Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

М.Н.Долженко
Липидный дистресс-синдром, или Все новое — это хорошо забытое старое?

М.Н.ДОЛЖЕНКО, д.м.н., профессор
/Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л.Шупика, кафедра кардиологии и функциональной диагностики, Киев/


Все чаще в российских журналах можно встретить выражение — “липидный дистресс-синдром Савельева”. Причем основой данного синдрома считают изменения природного механизма холестеринового гомеостаза (Петухов В.А., 2003).
Так что же такое липидный дистресс-синдром — вновь выявленное заболевание или новое название уже хорошо известной нозологии?
На протяжении XX столетия за изучение гомеостаза холестерина и связанных с этим проблем были присуждены 13 Нобелевских премий. Заслуга открытия холестерина принадлежит француз­ским химикам. В 1769 году Пулетье де ла Саль получил из желчных камней плотное белое вещество (“жировоск”), обладавшее свойствами жиров. В чистом виде холестерин был выделен химиком, членом национального Конвента и министром просвещения А.Фуркруа в 1789 году. И лишь в 1815 году Мишель Шеврель, также выделивший это соединение, неудачно окрестил его холестерином (“холе” — желчь, “стерол” — жирный). В 1859 году Пьер Бертло доказал, что холестерин принадлежит к классу спиртов. Это обязывало иметь в химическом названии вещества суффикс “-ол”, поэтому в 1900 году холестерин был переименован в холестерол.
В 1915 году группа русских ученых во главе с Н.Н.Аничковым расценила отложения на стенках венечных артерий, которые содержали сгустки жира, холестерина и солей кальция, как атероматозные бляшки. Была создана инфильтрационная теория патогенеза атеросклероза (инфильтрация интимы холестерином) и провозглашен лозунг: “Без холестерина не может быть атеросклероза”.
Итак, на сегодняшний день всем извест­но, что атеросклероз — заболевание сосудов, которое сопровождается их уплотнением и стенозированием просвета. Развитие атеросклероза ведет к образованию в интиме сосуда липидно-фиброзных бляшек, которые уменьшают просвет и ограничивают кровоток к серд­цу, головному мозгу, почкам, нижним конечностям. При разрыве покрышки атеросклеротической бляшки в просвете сосуда образуется тромб, что ведет к внезапному прекращению кровотока в жизненно важных органах и сопровождается развитием либо инфаркта миокарда (ИМ), либо инсульта, либо острой ишемии нижних конечностей (Доборджгинидзе Л.М. и соавт., 2000).
В наиболее крупных эпидемиологических исследованиях (Фремингемское, MRFIT), проведенных в 7 странах, была обнаружена отчетливая корреляция между концентрацией холестерина в крови и уровнем смертности от ишемической болезни сердца (ИБС). Дальнейшие исследования показали, что не только гиперхолестеринемия, но и другие нарушения липидного обмена играют большую роль в развитии атеросклероза.
Однако липидный дистресс-синдром включает в себя не только атеросклероз и его последствия (ИБС, ИМ, тромбоз, инсульт, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей, абдоминальный ишемический синдром и др.). Данный синдром — это совокупное понятие, при котором заболевания, связанные с нарушением липидного обмена — атеросклероз, желчнокаменная болезнь, холестероз желчного пузыря, жировой гепатоз, липогенный панкреа­тит, эректильная дисфункция и т.д. — рассматриваются с единой точки зрения для создания наиболее благоприятных условий для оказания своевременной медицинской помощи.
Нарушения липидного метаболизма и связанные с ними заболевания на протяжении последних 50 лет стали объектом пристального внимания врачей различных специальностей, главным образом терапевтов и кардиологов. Вследствие продолжающегося процесса разделения в медицине по отдельным специальностям, что, несомненно, имеет свои преимущества в оказании высококвалифицированной помощи, мы перестали подходить к пациенту как единому организму, который требует многофакторного подхода. Возможно, что даже диагноз “атеросклероз” с уточнением пораженного органа или системы, который ставил П.Е.Лукомский в 1960-х годах, не решал вопросов, возникающих в связи с проблемой нарушения липидного обмена всего организма.
Хирургия тесно связана с различными проявлениями дислипопротеидемий, которые считают вполне самостоятельными нозологическими формами (Петухов В.А., 2003). Парадокс заключается в том, что, воздействуя на пораженный орган путем оперативного вмешательства, упускается из виду первопричина патологического процесса. Оставаясь неустраненной, она приводит к рецидиву заболевания (рестенозы и реокклюзии после вмешательств на артериях, синдром нарушенного пищеварения — после холецистэктомии либо экстракорпоральной литотрипсии при желчнокаменной болезни и т.д.).
Заболевания, требующие хирургического наблюдения и лечения (облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей и органов брюшной полости, липогенный панкреатит, холестероз желчного пузыря, жировой гепатоз) в настоящее время рассматриваются с позиции липидного дистресс-синдрома Савельева.
Термин “липидный дистресс-синдром” был предложен в результате многолетнего изучения нарушений липидного метаболизма в хирургии. Установленные закономерности не зависели от нозологии и касались общих для этих заболеваний патологических процессов, основой которых являлась дислипопротеидемия. При липидном дистресс-синдроме Савельева патологический процесс не ограничивается органом-мишенью (Петухов В.А., 2003).
Понятие “дистресс” отражает системную реакцию в виде патологических процессов, выходящих за рамки одного органа и вовлекающих весь организм. Тяжесть состояния пациента обусловливается общими дисметаболическими процессами и нарушениями функций конкретного органа-мишени.
Изменения метаболизма при липидном дистресс-синдроме носят системный характер, а главным органом-мишенью становится печень. Основную роль в развитии морфофункциональных изменений печени играет ее ретикулоэндотелиальная система, тесно взаимосвязанная с гепатоцитами и микрофлорой пищеварительного канала.


