Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

М.Б.Щербиніна, О.В.Закревська
Функціональний холестаз: роль у формуванні гепатобіліарної
патології та можливості його медикаментозної корекції

М.Б.ЩЕРБИНІНА, д.мед.н., професор; О.В.ЗАКРЕВСЬКА
Дніпропетровська державна медична академія, кафедра гастроентерології та терапії факультету післядипломної освіти


З а останні роки досягнуто значного прогресу в розкритті патогенетичних механізмів ураження печінки та біліарного тракту. Загальним підходом терапії для цієї групи захворювань є усунення функціонального холестазу (ФХ) та вплив на реологію жовчі. Серед безлічі медикаментозних засобів провідне місце у фармакотерапії захворювань гепатобіліарної системи займають препарати урсодезоксихолев­ої кислоти (УДХК). На сьогодні це єдині гепатопротектори, ефективність яких доведена з позицій доказової медицини у численних рандомізованих клінічних дослідженнях.


Функціональний холестаз: роль у формуванні гепатобіліарної патології

Під холестазом розуміють погіршення або гальмування току жовчі. Чинники його можуть бути локалізовані довжиною від синусоїдальної мембрани печінкової часточки до фатерова сосочка.
Холестаз функціонально проявляється зниженням току жовчі, печінковою екскрецією води та складових жовчі, морфологічно — накопиченням жовчі у гепатоцитах та жовчовивідних шляхах (ЖВШ), клінічно — затримкою у крові сполук, які у нормі виводяться з жовчю (Шерлок Ш., 2002).
На сьогодні домінує думка про те, що ФХ є одним із ключових вузлів розгортання патологічних процесів у печінці та ЖВШ за будь-яких уражень гепатобіліарної системи.
Патогенез ФХ вивчається на різних рівнях. Розкриття молекулярних механізмів його виникнення дозволило виділити вроджені та придбані форми. У практичній діяльності лікаря найчастіше зустрічаються придбані форми ФХ. Крім добре відомої патології необхідно також звертати увагу на прояви цього стану при стеатогепатозах, гепатолітіазах, алкогольній хворобі печінки, медикаментозних гепатитах (внаслідок прийому статинів, антибактеріальних засобів, сечогінних препаратів, пероральних контрацептивів тощо), при гострих гепатитах, асоційованих з будь-яким вірусом (віруси гепатитів, краснухи, цитомегаловірус, вірус герпетичної інфекції тощо), гемангіомах печінки, пухлинах чи метастатичних її ураженнях.


Склад жовчі людини та поняття ентерогепатичної циркуляції жовчних кислот

Продукція жовчі є однією з головних функцій печінки. Жовч виробляється печінкою постійно. Щодня секретується близько 0,5–1 л жовчі. Поза процесом травлення жовч накопичується та концентрується у жовчному міхурі (ЖМ). Гепатоцити значною мірою визначають склад жовчі, основними компонентами якої є вода (82%), жовчні кислоти (12%), лецитин та інші фосфоліпіди (4%), холестерин (0,7%), решта приходиться на прямий (кон’югований) білірубін, білки (IgA, продукти розпаду гормонів, що метаболізуються у печінці, тощо), електроліти, слиз, часто також на ліки та їх метаболіти.
Первинні жовчні кислоти (холева та хенодезоксихолева) утворюються в гепатоцитах із холестерину, кон’югуються з гліцином і таурином та потрапляють у складі жовчі до кишечника, де без змін всмоктуються: част­ково — шляхом дифузії та головним чином — за рахунок активного транспорту у дистальному відділі клубової кишки, повертаючись до печінки. Вторинні жовчні кислоти (дезоксихолева та літохолева) утворюються під впливом бактерій з 10–20% холевої та хенодезоксихолевої кислот, що доходять до товстої кишки. Інші вторинні жовчні кислоти (УДХК) утворюються у дуже малій кількості. Вони теж всмоктуються у кишечнику та надходять до печінки.
Природне відсоткове співвідноше­н­ня жо­вчних кислот у жовчі людини таке: хенодезоксихолева — 38–54%, холева — 26–39%, дезоксихолева — 16–33%, УДХК та літохолева кислоти — 0,1–5%.
Залежно від кількості та складу продуктів, що вживає людина, протягом перетравлення їжі весь резерв жовчних кислот (2–4 г) проходить через кишечник принаймні один раз. Звичайно пул жовчних кислот обертається за добу 5–10 разів. У кишечнику всмоктується близько 95% жовчних кислот, втрата їх із калом становить всього 0,3–0,6 г/добу. Це компенсується їх синтезом гепатоцитами, за рахунок чого загальний пул підтримується на постійному рівні.


