Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

И.Э.Кушнир
Лекарственные поражения печени

И.Э.КУШНИР
Институт терапии им. Л.Т.Малой АМН Украины, Харьков


Лекарственное лечение алкоголизма .
В последние годы проблема лекарственных поражений печени (ЛПП) приобретает все большую актуальность. Это связано, прежде всего, с тем, что большинство лекарственных препаратов, широко используемых населением, отпускаются в аптечной сети без рецепта. В выборе медикаментов пациенты руководствуются не назначениями врача, а советами знакомых, рекламной информацией, агрессивно поступающей с телевизионных экранов. При этом адекватная информация о возможных побочных эффектах данных лекарственных средств отсутствует.
Острые лекарственные поражения печени способны вызвать примерно 1000 препаратов, более 200 из которых потенциально гепатотоксичны. В европейских странах и США острые гепатотоксические реакции на фармацевтические средства являются основной причиной трансплантации печени. Согласно фармакоэпидемиологическим исследованиям ЛПП в среднем составляют 4,2–5,3% от всех сообщенных побочных реакций.
ЛПП описаны при лечении препаратами практически всех фармакологических классов.
Острые ЛПП вызывают следующие потенциально гепатотоксические препараты: амиодарон, лабеталол, метилдопа, статины, антикоагулянты из группы производных кумарина, анаболические стероиды, андрогены, эстрогены, карбамазепин, фенитоин, вальпроевая кислота, туберкулостатические препараты, сульфаниламиды, нитрофурантоин, флуконазол, кетоконазол, антиретровирусные и противоопухолевые препараты, метотрексат, флуоксетин, орлистат, галотан, соли золота и др.
Хронические ЛПП могут вызывать метилдопа, месалазин, нитрофурантоин, аминазин, амиодарон, анаболические и андрогенные стероиды, азатиоприн и фибраты, если лечение данными препаратами продолжается на фоне острых гепатотоксических нарушений.
К редким, но серьезным осложнениям лекарственной терапии относится фульминантная печеночная недостаточность, внезапно развивающаяся у практически здоровых лиц и требующая в большинстве случаев срочной трансплантации органа. Она описана при применении более 40 лекарственных средств, включая такие широко используемые препараты, как парацетамол, кетопрофен, нимесулид и кларитромицин.
Клинико-морфологические проявления лекарственных поражений печени весьма многообразны. В настоящее время выделяют 3 основные группы ЛПП: гепатоцеллюлярные, холестатические и смешанные (Ушкалова Е.А., 2003). Мишенью токсического воздействия могут быть гепатоциты (некроз), желчные протоки и канальцы (холестаз) или синусоидальные клетки (эндотелий, жиросодержащие клетки). ЛПП могут включать повреждения паренхимы в виде функциональных нарушений (индукция микросомальных ферментов, гипербилирубинемия), приводящих в итоге к некрозу или апоптозу. К другим гепатотоксическим последствиям приема лекарственных препаратов относятся: формирование стеатоза в виде острых жировых изменений и стеатогепатита; холестаз; гранулематозные изменения; изменения сосудистой системы печени (расширение синусоидных капилляров, пурпурный гепатит, нецирротическая портальная гипертензия, обструкция венозного оттока из печени, узелковая регенераторная гиперплазия, синдром Бадда–Киари), а также опухоли печени (гемангиома, аденома, гепатоцеллюлярная карцинома, холангиокарцинома, гемоангиосаркома и др.) (Буеверов А.В., 2002).
Печень принимает на себя основной удар в первую очередь при пероральном приеме лекарств, особенно обладающих фе­номеном “первого прохождения” через печень. Большинство ксено­биоти­ков захватывается неспецифическим путем посредством диффузии из синусоидов через мембрану гепатоцитов. Обратная диффузия, как правило, затруднена ввиду связывания вещества со специфическими внутриклеточными белками.
Вследствие как прямого токсического действия лекарственных средств, так и идиосинкразической реакции возникает гепатоцеллюлярный некроз. Истинными гепатотоксинами являются четыреххлористый углерод, фосфор, хлороформ и соединения золота. При внутривенном введении высоких доз тетрациклинов также может развиться фульминантная некротическая реакция гепатоцитов.
Лекарственный гепатит может проявляться как в первый день приема препарата, так и через несколько месяцев после начала лечения. Клинически он характеризуется острым началом с фебрильной лихорадкой, ознобом, полиморфной кожной сыпью, зудом, артралгией, анорексией и тошнотой. В более поздний период усиливается желтушность кожи и слизистых оболочек, наблюдается потемнение мочи, увеличиваются размеры печени и появляется ее болезненность. Часто поражаются другие органы и системы, в частности почки, что выражается различного рода нарушениями их функции, вплоть до развития острой почечной недостаточности.