Патогенез

Известно, что основой холестеринового гомеостаза является энтерогепатическая циркуляция холестерина. Холестерин, синтезируемый гепатоцитами, в составе желчных кислот поступает в кишечник, где вместе с холестерином пищи подвергается обработке ферментами поджелудочной железы. В дистальной части подвздошной кишки холестерин ресинтезируется и всасывается как в свободном виде, так и в составе хиломикронов. В кровоток поступают также триглицериды, образовавшиеся в результате расщепления пищевых жиров. Холестерин и триглицериды в кровотоке находятся в составе липопротеидов, выполняющих транспортную функцию. Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) осуществляют транспорт холестерина и триглицеридов в периферическую клетку, липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) переносят холестерин из клетки в печень для катаболизма (Петухов В.А., 2003).
На фоне глубоких микроэкологических нарушений в кишечнике всегда наблюдаются изменения липидного состава крови. Эти нарушения проявляются в виде повышенного количества анаэробов, гемолитических кишечных палочек, стафилококков, грибов, а также снижения содержания лакто- и бифидобактерий в фекалиях.
Микроорганизмы пищевого канала вмешиваются в холестериновый метаболизм, воздействуя непосредственно на ферментные системы клеток пациента, синтезирующие эндогенный холестерин. Так, бифидобактерии, ингибируя активность ГМГ–КоА-редуктазы, уменьшают выход холестерина из гепатоцитов. Некоторые штаммы кишечных стрептококков усиливают катаболизм холе­стерина в желчные кислоты. Различные компоненты микробной клетки (эндотоксин, мурамилдипептиды, зимозан), α-интерферон и другие соединения, синтез которых связан с микроорганизмами, способны индуцировать повышенное образование холестерина в различных клетках организма человека, особенно у лиц, склонных к гиперхолестеринемии (Петухов В.А., 2003).
Усиленное размножение бактерий в тощей кишке (особенно анаэробов с их повышенной способностью деконъ­югировать связанные желчные кислоты и формировать токсичные эндогенные соли желчных кислот, нарушая природный механизм холестеринового гомеостаза — энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот) способ­ствует развитию в дальнейшем большинства патологических изменений в печени. При микробном обсеменении тонкой кишки происходит ее повреждение, повышаются концентрации холестерина, триглицеридов и других жиров. Развивается стеатоз печени.
Помимо патогенного влияния самой микрофлоры к настоящему времени достаточно хорошо изучена роль микробных эндотоксинов в патогенезе повреждений печени и дислипопротеидемии.
Клетки кишечника не только синтезируют холестерин, но и продуцируют соединения, регулирующие его синтез в печени. Эти соединения (преимущественно белковой природы) могут воздействовать на клеточный синтез холестерина как прямо, так и опосредованно, влияя на образование в печени желчных кислот. Вследствие этого снижение в просвете кишечника количества холестерина и желчных кислот индуцирует образование различных гормонов, которые через энтерогепатическую циркуляцию стимулируют печеночный холестериногенез или превращение холестерина в другие биологически активные стерины, прежде всего — в желчные кислоты.
Кишечные микроорганизмы, проявляя протеинолитическую, гидролитическую или иную биохимическую активность, способны либо модифицировать синтез регуляторных соединений, либо деградировать их, косвенно изменяя процессы образование в печени холе­стерина и желчных кислот.
Таким образом, существует много доказательств того, что резидентная и транзиторная микрофлора пациента, синтезируя, трансформируя или разрушая экзогенные и эндогенные стерины, активно участвует в холе­стериновом метаболизме и является важнейшей метаболической и регуляторной системой, кооперирующей органы и клетки хозяина в поддер­жании гомеостаза холестерина. При нарушении этих процессов микробиота способствует развитию гиперхоле­стеринемии (Петухов В.А., 2003).


