Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

О.С.Третьякова
Тромбоцитопении как причина геморрагического синдрома у детей: алгоритм диагностики и терапии

О.С.ТРЕТЬЯКОВА, д.м.н., профессор /Институт экологии и медицины, Киев/


Геморрагический синдром, обусловленный патологией тромбоцитарного звена гемостаза, является причиной кровоточивости (по данным разных авторов) в 40–80% случаев. Наличие геморрагического синдрома обязывает врача определить тип кровоточивости, а при выявлении тромбоцитопении — ее характер, самостоятельность, связь с конкретным заболеванием, происхождение и механизм развития.
Тромбоцитопении представляют собой группу заболеваний и синдромов, объединенных общим признаком — наличием геморрагического синдрома, возникающего в результате снижения числа кровяных пластинок в периферической крови ниже минимальной границы (150х109/л).
Для успешного купирования геморрагического синдрома педиатру в очень короткие сроки необходимо провести довольно сложный диагностический поиск, результат которого предопределяет исход клинической ситуации в каждом конкретном случае.
Алгоритм диагностического поиска предусматривает определение:
- типа кровоточивости,
- тромбоцитопении,
- характера тромбоцитопении: первичности либо вторичности, генетической детерминированности,
- механизма развития тромбоцитопении (иммунного или неиммунного),
- формы иммунной тромбоцитопении.
1. Диагностика типа кровоточивости. На этом этапе необходимо определить тип геморрагического диатеза в каждом конкретном случае. Это становится возможным при соблюдении общих принципов диагностики геморрагических заболеваний и синдромов, а именно:
- определение сроков возникновения (в раннем детском либо юношеском возрасте), давности, длительности, особенностей течения заболевания (острое либо постепенное развитие геморрагического синдрома), недавнее или многолетнее (хроническое, рецидивирующее) его течение и т.д. — при сборе анамнеза заболевания;
- выявление указаний в анамнезе на семейный генез кровоточивости (с уточнением типа наследования) либо приобретенный характер болезни; уточнение возможной связи с предшествовавшими заболеваниями, различными воздействиями (в том числе и лечебными — лекарственные препараты, прививки и др.), фоновыми заболеваниями (болезни печени, инфекционно-септические процессы, гемо­бластозы, системная красная волчанка, травмы, ВИЧ-инфекция, шок и т.д.);
- определение локализации, тяжести и типа кровоточивости.
Наиболее частыми причинами развития геморрагического синдрома являются:
- вазопатии — нарушения сосудистой проницаемости;
- тромбоцитопении (либо тромбоцитопатии) — количественный (соответственно качественный) дефект тромбоцитарного звена гемостаза;
- коагулопатии — патология коагуляционного звена гемостаза: дефицит коагулянтов или повышенное содержание антикоагулянтов.
Клинически это проявляется:
- петехиями (мелкоточечными кровоизлияниями) — при нарушении сосудистой проницаемости;
- экхимозами, петехиями и кровотечениями из микроциркуляторного русла (десневыми, носовыми, маточными и т.д.) — при тромбоцитопениях и тромбоцитопатиях;
- гематомами, гемартрозами и отсроченными во времени кровотечениями — при коагулопатиях.
Развитие геморрагического синдрома при тромбоцитопении независимо от механизма ее возникновения обусловлено нарушением ангиотрофической функции тромбоцитов. Известно, что на поддержание трофики сосудов расходуется лишь 10–15% кровяных пластинок периферической крови, что соответствует 30–50х109/л тромбоцитов. Поэтому довольно часто при лабораторно выявляемой тромбоцитопении (при количестве тромбоцитов в периферической крови 50–150х109/л ) геморрагический синдром отсутствует.
Геморрагический синдром при тромбоцитопениях наиболее часто представлен кожным (петехии, экхимозы) синдромом, который характеризуется:
- спонтанностью возникновения геморрагий (преимущественно в ночное время);
- неадекватностью геморрагий степени внешнего воздействия при травмах;
- полиморфностью: соседство экхимозов различной величины и формы (от 0,5 до 10 см и более в диаметре) и мелкоточечных кровоизлияний;
- полихромностью: геморрагии разной окраски в зависимости от давности их появления (стадии обратного развития);
- несимметричностью (нет излюбленной локализации).
Локализация кровоизлияний на слизистых оболочках нёба, глотки, конъюнктиве, склерах рассматривается как прогностически неблагоприятный признак, указывающий на высокий риск возникновения кровоизлияний в головной мозг.
Кровотечения, как правило, развиваются на фоне кожного геморрагического синдрома. Типичны спонтанные носовые кровотечения, нередко упорные, обильные, возможны также десневые, маточные, желудочно-кишечные, почечные. Кровотечения при удалении зубов возникают сразу же после вмешательства, они продолжительные, однако после остановки не возобновляются. Положительны клинические пробы на резистентность капилляров (щипка, жгута, Кончаловского–Румпеля–Лееде и т.д.).