Одной из основных причин фульминант­ной печеночной недостаточности является передозировка парацетамола. При применении препарата в рекомендуемых терапевтических дозах он не вызывает нежелательных эффектов в отношении печени и имеет отличный профиль переносимости. Однако потребление парацетамола в высоких дозах — взрослыми в разовой дозе 10–15 г или в суточной дозе более 4 г в течение нескольких дней — приводит к истощению запасов глютатиона в гепатоците и накоплению в нем токсичного метаболита. Токсичность парацетамола значительно увеличивается при хроническом злоупотреблении алкоголем, недостаточном питании, ожирении, плохо контролируемом сахарном диабете. В связи с этим при вышеуказанных состояниях, а также лицам с семейным анамнезом гепатотоксических реакций, детям и пациентам пожилого возраста препарат следует назначать с осторожностью.
Многие лекарственные средства, в част­ности изониазид, метилдопа, индометацин, диклофенак, фенитоин, галотан, могут вызывать идиосинкразические ЛПП. Механизм развития идиосинкразической реакции на препараты до настоящего времени остается неясным. Наиболее изученными являются ЛПП при применении изониазида и галотана. Изониазид вызывает повышение активности аминотрансфераз примерно у каждого пятого пациента. Истинный гепатит встречается у 1–2% больных и может приводить к летальным исходам. В случае продолжения применения изониазида хронический гепатит прогрессирует и может привести к развитию цирроза печени.
Галотан-индуцированный гепатит наблюдается в клинической практике достаточно редко, обычно при повторном назначении анестетика через короткий промежуток времени после первого применения. Гепатит развивается в интервале от нескольких дней до двух недель после хирургической операции, сопровождается лихорадкой, в некоторых случаях — кожной сыпью и эозинофилией. Аналогичные изменения могут вызывать другие анестетики — метоксифлуран и энфлуран.
Особого внимания заслуживают гепатотоксические эффекты антимикробных препаратов и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) (Вікто­ров О.П. та співавт., 2006; Посохова К.А., Вікторов О.П., 2005). Хотя эти медикаменты вызывают гепатотоксические реакции с невысокой частотой, их широкое медицинское применение и значительные объемы потребления могут обусловливать ЛПП у достаточно большого числа пациентов.
Тяжелые гепатотоксические реакции в виде развития холестатического гепатита, медленно разрешающегося после отмены препаратов, описаны при применении амоксициллина/клавуланата, ко-тримоксазола, цефалоспоринов (Посохова К.А., Вікторов О.П., 2005). Выраженным гепатотоксическим действием обладают противотуберкулезные и антиретровирусные средства, прежде всего — рифампицин, изониазид, невирапин, а также тетрациклины и пенициллиназоустойчивые пенициллины (оксациллин) — при применении в высоких дозах. Миноциклин и нитрофурантоин могут вызывать хронический гепатит, напоминающий хронический аутоиммунный гепатит.
При использовании НПВС описаны разнообразные поражения, начиная от транзиторного повышения уровня печеночных ферментов и заканчивая фульминантным гепатитом (Teoh N.C., Farrell G.C., 2003). Диклофенак натрия, нимесулид вызывают смешанный цитолитически-холестатический гепатит, в большинстве случаев — в первые 3 месяца лечения. В последние годы появились сообщения о случаях холестатического гепатита, обусловленного приемом целекоксиба [7].
Гепатотоксическое действие выявляется у новых лекарственных средств, появляющихся на рынке. Так, недавно зарегистрирован первый случай ЛПП при применении антагониста ангиотензиновых рецепторов кандесартана (Basile G. et al., 2003). Острый гепатит зарегистрирован при лечении новым фторхинолоном гатифлоксацином.
Некоторые лекарственные препараты (сульфаниламиды, хинидин, аллопуринол, вальпроевая кислота, эстрогены), могут вызывать смешанные формы ЛПП, гранулематозную реакцию. Повышение активности ферментов более чем в 3 раза от исходного уровня наблюдается примерно у 1–2% пациентов, получающих статины, но серьезные ЛПП при их применении развиваются редко. После отмены статинов повреждения печени саморазрешаются, однако в случае одновременного их употребления с гепатотоксическими веществами, в том числе с алкоголем, или средствами, угнетающими ферменты цитохрома Р450, поражения гепатоцитов могут прогрессировать. Гепатотоксические реакции наблюдаются также при применении ниацина.
В редких случаях хроническое поражение печени, гистологически не отличимое от алкогольной болезни печени, вызывает антиаритмический препарат амиодарон (Zimmerman H.J., 2000). Патогенез заболевания связан с мембранным фосфолипидозом.
При назначении фитопрепаратов следует помнить, что многие вещества растительного происхождения, входящие в состав пищевых добавок и препаратов восточной медицины, активно рекламируемых как “натуральные, не имеющие противопоказаний”, могут в ряде случаев оказывать гепатотоксическое действие. К таким средствам относятся дубровник обыкновенный, большой чистотел, солодка, чапарель, китайские травы Jin Bu Huan и Ma-Huang. Ввиду того, что эти вещества не регистрируются как лекарства, статистический контроль за их побочными эффектами значительно затруднен. Достоверно установлено, что употребление алкалоидов пирролизидина, входящих в состав некоторых сортов чая, может приводить к развитию веноокклюзионной болезни.