Диагностика

Диагностика липидного дистресс-синдрома включает в себя выявление каскада нарушений липидного гомео­стаза и патологических изменений в органе-мишени.
Основные методы диагностики нарушений липидного гомеостаза:
- биохимические исследования: изучение липидограммы, перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной активности крови;
- исследование ретикулоэндотелиальной системы печени;
- исследование микробиосферы пищевого канала: изучение копрограммы, бактериологический и биохимический анализы.
Диагностика патологии в органе-мишени основана на:
- ультразвуковом исследовании (УЗИ) артерий: изучение гистограммы, эластичности сосудов, УЗИ печени и желчного пузыря;
- радионуклидных исследованиях печени: сцинтиграфии, гепатобили­сцинтиграфии;
- радионуклидных исследованиях внепеченочных желчных путей: гепатобилисцинтиграфии с холекинетическим тестом, рентгеноконтрастной артериографии.


Биохимическая диагностика

Диагностика липидного дистресс-синдрома слагается из определения морфологических и функциональных нарушений органа-мишени и оценки основных звеньев гомеостаза, в большей или меньшей степени во­влеченных в патологический процесс. Именно биохимические методы исследования и позволяют оценить вторую составляющую, в которой наиболее важными компонентами являются метаболизм липидов и система ПОЛ.


Диагностика дисбиоза толстой кишки

Диагностика дисбиоза толстой кишки при липидном дистресс-синдроме предусматривает микробиологическое исследование состава микроорганизмов в содержимом толстой кишки, определение микробных метаболитов в нем и коп­ро­логическое исследование, позволяющее оценить функционирование многочисленных ферментных систем пищеварительной системы в процессе “микробного пищеварения” (Савельев В.С., 1999; Петухов В.А. и соавт., 2001).


Ультразвуковые методы диагностики липидного дистресс-синдрома

К главным задачам УЗИ при липидном дистресс-синдроме следует отнести установление типичных для данного патологического состояния поражений органов-мишеней: артерий, печени, желчного пузыря, поджелудочной железы и т.д., а также выявление структурных и функциональных изменений в процессе липидокорригирующей терапии. Первое контрольное исследование необходимо проводить не ранее чем через 2 месяца непрерывного лечения, поскольку в более ранние сроки оценить результат лечения даже при нормализации липидо­граммы не удается.