Фізіологічне значення жовчних кислот

Жовчні кислоти складають близько 60% органічних сполук жовчі та є по суті її єдиним функціональним компонентом. Вони сприяють перетравленню жирів, жиророзчинних вітамінів, мають бактеріостатичний вплив на кишкову мікрофлору, стимулюють моторну функцію кишок, екзокринну функцію підшлункової залози. Жовчні кислоти багато в чому визначають фізико-хімічні якості жовчі та сприяють утриманню холестерину у розчині.


Історичний аспект проблеми

Сьогодення в аптеках можна знайти жовч медичну консервовану, яку отримують від великої рогатої худоби та свиней. Вона призначена для зовнішнього застосування у вигляді компресів як знеболюючий, протизапальний та розсмоктуючий засіб при гострих та хронічних захворюваннях суглобів, радикулітах.
Щодо жовчі ведмедя, то цілющі її властивості вивчали протягом багатьох років.
- 1902 р. — з жовчі чорного ведмедя виділено УДХК (від слова ursus — ведмідь) та встановлено, що ця жовчна кислота є її основним компонентом.
- Середина 1930-х років — розкрито хімічну структуру УДХК.
- 1954 р. — УДХК синтезована T.Kanasawa, що дозволило налагодити виробництво УДХК як лікарського препарату.
- 1974 р. — докладно описаний метаболізм удхк при прийомі всередину.
- 1975 р. — опубліковані результати першого клінічного дослідження застосування УДХК для розчинення дрібних холестеринових камінців.
- 1980-ті роки — U.Leuschner зазначив позитивний вплив УДХК на функціональний стан печінки.
- З 1989 р. УДХК застосовується для лікування первинного біліарного цирозу печінки та первинного склерозуючого холангіту.
До 2004 року в Україні використовували лише зарубіжні препарати УДХК, висока вартість яких значно обмежувала їх використання. Впровадження в клінічну практику УРСОХОЛу — вітчизняного препарату УДХК (виробник — ЗАО “Фармацевтична фірма “Дарниця”) — дозволяє значно розширити коло пацієнтів, що отримують сучасну терапію, покращити якість та збільшити тривалість їх життя. УРСОХОЛ за своєю терапевтичною ефективністю є конкурентноспроможним і водночас — доступним за ціною (порівняно з імпортними аналогами) препаратом для населення України.


Особливості фармакокінетики УРСОХОЛу

УДХК є стереоізомером хенодезоксихолевої кислоти, відрізняється від неї лише екваторіальним орієнтуванням 7 β‑гідроксильної групи. Через це УДХК є більш гідрофільною порівняно з іншими жовчними кислотами.
Відповідно до сучасних уявлень розподіл УДХК обмежується плазмою крові та органами ентерогепатичної системи. Після прийому УРСОХОЛу всередину Сmax у плазмі досягається у межах 30–60 хв за рахунок того, що препарат добре всмоктується: частково — шляхом пасивної дифузії, частково — за допомогою систем активного транспорту у клубовій кишці. Незважаючи на добре всмоктування УДХК у кишечнику, її рівень у плазмі крові залишається порівняно низьким через швидкий печінковий кліренс. Близько 50–75% дози препарату, що надходить до організму, піддається “ефекту першого проходження” (“first pass effect”) через печінку, тому концентрація УДХК у плазмі крові не є показником її біодоступності.
Терапевтична ефективність препарату при захворюваннях печінки та ЖВШ залежить від її концентрації в органах ентерогепатичної системи. Концентрація препарату в жовчі збільшуєтсья залежно від його дозування та досягає плато при застосуванні УДХК у добовій дозі 10–14 мг/кг. При подальшому збільшенні дози концентрація УДХК в жовчі не підвищується. Більш низьке нагромадження УДХК у жовчі спостерігається при захворюваннях печінки. Це зумовлено зниженням її всмоктування внаслідок зменшення утворення ендогенних міцел із жовчних кислот у дуоденальній жовчі або зменшенням її секреції. При регулярному прийомі УДХК стає основною жовчною кислотою, складаючи до 60–79% від їх загального вмісту у жовчі (рис.1).
УДХК виводиться переважно з калом. Аналіз, що проводився протягом 3 діб після перорального прийому 500 мг УДХК здоровими особами, показав, що з калом виділяється 37% прийнятої дози.


