарата не изменяют.
Следует отметить, что применение Ондансетрона целесообразно при назначении лучевой терапии, которая сопровождается эметогенным эффектом. Назначение препарата в этом случае курсовое, длительность курса обусловлена количеством сеансов лучевой терапии. Целесообразно препарат назначать за 20-30 минут до начала сеанса и при необходимости через 12 часов после предыдущего введения.
Применение Ондансетрона может сопровождаться побочными реакциями со стороны пищевого канала в виде диареи, запора, боли в надчревной области; со стороны ЦНС — в виде головной боли, головокружения, чувства усталости. При приеме препарата возможно повышение артериального давления (АД).
Одновременный прием Ондансетрона с препаратами, которые являются индукторами микросомального окисления (фенобарбитал, рифампицин), приводит к уменьшению концентрации его в плазме крови. В этом случае пациентам с высоким уровнем микросомального окисления необходимо повысить дозу Ондансетрона. Препараты, которые являются ингибиторами микросомального окисления в печени (например, циметидин) существенно не влияют на концентрацию Ондансетрона в крови.




Материалы и методы

В работе представлены результаты ограниченных клинических испытаний антиэметогенного эффекта Ондансетрон — раствор для инъекций 2 мг/мл по 2 мл и 4 мл в ампулах и таблетки, по­крытые оболочкой, по 4 мг и 8 мг (производства ЗАО НПЦ “Борщаговский ХФЗ”) в сравнении с препаратом Зофран — раствор для инъекций 2 мг/мл по 2 мл и 4 мл в ампулах (производства фирмы “Glaxo Smith Kline”) у пациентов со злокачественными опухолями, которым проводится цитостатическая терапия с применением эметогенных противоопухолевых препаратов по ограниченной программе в стандартных дозах.
В исследовании участвовали 120 пациентов, находившихся на стационарном лечении в отделении системных опухолевых заболеваний Института онкологии АМН Украины. Настоящее исследование было выполнено в соответствии с требованиями, предъявленными Государственным фармакологическим центром МЗ Украины к ограниченным клиническим испытаниям с соблюдением утвержденного протокола исследования и принципов GCP.
В испытание вошли пациенты, соответствующие критериям включения/исключения и давшие письменное информированное согласие на участие в исследовании.
Все участники случайным образом были распределены на две группы: основную (60 человек) — применялся препарат Ондансетрон и контрольную (60) — применялся препарат Зофран. Для оценки терапевтической эффективности исследуемого и референтного препаратов проводилось обследование больных с применением клинических, инструментальных и лабораторных методов по схеме (табл.1).
Оценку эффективности исследуемого препарата (табл.2) осуществляли на основании следующих показателей:
- наличие эпизодов рвоты и тошноты у пациента в течение 72 часов наблюдения,
- интенсивность эпизодов рвоты и тошноты у пациента в течение 72 часов наблюдения.
Степень токсичности цитостатической терапии выражалась в баллах по следующей шкале:
0 степень — отсутствие рвоты и тошноты на протяжении всего периода наблюдения;
I степень — кратковременная слабая или умеренная тошнота без рвоты, или 1–2 эпизода на протяжении вторых или третьих суток исследования, или постоянная слабая тошнота в течение третьих суток исследования с однократной рвотой. Пациенты не нуждаются в назначении дополнительной антиэметической терапии;
II степень — умеренная постоянная тошнота на протяжении первых суток, или постоянная интенсивная тошнота в течение первых двух суток наблюдения с последующей слабой периодической или умеренной постоянной тошнотой на протяжении вторых и третьих суток с 2–4-разовой рвотой в течение первых и вторых суток. Пациенты нуждаются в диетической коррекции и не требуют дополнительной антиэметической терапии;
III степень — интенсивная тошнота на протяжении всего периода наблюдения и многочисленные (10–15 в сутки) эпизоды рвоты. Пациенты нуждаются в назначении дополнительной антиэметической, дезинтоксикационной и регидратационной терапии.
Переносимость препарата (табл.3) оценивали на основании объективных данных, результатов лабораторного исследования крови и мочи, а также субъективных ощущений пациента. Учитывалась частота возникновения и характер побочных реакций. Особое внимание уделялось следующим показателям:
- изменение АД;
- реакции со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, утомление;
- желудочно-кишечные расстройства: диарея, запор, боль в надчревной области;
- аллергические реакции.
Пациенты основной группы получали исследуемый препарат Ондансетрон в разовой дозе 8 мг внутривенно капельно в 100 мл 0,9% хлорида натрия или в таблетках, покрытых оболочкой, по 8 мг per os за 30–40 мин до введения эметогенного противоопухолевого препарата. Введение Ондансетрона проводилось дважды с интервалом в 24 часа. Мониторинг антиэметического эффекта (регистрация эпизодов тошноты и рвоты) и побочных реакций осуществлялся на протяжении 3 суток (72 часа) после первого введения Ондансетрона.
Пациенты контрольной группы по аналогичной схеме принимали референтный препарат Зофран.
Пациентам, участвующим в исследовании, назначались препараты, используемые в традиционных схемах цитостатической терапии: гепатопротекторы (легалон, эссенциале, ливолин, гепабене), витамины группы А, В, С, мочегонные, гипотензивные средства (по показаниям). При назначении сопутствующей терапии учитывалось ее возможное влияние на результаты исследования.
В процессе исследования не назначались:
- другие противорвотные препараты;
- антигистаминные препараты;
- фенобарбитал;
- рифампицин.