2. Диагностика тромбоцитопении. Лабораторная диагностика тромбоцитопении базируется на определении длительности кровотечения, количества кровяных пластинок в периферической крови. Однако однократного лабораторного выявления тромбоцитопении недостаточно. Необходимо проведение повторного исследования периферической крови с определением числа кровяных пластинок (с интервалом 2–3 дня на протяжении недели) и обязательным изучением формулы крови. Если тромбоцитопения не носит транзиторный характер, проводят дальнейший диагностический поиск.
О наличии тромбоцитопении свидетельствует снижение числа тромбоцитов менее 150х109/л в периферической крови на фоне нормальных других ее показателей, а также увеличение длительности кровотечения более 4 мин (по Дьюке). Дополнительные исследования выявляют снижение ретракции кровяного сгустка (менее 60–75%), гиперплазию мегакариоцитарного ростка (более 54–114 в 1 мкл) в миелограмме. В то же время не выявляются изменения в лабораторных тестах, характеризующих коагуляционное звено гемостаза.
Выявление антитромбоцитарных антител подтверждает иммунный характер тромбоцитопении. Определение этиологического фактора (в случаях гетероиммунных форм тромбоцитопении) базируется на выявлении диагностически значимого повышения титра антител к тому или иному возбудителю (довольно часто — к цитомегаловирусу, вирусу Эпштейна–Барр, парвовирусу В19, вирусам краснухи, кори, ветряной оспы и др.).