Ефекти лікувального впливу УРСОХОЛу

- Антихолестатичний: стимуляція гепатобіліарної секреції та зниження всмоктування токсичних жовчних кислот, виведення токсичних жовчних кислот з організму.
- Гіпохолестеринемічний: зниження синтезу холестерину в печінці, зниження його всмоктуванню в кишечнику.
- Літолітичний: зниження холато-холестеринового індексу, розчинення холестеринових жовчних каменів та попередження їх утворення.
- Гепатопротекторний: відновлення структури клітин печінки та їх захист від ушкоджень, поліпшення властивостей фосфоліпідного бішару мембрани гепатоцитів.
- Антиапоптотичний: зниження концентрації іонізованого кальцію в клітинах, блокування виходу цитохрому з мітохондрій, що, в свою чергу, запобігає активації каспаз та, відповідно, апоптозу гепатоцитів.
- Імуномодулюючий: зменшення продукції аутоантитіл та гальмування патологічних імунних реакцій.

Показання для призначення препарату УРСОХОЛ:
- гострий та хронічний гепатит будь-якої етіології з холестатичним синдромом
- токсичні (у тому числі алкогольні, медикаментозні) ураження печінки
- первинний біліарний цироз печінки, первинний склерозуючий холангіт, атрезія внутрішньопечінкових жовчних шляхів
- кистозний фіброз печінки (муковісцидоз)
- профілактика уражень печінки при застосуванні гормональних контрацептивів та цитостатиків
- дисфункції біліарного тракту
- холестеринові жовчні камені, холестеринові поліпи ЖМ, біліарний сладж
- біліарний рефлюкс-гастрит та рефлюкс-езофагіт
- холестаз при парентеральному харчуванні.

Рекомендовані дози та середня тривалість курсу терапії УРСОХОЛом при окремих захворюваннях представлені у таблиці.


Застосування УРСОХОЛу при лікуванні біліарних дисфункцій

Проведене вивчення ефективності застосування препарату УРСОХОЛ у пацієнтів із дискінезіями ЖМ та ЖВШ з використанням критеріїв стану біліарної моторики та її вегетативного забезпечення (Щербиніна М.Б., Литвяк Е.І., 2005).
Переважна кількість випадків біліарних дискінезій характеризується гіпомоторикою ЖМ та спазмом (63%) або недостатньою функцією сфінктера Одді (21%) (рис.2). Тому було відібрано осіб із відповідними типами дискінезії ЖВШ, що встановлювали за допомогою етапного хроматичного дуоденального зондування (ЕХДЗ).
Особливостями ЕХДЗ є одноразовий пероральний прийом метиленового синього напередодні проведення дослідження. Це дозволяє протягом дослідження за кольором вмісту, що отримують із порожнини дванадцятипалої кишки, чітко розрізняти 6 етапів виділення жовчі за часом та об’ємом. Аналіз результатів ЕХДЗ надає можливість діагностувати порушення процесів жовчоутворення та жовчовиділення, моторики біліарного тракту та ступеня біліарної недостатності. Об’єктивізацію функціонального стану вегетативної нервової системи (ВНС) проводили за методикою аналізу варіабельності ритму серця (ВРС). Усім хворим протягом 3 місяців була проведена терапія препаратом УРСОХОЛ у дозуванні 10 мг/кг маси тіла, 1 раз/добу на ніч. Після закінчення лікування знову визначали показники біліарної моторики шляхом проведення ЕДХЗ та дослідження функціонального стану ВНС.
Встановлено, що курсове лікування УРСОХОЛом зумовило поліпшення загального самопочуття пацієнтів, незалежно від типу біліарної дискінезії: зникли больовий синдром, диспепсичні прояви, що мали місце в клінічній картині до лікування. Протягом перших 5–7 днів пацієнти відмітили відсутність важкості у правому підребер’ї, гіркоти у роті щоранку, які їх турбували раніше. У хворих із закрепами нормалізувалася робота кишечника. Пацієнти були задоволені зручним режимом дозування та прийому препарату. За динамікою клінічних симптомів лише у 3 (6%) хворих не було досягнуто повного позитивного ефекту терапії. Позитивно переносили лікування УРСОХОЛом 96% пацієнтів. Послаблення випорожнення, що виникло у деяких хворих, не потребувало медикаментозної корекції.
Терапія УРСОХОЛом дозволила досягти значного поліпшення показників біліарної моторики. За результатами стандартного ультразвукового дослідження пацієнтів виявлена тенденція до зменшення розмірів ЖМ. Аналіз тимчасових та об’ємних параметрів ЕХДЗ свідчив на користь відновлення нервово-рефлекторної фази жовчовиділення та функціонального стану сфінктера Одді (етапи І та ІІ), що особливо очевидно у пацієнтів з його вихідним гіпертонусом (рис. 3, 4). Відзначено також активацію моторики ЖМ та усунення спастичного стану (гіпертонусу) сфінктера Люткенса. Обсяги жовчі при ЕХДЗ на етапах IV і V досягли значень норми, що підтверджує виражений холеретичний ефект УРСОХОЛу. Показники спектрального аналізу ВРС також мали позитивну динаміку та підтвердили суттєве зростання активності парасимпатичної ланки ВНС у пацієнтів із біліарними дисфункціями. Найбільш демонстративним це було при гіпокінетично-гіпертонічному типі дискінезії ЖМ та ЖВШ.