Хроническая ишемическая болезнь органов пищеварения

Данная патология возникает при нарушении кровообращения по непарным висцеральным ветвям брюшной аорты — чревному стволу, верхней и нижней брыжеечным артериям и встречается почти у 73,5% больных (Покровский А.В., 1982). Подобные нарушения обнаруживаются у 30% пациентов с артериальной гипертензией и ИБС (Valentine R.J., 1991). Наиболее частой причиной хронической ишемической болезни органов пищеварения является атеросклероз на фоне нарушений липидного обмена, в связи с чем она включена в липидный дистресс-синдром. Органом-мишенью при этом заболевании являются непарные висцеральные артерии.
Клинические симптомы хронической ишемической болезни органов пищеварения неспецифичны, основное место в верификации диагноза занимают методы, непосредственно выявляющие окклюзионно-стенотические изменения в артериях, в частности рентгеноконтрастная аортоартериография.
В последнее время широко используется неинвазивный метод исследования кровотока — ультразвуковая допплерография (УЗДГ). УЗДГ позволяет определить локализацию и степень атеросклеротического поражения артерий при липидном дистресс-синдроме (стеноз или окклюзия). Для получения достоверных результатов важно соблюдать четкие правила, в основе которых лежит хорошая визуализация исследуемого сосуда. Установлены большие возможности УЗДГ в выявлении хронической ишемической болезни органов пищеварения, а также высокая корреляция получаемых результатов с данными ангиографии.
При УЗДГ непарные висцеральные ветви брюшной аорты даже у здоровых людей выявляются всего в 60% случаев. У больных с хронической ишемической болезнью органов пищеварения на фоне значительной пневматизации кишечника локация артерий брюшной полости, а тем более снятие с них допплерограмм, представляется достаточно сложной задачей (Савельев В.С., 1999).


Поражения артерий нижних конечностей

Известно, что регресс атеросклеротических изменений в артериях зависит от тяжести атеросклероза. При атеросклерозе легкой степени выявляется жировая полоска на интиме артерий; при среднетяжелой — образуются жировые капли на мембранах эндотелиоцитов, при тяжелом атеросклерозе диагностируют кристаллизацию холестерина и образование атеросклеротической бляшки (Яблоков Е.Г. и соавт., 1996).
Патоморфологические критерии ре­гресса атеросклероза:
- сморщивание бляшки в результате рассасывания липидов и слущивания клеток;
- лизис и ретракция тромбов;
- инкорпорация тромбов в артериальную стенку;
- разрешение (уменьшение) спазма артерии и ее дилатация;
- уменьшение атеросклеротической бляшки и повышение ее плотности вследствие увеличения содержания коллагена в ее фиброзной капсуле.
УЗИ артерий нижних конечностей при липидном дистресс-синдроме выполняют для объективной оценки атеросклеротических изменений артериальной стенки, определения стабилизации или регресса атеросклеротического процесса.
Кроме того, для диагностирования поражения артерий нижних конечностей целесообразно:
- определение упругоэластических свойств артериальной стенки. Их изменения являются количественным и качественным отражением процессов, происходящих в артериях при атеросклерозе;
- проведение ультразвуковой денситометрии артериальной стенки


Холестероз желчного пузыря

Диагностика холестероза желчного пузыря — “предстадии” желчекаменной болезни — является довольно сложной задачей, однако необходимой для проведения профилактических мероприятий по предотвращению камнеобразования (Савельев В.С. и соавт., 2002). С внедрением в клиническую практику ультрасонографии как основного метода диагностики заболеваний печени и желчных путей открылись дополнительные возможности в распознавании холестероза желчного пузыря. Этот метод прост, безвреден, высокоинформативен, не требует специальной подготовки больного, его можно многократно применять у одного и того же пациента, хотя выявить признаки липидной инфильтрации стенки желчного пузыря достаточно трудно. Например, если диффузную форму холестероза желч­ного пузыря характеризуют утолщение и неровность его стенки с пристеночными фиксированными включениями, то при очаговых формах также могут выявляться участки эхопозитивных включений, локально увеличивающих толщину стенки (Савельев В.С. и соавт., 2002).