3. Диагностика характера тромбоцитопении.
А. Установление первичности или вторичности. Различают первичные и вторичные (симптоматические) тромбоцитопении. К первичным относят идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, или болезнь Верльгофа — одно из первых идентифицированных геморрагических заболеваний человека, описанное ганноверским врачом Верльгофом в 1735 году, еще задолго до того, как были обнаружены сами тромбоциты.
Симптоматические тромбоцитопении развиваются при ряде заболеваний, в том числе: системной красной волчанке, гемобластозах, апластических анемиях, ДВС-синдроме, иммунодефицитных состояниях, хроническом гепатите, гемолитико-уремическом синдроме, инфекционных заболеваниях (сепсисе, ВИЧ- и ТОRCH-инфекциях, малярии и др.), перинатальной гипо­ксии и т.д. Клиническая картина при вторичных тромбоцитопениях обусловлена, прежде всего, течением основного заболевания. При симптоматических тромбоцитопениях (гемобластозах, апластических анемиях, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, инфекционно-воспалительных заболеваниях и др.) страдает общее состояние больного: выражен интоксикационный синдром, тяжесть состояния неадекватна геморрагическому синдрому, в патологический процесс вовлекаются внутренние органы и т.д. Так, в клинике системной красной волчанки выявляется гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, “бабочка” на лице, “люпус-нефрит”, эндокардит Либмана–Сакса; при лабораторном исследовании: лейкопения, значительное увеличение СОЭ, гиперпротеинемия, гипергаммаглобулинемия, LE-клетки. Апластические анемии сопровождаются врожденными аномалиями, стигмами дисэмбриогенеза, панцитопенией, увеличением СОЭ, тотальным замещением костного мозга жировой тканью. При гемобластозах выявляется гепатоспленомегалия, боль в костях (оссалгии), лимфаденопатия, проявления нейролейкоза, в периферической крови появляются бластные клетки, “лейкемическое зияние”, СОЭ резко увеличена, в миелограмме — гипоплазия с увеличением числа бластных клеток более 30%. Имеются также различия в характере анемии при вторичных тромбоцитопениях. Ее возникновение при системной красной волчанке и гемолитико-уремическом синдроме обусловлено гемолизом, при гемобластозах и апластических анемиях — гипоплазией эритроидного ростка, при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре — исключительно кровопотерей.
Оценка состояния костного мозга — весьма важный компонент в исключении вторичности тромбоцитопении и выборе тактики лечения. Так, при первичной тромбоцитопении регистрируется гиперплазия мегакариоцитарного ростка на фоне сохранности других ростков кроветворения. Однако при длительно текущем процессе, особенно при аутоиммунной форме заболевания, может развиться истощение мегакариоцитарного ростка. При гемобластозах и апластических анемиях также будет регистрироваться гипоплазия костного мозга (вплоть до аплазии), но при лейкемии все ростки кроветворения вытесняются опухолевой массой, при апластических анемиях — жировой тканью.
Тромбоцитопения может наблюдаться при инфекционных и гнойно-воспалительных заболеваниях, особенно у новорожденных и детей раннего возраста. Около 37% новорожденных, заболевших в пери- либо неонатальный период, имеют лабораторно подтвержденную тромбоцитопению, у половины из них она сопровождается геморрагическим синдромом. Причем на долю тромбоцитопений, развивающихся на фоне инфекционно-воспалительных заболеваний, приходится 64,8%. Однако следует помнить, что на первый план, как и при всех вторичных тромбоцитопениях, выступают симптомы основного заболевания.
Б. Диагностика генетической детерминированности. Развитие тромбоцитопении может быть вызвано не только воздействием внешних факторов (приобретенные), но и генетической обусловленностью (наследственные).
При уменьшении числа тромбоцитов у детей раннего возраста (первые дни и месяцы жизни) следует исключить возможность генетически обусловленной тромбоцитопении (синдром Вискотта–Олдрича). Данный синдром наследуется по рецессивному типу, сцепленному с Х-хромосомой. Болеют мальчики. Заболевание проявляется уже в первые месяцы жизни: характерны кожные проявления, повышенная кровоточивость, кровоизлияния во внутренние органы, повторные гнойные инфекции, чаще в виде гнойных отитов (ввиду иммунодефицита), экзематозные высыпания, спленомегалия. При синдроме Вискотта–Олдрича отмечается врожденный дефект тромбоцитов, что предопределяет их повышенную разрушаемость, в крови много мелких тромбоцитов. Диагностическое значение имеют низкий уровень IgM, повышение уровней IgА и IgЕ, нормальное или повышенное содержание IgG, нарушение агрегации тромбоцитов, лимфопения.
Синдром Бернара–Сулье (синдром гигантских тромбоцитов) — врожденная тромпоцитопатия, сопровождается кровоизлияниями в кожу, слизистые оболочки, внутренние органы, развитием носовых кровотечений; тромбоцитопенией, наличием гигант­ских (напоминающих лимфоциты) тромбоцитов, увеличением времени свертывания. В тромбоцитах отсутствует гликопротеин, отвечающий за взаимодействие между фактором Виллебранда и мембраной тромбоцита, что приводит к нарушению адгезии кровяных пластинок к коллагену.
Для синдрома Мая–Хегглина характерны макротромбоцитопения, крупные базофильные включения в нейтрофильных и эозинофильных гранулоцитах (тельца Деле).
При синдроме Эпстайна регистрируется макротромбоцитопения в сочетании с синдромом Альпорта.
Синдром серых тромбоцитов (недостаточность a-гранул) характеризуется увеличением размеров тромбоцитов, их серой окраской, снижением количества a-гранул и содержания тромбоцитспецифических белков в этих гранулах. При тромбастении Гланцмана нарушена агрегационная функция тромбоцитов. Синдром семьи Фехтнер сопровождается макротромбоцитопенией, наличием включений в лейкоцитах, нефритом, глухотой. Для синдрома Чедиака–Хигаши характерно сочетание тромбоцитопении с дефектами пигментации волос, кожи, сетчатки глаза. У больных с ТАР-синдромом отсутствует радиальная кость, выявляется тромбоцитопатия.
При синдроме Мошковица (тромботической тромбоцитопенической пурпуре) отмечается острое начало, геморрагический синдром, озноб, нарушение функции почек, центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы. Заболевание сопровождается внутрисосудистым гемолизом. Характерна неврологическая симптоматика: нарушения сознания, расстройства чувствительности, двигательные нарушения вплоть до судорог, комы. Механизм развития заболевания связан с наличием субстанций, влияющих на функцию эндотелия. Последний освобождает значительное количество мультимерных форм фактора Виллебранда, который разрушается до фрагментов, способных вызывать агрегацию тромбоцитов. Это приводит к образованию множест­венных тромбов в мелких артериолах и капиллярном русле. Причем тромбы практически полностью состоят из тромбоцитов, количество фибрина в них незначительно. Тромботические проявления и обусловливают клинические проявления заболевания.
Однако следует помнить, что подавляющую часть всех тромбоцитопений все-таки составляют приобретенные формы.