Диагностика и рекомендуемые клинические исследования

Диагностика лекарственного повреждения печени часто бывает затруднительной. От врача требуется не только тщательно со­брать анамнез, но и хорошо ориентироваться в клинических и морфологических проявлениях развившегося заболевания. При постановке диагноза лекарствен­ного повреждения печени необходимы (Ивашкин В.Т. и соавт., 2003):
- тщательный сбор анамнеза: следует выяснить, какие лекарства принимает пациент, их химическое строение, фармакокинетику; оценка дозы и длительности их приема; уточнить, принимал ли пациент в прошлом эти препараты;
- оценка временной связи выявленных клинико-лабораторных синдромов, характеризующих повреждение печени, с приемом лекарственных средств. Хронологический критерий очень показателен, хотя время появления осложнений после приема лекарства варьирует от нескольких дней (иногда часов) до нескольких недель и месяцев. В случае полипрагмазии хронологический фактор оценить очень трудно;
- оценка динамики выявленных клинико-лабораторных синдромов, характеризующих повреждение печени, при отмене препарата;
- тщательная оценка состояния пациента после повторного (случайного) приема лекарственного средства;
- детальная оценка данных морфологического исследования биоптата печени, часто не “вписывающихся” в рамки классического (нелекарственного) хронического диффузного заболевания печени.


Дифференциальная диагностика

Необходимо исключить другие возможные причины повреждения печени (вирусные гепатиты, аутоиммунный гепатит, механическая желтуха, первичный склерозирующий холангит, гранулематоз). При этом всегда следует иметь в виду возможность наложения действия лекарства на предшествующее заболевание печени.
Поскольку под воздействием лекарств чаще всего поражаются внутриклеточные органеллы, в первую очередь митохондрии, определенную помощь в дифференциации с вирусными гепатитами может оказать доминирующее повышение при ЛПП активности таких ферментов, как АСТ, γ-глутамилтранспептидаза и лактатдегидрогеназа, хотя этот признак нельзя считать патогномоничным.