Хронический стеатогепатоз

Стеатогепатоз — полиэтиологическое заболевание, ведущим патогенным фактором которого являются разнообразные первичные или вторичные нарушения липидного метаболизма. Основные морфологические перестройки, возникающие в печени при липидном дистресс-синдроме, соответствуют жировому гепатозу, а изменения печени теоретически могут быть состоянием, не приводящим к каким-либо нарушениям в деятельности гепатоцитов и самостоятельно исчезающим после устранения этиологического фактора, т.е. при нормализации липидного обмена.
Частота жирового гепатоза достаточно велика и по некоторым данным достигает 30%, а у тучных людей — 50%. Важно отметить, что при липидном дистресс-синдроме развитие жирового гепатоза происходит в 42,8% случаев, а при ожирении — только в 25%.
По результатам радиографических методов исследования “жирная печень” обнаруживается более чем у 75% больных с ожирением (Pinto H.C. et al., 1996), у половины из них имеют место гистологические изменения, представленные воспалением или фиброзом, что является патоморфологической субстанцией для развития стеатогепатита.
Инсулиннезависимый сахарный диабет и увеличение содержания глюкозы в крови отмечают у 34–75% больных хроническим стеатогепатитом (Itoh S. et al., 1987; Diehl A.M. et al., 1988; Lee R.G., 1989; Powell E.E. et al., 1990). Сочетание ожирения и сахарного диабета типа 2 резко увеличивает возможность развития хронического стеатогепатита.
Гиперлипидемия (гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия или их сочетание) также часто наблюдается при хроническом стеатогепатите — в 20–81% случаев. Хотя данное заболевание обычно протекает доброкачественно и бессимптомно, прогрессирование отмечается почти в половине случаев, а не менее чем у каждого шестого пациента развивается цирроз.
Следует отметить, что больные с хроническим стеатогепатозом представляют собой группу повышенного риска относительно артериальной гипертензии — повышение артериального давления было выявлено у 60% пациентов (Шипулин В.П., Долженко М.Н., 2006). При исследовании функционального состояния ЛЖ у больных со стеатогепатозом обнаружено его ремоделирование, которое прогрессироовало в течение 2-летнего наблюдения, сопровождаясь эксцентрическим типом гипертрофии ЛЖ. У больных хроническим стеатогепатозом преимущественно наблюдается диастолическая дисфункция ЛЖ по типу нарушения релаксации с повышенной жесткостью миокарда.
Диагностика стеатогепатоза не представляет трудности. Основные методы — УЗИ, верификация диагноза проводится с помощью пункционной биопсии печени.


Липидный дистресс-синдром беременных

Хронические заболевания печени и желчного пузыря обнаруживаются у 3–5% беременных (Шехтман М.М. и соавт., 1989), иногда заболевания органов пищеварительного тракта диагностируются после нормальных родов.
Пик желчекамнеобразования у женщин совпадает с репродуктивным периодом, и физиологическая беременность служит “пусковым механизмом” патологических процессов в желчевыводящей системе. В определенной степени это объясняется тем, что изменения гормонального фона во время беременности инициируют разные адаптационные механизмы, в том числе “переключающие” энергетический обмен с углеводного на липидный. Значительно трансформируется холе­стериновый гомеостаз. Возникающая во время гестации физиологическая гиперлипидемия представляет собой метаболическую основу для развития холестероза желчного пузыря. Главным органом-мишенью во время беременности является печень, а одним из наиболее важных звеньев патогенеза липидного дистресс-синдрома — нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот (Шехтман М.М. и соавт., 1989). Независимо от органа-мишени эти изменения при липидном дистресс-синдроме носят системный характер.
Таким образом, при беременности возникают физиологические изменения желчевыводящей системы, обусловленные комплексом сложных метаболических сдвигов. В их основе лежат гормональные перестройки в организме матери и плода. Однако у части женщин после беременности эти физиологические изменения переходят в патологические состояния — заболевания желчного пузыря (желчекаменную болезнь).