4. Диагностика механизма развития тромбоцитопении. Механизм развития данной патологии может быть различным, и понимание этого процесса в каждом конкретном случае помогает врачу правильно сориентироваться в направлении диагностического поиска и избежать столь частых ошибок в диагностике и терапии данного состояния. Тромбоцитопения может развиться в результате иммунных (80% всех случаев заболевания) и неиммунных механизмов.
Развитие тромбоцитопении может быть вызвано:
- повышенным потреблением кровяных пластинок при тромбообразовании, ДВС-синдроме, ожоговой болезни, гемангиомах;
- недостаточным образованием тромбоцитов в результате угнетения костного мозга (радиационное, химическое, токсическое, лекарственное (антибиотики, цитостатики и др.) воздействия), замещения костного мозга опухолевой массой (гемобластозы) либо жировой тканью (апластические анемии), при мегалобластическом типе кроветворения (при дефиците витамина В12 и фолиевой кислоты, миелодиспластическом синдроме);
- повышенным разрушением тромбоцитов при:
- механическом их травмировании (гемангиомы — в том числе синдром Казабаха–Мерритта, гиперспленизм и др.), избыточном депонировании в селезенке;
- иммунных процессах.
Довольно часто генез тромбоцитопений носит комбинированный характер. Так, при внутриутробных инфекциях он может быть связан с недостаточной продукцией тромбоцитов костным мозгом, угнетением мегакариоцитарного ростка токсинами возбудителя, гиперспленизмом, а также ДВС-синдромом.
В случае выявления иммунного характера тромбоцитопении необходимо выяснить ее форму.

5. Диагностика формы иммунной тромбоцитопении. Среди иммунных тромбоцитопений у детей выделяют несколько форм, причем первых три из нижеприведенных регистрируются у новорожденных. Иммунные формы составляют 6% в структуре всех тромбоцитопений, регистрируемых в период новорожденности.
Изоиммунная форма (частота — 1 случай на 5–10 тыс. новорожденных). Этиопатогенез ее во многом схож с гемолитической болезнью новорожденных, но несовместимость и иммунологический конфликт касаются тромбоцитарных антигенов, полученных ребенком от отца и отсутствующих у матери. Обычно мать не имеет тромбоцитарного антигена PLAL, а у ребенка он есть. В сенсибилизированном организме матери появляются антитромбоцитарные антитела, проникающие через плаценту и вызывающие разрушение тромбоцитов у плода.
Аллоиммунная форма (частота — 1 случай на 2 тыс. новорожденных) возникает при несовместимости по одной из групп крови, трансфузии ребенку чужих тромбоцитов при наличии к ним антител, проникновении антител к ребенку от матери, которая была предварительно иммунизирована антигеном, отсутствующим у нее, но имеющимся у ребенка.
Трансиммунная форма возникает у 30–50–75% детей, рожденных от матерей, страдающих заболеваниями, сопровождающимися аутоиммунной тромбоцитопенией (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит, синдром Эванса и т.д.). При этой форме материнские аутоантитела проникают через плаценту и вызывают разрушение тромбоцитов плода. Заболевание развивается в период новорожденности и имеет благоприятный исход: после рождения ребенка проникновение антител от матери к нему прекращается, что приводит к прекращению разрушения тромбоцитов.
Два последующих варианта иммунных тромбоцитопений развиваются при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре.
Гетероиммунные тромбоцитопении возникают при изменении антигенной структуры кровяных пластинок под влиянием различных воздействий (вирусов, новых антигенов, гаптенов). Заболевание имеет благоприятный прогноз: по окончании действия причинного фактора тромбоциты восстанавливают свои антигенные свойства — выработка антител прекращается. У детей чаще развивается именно эта форма тромбоцитопенической пурпуры.
Такой механизм развития тромбоцитопении характерен и для ряда ятрогенных (вторичных) тромбоцитопений, в частности — возникающих при применении салицилатов, сульфаниламидов, тиазидных диуретиков, этанола, хинидина, гепарина и др. Эти медикаментозные средства способны инициировать иммунные механизмы путем образования комплексов с элементами оболочки кровяных пластинок.
Аутоиммунные тромбоцитопении развиваются в результате действия на тромбоциты аутоантител, вырабатывающихся против собственных неизмененных кровяных пластинок, мегакариоцитов, а также антигена общего предшественника тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов — стволовой клетки. Характеризуются длительным, рецидивирующим течением. Начальные пусковые звенья выработки аутоантител остаются неясными.