Результаты и их обсуждение

Анализ эффективности исследуемого препарата проводили на основании данных исследования пациентов, получавших препарат в течение 2 дней.
В таблицах 4 и 6 представлено распределение 60 больных основной группы, получавших препарат Ондансетрон согласно нозологической форме патологии и стадии патологического процесса.
Было обследовано 26 больных лимфогранулематозом (ЛГМ) основной группы и 30 пациентов контрольной группы. Пациентов с неходжкинской злокачественной лимфомой (НХЛ), получающих препарат Ондансетрон, было 29, а референтный препарат Зофран — 27.
Следует отметить, что пациенты были сопоставимы по нозологической форме патологии и эметогенным схемам.
Схемы полихимиотерапии (ПХТ) приведены в таблице 5.
Как видно из данных таблицы 6, 30 пациентов получали цитостатическую терапию по схеме CHOP (циклофосфамид, доксарубицин, винкристин), у 2 пациентов к схеме CHOP была добавлена Мабтера, 6 пациентам проведена схема ABVD (винкристин, блеоцин, дакарбазин, доксарубицин), еще у 10 больных использовалась схема COPP (циклофосфамид, винкристин, дакарбазин). Другим пациентам в схему лечения назначали вепезид, цисплатина, иринотекан.
В таблице 7 представлены схемы ПХТ у пациентов, получавших референтный препарат Зофран.
Курсы ПХТ, проводимые больным, которым был назначен противорвотный препарат Зофран, сравнимы по количественному и качественному спектру с тем лечением, которое проводилось при назначении Ондансетрона.
Оценка эффективности препаратов Ондансетрон и Зофран представлена в таблице 8.
Как видно из данных таблицы 9, у 116 пациентов на протяжении всего периода наблюдения отсутствовали тошнота и рвота. У 4 пациентов имела место слабая кратковременная тошнота без рвоты, у 2 — наблюдалась интенсивная постоянная тошнота в течение первых двух суток наблюдения с последующей слабой периодической тошнотой на протяжении 3 суток с двукратной рвотой в течение первых и вторых суток.
У 2 больных, получавших Ондансетрон, была отмечена кратковременная слабая/умеренная тошнота без рвоты, у 5 пациентов — постоянная интенсивная тошнота на протяжении первых двух суток наблюдения с 2-разовой рвотой.
Все пациенты (как исследуемой, так и референтной групп) хорошо переносили противорвотные препараты (табл. 10, 11).
Следует отметить, что такие симптомы, как утомление, изменение АД и боль в надчревии, отмечались только при назначении препарата Ондансетрон или Зофран в таблетках.
Основные лабораторные показатели представлены в таблицах 12 и 13.
У 3 больных, получавших Ондансетрон, отмечалось количество эритроцитов ниже 3,7х1012/л (минимальное значение составило 3,4х1012/л). У 3 пациентов после лечения количество лейкоцитов снизилось до отметки 2,6х109/л. Остальные показатели находились в пределах гематологической нормы. У одного больного количество глюкозы в крови достигло 12,3 ммоль/л после лечения, а до лечения было 11,0 ммоль/л. Только у одного больного количество лейкоцитов в моче составило 20–30 в поле зрения до лечения, после лечения — 3–5 в поле зрения.
Таким образом, мы не выявили существенных изменений в показателях периферической крови, биохимических показателях, а также результатах общего анализа мочи у больных, которые в процессе проведения цитостатической терапии получали препарат Ондансетрон.
У больных, получавших препарат Зофран, все средние величины анализируемых показателей представлены в пределах физиологической и возрастной нормы. Снижение числа лейкоцитов после лечения у 3 больных до 2,8х109/л обусловлено действием цитостатической терапии.
Таким образом, препарат Ондансетрон является эффективным противорвотным средством у пациентов со злокачественными опухолями, которые получают цитостатическую терапию. Обладая высоким антиэметическим эффектом, сравнимым с Зофраном, препарат хорошо переносится пациентами в процессе цитостатической терапии и при этом нетоксичен, не влияет как на объективное состояние больных, так и на клинико-лабораторные показатели.