Общие принципы лечения

При развитии лекарственных гепатитов необходима, прежде всего, максимально быстрая отмена препарата, явившегося причиной поражения печени. Регресс клинических признаков осложнения после отмены лечения — довольно четкий диагностический признак. В зависимости от вида ксенобиотика, обусловившего ЛПП, обратное развитие клинической симптоматики, нормализация уровня аминотранс­фераз и маркеров холестаза может происходить в различные сроки — от нескольких недель до 2–3 месяцев и более.
Проводится активная дезинтоксикационная терапия (глюкоза 5%, реосорбилакт и т.д.), коррекция водно-электролитных нарушений, экстренное введение специфических антидотов (если таковые имеются) при развитии признаков прогрессирующего повреждения печени, например N-ацетилцистеина — при остром отравлении парацетамолом. Антидот вводят внутрь (140 мг/кг, затем по 70 мг/кг каждые 4 часа в течение 3 дней) или внутривенно (инфузия в дозе 300 мг/кг в течение 20 часов, причем 50% дозы вводится в первые 15 минут).
Для предотвращения развивающегося цитолиза или холестаза используют глюкокортикостероиды. Назначают преднизолон в дозе 60–120 мг/сут внутривенно или 60 мг внутрь. Предпочтение следует отдавать метилированным аналогам преднизолона (метилпреднизолон, медрол, метипред и т.д.) вследствие их лучшей переносимости по сравнению с преднизолоном. Метилпреднизолон назаначают внутрь в дозе 24–28 мг/сут. Дозу еженедельно снижают на 4 мг до нормализации биохимических показателей и обратного развития клинической симптоматики.
При холестатическом поражении с нарушением обмена билирубина рекомендовано применение гептрала в дозе 800 мг/сут внутривенно в течение 14 дней под контролем биохимического печеночного спектра, что позволяет предотвратить прогрессирование холестатических процессов, снизить токсическое воздействие на гепатоциты, стабилизировать вязкость клеточных мемб­ран.
Для лечения лекарственного холестаза используют урсодезоксихолевую кислоту в дозе 250 мг/сут длительно. Ее применение приводит к нормализации цитолитических ферментов и улучшению морфологических показателей. Целесообразно продолжить прием препарата в течение 4–6 недель после нормализации биохимических показателей и обратного развития клинических проявлений.

Таким образом, диагностика ЛПП сопряжена со значительными трудностями, поэтому такой диагноз устанавливается достаточно редко. Вследствие этого статистика лекарственных гепатитов изучена недостаточно; их единая классификация отсутствует.
Практически выявление медикаментозных поражений печени осуществляется на стадии развернутой клинической картины, сопровождающейся желтухой, гепатомегалией. Отсюда возникает настоятельная необходимость разработки алгоритма дифференциальной диагностики ЛПП для своевременной профилактики тяжелых гепатитов и циррозов печени.
В практической деятельности врачу следует избегать полипрагмазии, поскольку известно, что вероятность побочных реакций возрастает с увеличением количества одновременно принимаемых лекарств. При приеме больным одновременно шести или более препаратов вероятность побочных реакций достигает 80%.
Точное знание свойств каждого препарата и условий, при которых проявляются их нежелательные эффекты, является наиболее верным условием оптимального назначения медикаментов.

Список рекомендованной литературы находится в редакции.


Статьи на похожую тематику:

1. Ю. М. Степанов, А. Ю. Филиппова, И. Н. Кононов Лекарственные поражения печени: патогенез, классификация, диагностика, лечение

2. Н.С.Кабанец /інфекції/ Поражения печени и желчевыводящих путей при ВИЧ-инфекции

3. И. Э. Кушнир Воспалительные заболевания кишечника: диагностика и лечение

4. Г.Ф.Федорин, Л.Т.Киричек Лекарственные растения в онкологии

5. Ю.М.Мостовой, Т.В.Константинович Эозинофильные поражения легких

6. Г.Ф.Белоклицкая Некариозные поражения твердых тканей зубов

7. Г.Д.Фадеенко, Э.Ю.Фролова-Романюк Вторичные поражения желудка в практике врача-терапевта

8. Л. А. Дзяк, В. А. Голик Эффективность Tиоцетама в лечении дисциркуляторных энцефалопатий вследствие атеросклеротического поражения церебральных артерий

9. Современные тенденции в трансплантации печени

10. О.А.Голубова Поражение печени при антифосфолипидном синдроме



зміст