Последовательное проведение всех этапов диагностического поиска позволяет получить четкое представление о процессах, происходящих в организме ребенка, и выработать адекватную лечебную тактику.
При лечении тромбоцитопений необходимо соблюдение основных принципов: верификация диагноза, госпитализация всех больных с геморрагическим синдромом независимо от степени его выраженности или количества тромбоцитов, строго дифференцированный, индивидуальный подход, назначение этиотропной терапии (только при выявлении этиологически значимого агента), ликвидация иммунопатологического процесса (при его наличии), лечение основного заболевания (при симптоматических тромбоцитопениях) и, наконец, купирование геморрагического синдрома и его последствий.
Наличие геморрагического синдрома даже при установлении вторичного характера тромбоцитопении, ставит в ряд приоритетных задач ликвидацию геморрагических проявлений.
Купирование геморрагического синдрома достигается с помощью применения ряда гемостатических препаратов. К их числу относятся ангиопротекторы (12,5% раствор дицинона 1–2 мл 2–4 раза в сутки в/в*, в/м либо по 0,5 г 4–6 раз в сутки внутрь; 0,025% адроксон 1–2 мл 2–4 раза в сутки в/м и др.). Гемостатический эффект этих препаратов связан с уменьшением проницаемости мелких сосудов и капилляров, усилением тромбоцитарно-сосудистой реакции, остановкой кровотечения из мелких и мельчайших сосудов.
Механизм действия ингибиторов фибринолиза (эпсилон-аминокапроновая кислота в дозе 0,2 г/кг в сутки пер­орально в 3–4 приема либо в/в, у новорожденных — 0,05 г/кг в/в капельно 1 раз в сутки; парааминобензойная кислота (ПАМБА) по 50–100 мг в/в или в такой же дозе внутрь 2–3 раза в сутки) базируется на подавлении плазминогена, плазмина, активации фактора XII, кининовой системы. Ингибиторы фибринолиза способствуют стабилизации фибрина и его отложению в сосудистом русле, индуцируют агрегацию и адгезию тромбоцитов и эритроцитов. Местно для остановки кровотечений можно применять эти же препараты, кроме того — используют гемостатическую губку, тромбин, фибриноген, криотерапию и т.д.
При отсутствии эффекта терапии возникает необходимость решения вопроса о применении тромбоцитарного концентрата. К его использованию необходимо подходить взвешенно, с учетом характера тромбоцитопении. При неиммунных тромбоцитопениях переливание тромбоконцентрата показано в случаях опасных для жизни кровотечений, снижения числа тромбоцитов менее 10х109/л (даже при отсутствии геморрагического синдрома), увеличения длительности кровотечения в 2 раза и более в сравнении с нормой.
При иммунных тромбоцитопениях переливание тромбоконцентрата противопоказано, так как его использование может усугубить состояние за счет избыточного образования антител. Переливают тромбомассу лишь при массивных кровотечениях, представляющих угрозу для жизни больного.
Стандартной терапевтической дозой тромбоцитов для переливания считается доза, содержащая 4–5х1011 донорских тромбоцитов. Однако оптимальной является доза, полученная при проведении индивидуального математического расчета в пересчете на один из параметров (массу тела, объем циркулирующей крови, площадь тела).
Клиническим критерием эффективности трансфузий тромбоконцентрата является купирование геморрагического синдрома: остановка кровотечения, отсутствие свежих геморрагий на коже и видимых слизистых оболочках; лабораторными признаками — увеличение количества тромбоцитов у больного через 1 час после трансфузии не менее чем на 50–60х109/л, повышенный их уровень в периферической крови через сутки, уменьшение длительности кровотечения через 1 час и удержание результата через 24 часа. Оптимальным считается нормализация длительности кровотечения и повышение числа тромбоцитов в периферической крови более 40х109/л.
Необходимо учитывать, что у 40–80% больных, неоднократно получавших трансфузии тромбоцитов, развивается иммунизация, что резко снижает эффективность последующих переливаний. Следует помнить также о возможности развития осложнений при переливании тромбоконцентрата, возникновение которых зависит от правильности подбора пары донор–реципиент, способа и метода получения тромбоцитов, условий и сроков хранения тромбомассы, наличия в трансфузионной среде других форменных элементов крови.
Купирование геморрагического синдрома при болезни Верльгофа подразумевает подавление иммунопатологического процесса путем применения глюкокортикоидов (преднизолон в дозе не менее 2 мг/кг в сутки в течение 3 недель, в тяжелых случаях — до 3–5 мг/кг в сутки 3–5 дней с последующим переходом на дозу 2 мг/кг в сутки) либо проведения альтернативной терапии (иммуноглобулины — пентаглобин, октагам, сандоглобулин 0,4 г/кг в сутки в/в в течение 5 дней). Положительный эффект иммуноглобулинов обусловлен блокадой Fc-рецепторов макрофагов, что уменьшает опсонизацию тромбоцитов и предот­вращает их разрушение в кровеносном русле. Применение иммуноглобулинов позволяет получить более быстрый (через 24–48 часов), но менее стойкий эффект, чем при применении глюкокортикоидов. Поэтому довольно часто прибегают к комбинированному использованию этих препаратов.
Помимо купирования геморрагического синдрома при симптоматических тромбоцитопениях необходимо проводить терапию основного заболевания, поскольку прогноз определяется именно его течением. Адекватный выбор методов лечения заболевания, приведшего к развитию симптоматической тромбоцитопении, может обеспечить благоприятный исход.
Таким образом, диагностика тромбоцитопений является весьма сложным процессом, грамотное проведение которого во многом предопределяет успех терапевтических мероприятий, а следовательно — прогноз и качество жизни пациента.