Выводы

1. У больных со злокачественными новообразованиями препарат Ондансетрон — раствор для инъекций 2 мг/мл по 2 мл и 4 мл в ампулах или таблетки, покрытые оболочкой, 4 мг и 8 мг, производства ЗАО НПЦ “Борщаговский ХФЗ” — оказывает достаточный антиэметогенный эффект в процессе проведения цитостатической терапии. Оценка эффективности исследуемого препарата показала, что препарат эффективен у 93% больных.
2. К препарату Ондансетрон чувствительны следующие эметогенные препараты: винкристин, доксорубицин, липодокс, фармарубицин, заведос, блеоцин, дакарбазин, этопозид, ластет, цисплатина, иринотекан, эндоксан, циклофосфан, холоксан.
3. При назначении препарата Ондансетрон лишь у одного пациента отмечалось головокружение, так же как и у одного пациента — в контрольной группе.
4. На фоне введения Ондансетрона не отмечались серьезные побочные явления, так же как и у референтного препарата Зофран.
5. По всем параметрам антиэметогенного эффекта исследуемый препарат Ондансетрон не уступает референтному препарату Зофран.
6. Несерьезные побочные явления при лечении как препаратом Ондансетрон, так и референт­ным препаратом Зофран, наблюдались у 3% больных, что при отсутствии нежелательных изменений лабораторных показателей свидетельствует о безопасности их применения с антиэметогенной целью у больных со злокачественными новообразованиями возрастной группы 18–65 лет.
7. Результаты клинического исследования позволяют рекомендовать препарат Ондансетрон — раствор для инъекций 2 мг/мл по 2 мл и 4 мл в ампулах или таблетки, покрытые оболочкой, 4 мг и 8 мг, производства ЗАО НПЦ “Борщаговский ХФЗ” — для клинического применения при лечении эметогенного синдрома у больных со злокачественными новообразованиями.

Список рекомендованной литературы находится в редакции.


Статьи на похожую тематику:

1. Н.И.Линник, Т.К.Лебская Результаты применения мультинутриентных функциональных комплексов в реабилитации больных со злокачественными новообразованиями

2. Ферментный препарат пепзим в лечении больных хроническим панкреатитом

3. Левофлокс (препарат ІІІ поколения фторхинолонов) — возможности в лечении госпитальной и внегоспитальной пневмонии

4. Е. П. Коновалов, В. Н. Терлецкий, А. А. Пляцок, Б. Ф. Яковлев Комплексный ксилитсодержащий инфузионный препарат Ксилат: клинико-экспериментальное обоснование и перспективы использования у больных острым панкреатитом

5. Дженагра в лечении эректильной дисфункции у больных с нарушением мочеиспускания

6. Опыт применения липрила в лечении больных с метаболическим синдромом

7. О. А. Рукавицын, В. П. Поп Иммунотерапия при лечении больных с заболеваниями системы крови

8. Применение антигистаминного препарата алтива в лечении больных с аллергическими заболеваниями.

9. Мидокалм в комплексном лечении больных с компрессионными синдромами спондилогенных заболеваний

10. Применение антигистаминного препарата алтива в лечении больных с аллергическими заболеваниями



зміст