Липидный дистресс-синдром в нефрологии

Актуальность изучения метаболизма липидов в нефрологии обусловлена доказанным участием почек в липидном обмене, увеличением удельного веса атеросклероза среди причин инвалидизации и смерти больных с патологией почек, возможностью отрицательного воздействия на обмен липидов ряда препаратов (глюкокортикоидов, цитостатиков, диуретиков, гипотензивных средств и др.), используемых для лечения нефрологических больных (Доборджгинидзе Л.М. и соавт., 2000). Как известно, развившаяся дислипопротеинемия приводит к повреждению эндотелия капилляров клубочков и отложению липидов в мезангиальных клетках, которые связывают и окисляют ЛПНП, что стимулирует пролиферацию мезангия и развитие гломерулосклероза. Помимо этого, фильтрующиеся в клубочках липопротеины осаждаются в канальцах, индуцируют тубулоинтерстициальные процессы, склероз интерстиция и развитие хронической почечной недостаточности (ХПН) (Колина И.Б. и соавт., 2004). Активация ПОЛ в мембранах эндотелиальных структур клеток, приводящая к потере их функциональной активности, изменения состава фосфолипидных фракций также являются механизмами развития заболеваний почек и определяют степень уремической интоксикации при ХПН. Необходимо отметить, что при нефропатиях страдают и энергетические потребности почек, покрываемые в основном за счет окисления липидов, при этом основным источником энергии для цельной перфузируемой почки являются свободные жирные кислоты (ЖК). Очевидно, что основные почечные синдромы (нефротический, гипертензивный) определяют формирование и течение липидного дистресс-синдрома, однако часто диагностируются на поздних стадиях заболевания, когда уже имеют место проявления ХПН (Колина И.Б. и соавт., 2004). У больных хроническим пиелонефритом в стадии ремиссии сохраняются нарушения липидного обмена, характеризующиеся повышением атерогенного потенциала сыворотки крови, интенсивностью процессов пероксидации, увеличением плотности фосфолипидного бислоя эритроцитов за счет перераспределения мембранных фосфолипидов и увеличением уровней отдельных представителей насыщенных ЖК (пальмитиновая, стеариновая), суммарного содержания w6 полиненасыщенной ЖК и снижением уровня w3 полиненасыщенной ЖК (докозагексаеновая). Исследование метаболитов липидного обмена в сыворотке крови, процессов липопероксидации и выявление структурно-функциональных дефектов фосфолипидного матрикса эритроцитов позволяет оценить глубину липидных нарушений у больных хроническим пиелонефритом в стадии ремиссии.


Общая стратегия лечения липидного дистресс-синдрома требует строгого соблюдения следующих принципов:
- в основе лечения лежит коррекция нарушений липидного метаболизма;
- лечение дислипопротеидемии должно быть длительным (иногда пожизненным), а также безопасным для пациента, так как нормализация липидного гомеостаза приводит к закономерному восстановлению функций органа-мишени;
- терапия дислипопротеидемии может быть самостоятельной и/или сочетаться с каким-либо вмешательством на органе-мишени.
В соответствии со стратегией лечения липидного дистресс-синдрома вне зависимости от органа-мишени воздействия осуществляются по 4 основным направлениям (рисунок). Все они в равной степени важны, и выделить какое-либо из них невозможно в связи с тесной метаболической кооперацией всех этих систем.
Все же с учетом основных методов лечения дислипопротеидемии (хирургическая и консервативная блокада энтерогепатической циркуляции желчных кислот) (Кузнецов М.Р., 1996), а также важнейшего условия их эффективности (достаточное количество вырабатываемой гепатоцитами желчи) можно выделить главную задачу — восстановление процессов синтеза желчи в печени и ее поступления в кишечник (Савельев В.С. и соавт., 2000).

Список рекомендованной литературы находится в редакции.


Статьи на похожую тематику:

1. Ф. С. Глумчер Острый респираторный дистресс-синдром: определение, патогенез, терапия

2. Н. И. Гуменюк Комплексные препараты на основе сорбитола — новое направление в инфузионной терапии

3. В. З. Нетяженко Исследование SENIORS: новое доказательство эффективности b-блокаторов в лечении сердечной недостаточности

4. М.Н.Долженко, С.А.Руденко, С.В.Поташев, Т.В.Симагина, Н.Н.Носенко Аневризма левого желудочка: неужели все так безнадежно?

5. М.Н.Долженко Больной ишемической болезнью сердца и хроническим стеатогепатитом: как проводить гиполипидемическую коррекцию?

6. М. Н. Долженко, В. П. Шипулин, Л. К. Соколова Роль энтеросорбции в гиполипидемической терапии при неалкогольном стеатогепатите у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом ІІ типа

7. М.Н.Долженко, В.П.Шипулин, Л.К.Соколова Роль энтеросорбции в гиполипидемической терапии у больных с неалкогольным стеатогепатитом и сопутствующими ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом II типа

8. Н.Б.Губергриц Холецистокардиальный синдром

9. Предменструальный синдром - междисциплинарная проблема

10. Ю.М.Мостовой, А.В.Демчук Синдром Гудпасчера



зміст