Список рекомендованной литературы находится в редакции.


Статьи на похожую тематику:

1. Б.А.Тарасюк, В.В.Яременко, Г.Ф.Медведенко Особенности эхографической диагностики при некоторых врожденных заболеваниях печени у детей

2. Опыт применения бронхорила для лечения бронхообструктивного синдрома у детей

3. Д.Д.Иванов, Т.П.Иванова Возможности Ксилата (Xylatum) в лечении ацетонемического синдрома у детей

4. С.С.Казак, И.Г.Прокопенко Изучение эффективности препарата Лактофильтрум в комплексном лечении синдрома раздраженного кишечника у детей и подростков

5. Эволюция, проблемы и современные стандарты антимикробной терапии пневмоний у детей

6. О. В. Зайцева Кашель у детей: дифференциальный диагноз, рациональный выбор терапии

7. Опыт использования препарата глобирон в терапии железодефицитной анемии у детей раннего возраста

8. Л.Д.Калюжная, Т.Т.Милорава, Н.В.Турик, Е.А.Уваренко Новый пребиотик в комплексной терапии атопического дерматита у детей

9. О.С.Третьякова Тромбоцитопения в практике педиатра: современные подходы к диагностике и лечению

10. М. А. Георгиянц, Г. И. Белебезьев, В. А. Корсунов Тяжелые и молниеносные формы менингококковой инфекции у детей. Современные принципы прогнозирования исхода и интенсивной терапии



зміст