Примітка. * – УДХК застосовується в лікуванні алкогольного стеатогепатиту та алкогольного цирозу печінки. Лікування бажано проводити у разі відмови пацієнта від прийому алкоголю. ** – З урахуванням прийнятих консенсусів терапія УДХК хронічного вірусного гепатиту С може проводитися як додаток до стандартної противірусної терапії, як ад’ювант інтерферонотерапії при протипоказаннях до призначення рибавірину, чи у вигляді монотерапії при наявності протипоказань до стандартної противірусної терапії або неможливості її проведення за іншими причинами. *** – медикаментозна літотрипсія за допомогою УДХК показана за наявності холестеринових (рентгеннегативних) каменів ЖМ, при цьому ЖМ та міхурова протока повинні бути зі збереженою функцією, діаметр камінців не перевищувати 10 мм та за кількістю заповняти ЖМ не більше, ніж наполовину. За відсутності позитивної динаміки протягом 12 місяців продовження терапії є безперспективним. **** – УДХК є єдиним препаратом, що подовжує тривалість життя хворих на первинний біліарний цироз без застосування трансплантації печінки.


Параметри дуоденального зондування після курсу терапії УРСОХОЛом відновлено повністю чи наближено до відповідних показників здорових людей.
Таким чином, препарат УРСОХОЛ значно поліпшує біліарну моторику, відновлює координовану взаємодію ЖМ та ЖВШ, має позитивний вплив на стан ВНС у вигляді підвищення тонусу її парасимпатичного відділу. Найбільший терапевтичний ефект препарату УРСОХОЛ встановлено серед пацієнтів з гіпокінетично-гіпертонічним типом біліарної дискінезії, що складає 2/3 усіх варіантів порушень біліарної моторики.


Висновки

Препарати УДХК, зокрема УРСОХОЛ, є потужною підтримкою в терапії гепатобіліарної патології. За механізмом дії УРСОХОЛ має комплексний вплив на найважливіші ланки природних процесів, що забезпечують нормальний стан гепатобіліарної системи, а саме: жовчоутворення та жовчовиділення, захист та відновлення мембран гепатоцитів, запобігання патологічній активації апоптозу клітин печінки, попередження аутоімунної “атаки” на власні клітини (гепатоцити, холангіоцити).
Застосування УРСОХОЛу сприяє клінічному покращенню перебігу захворювання та стабілізації лабораторних показників. Багаточисленні клінічні дослідження підтверджують високу ефективність та відсутність токсичності УДХК при низці гепатобіліарних недуг, які супроводжуються функціональним холестатичним синдромом, та рефлюксних станах верхніх відділів травної системи. Крім того, перспективним може бути застосування препарату у пацієнтів із колоректальним раком, після трансплантації печінки тощо. Проведене нами клінічне дослідження препарату УРСОХОЛ показало доцільність його застосування у терапії хворих із біліарними дисфукціями.
Таким чином, призначаючи УРСОХОЛ, Ви вибираєте для пацієнта:
- високу ефективність лікування;
- практично відсутність побічних явищ;
- простоту та зручність прийому (перорально 1 раз на день);
- уникнення поліпрагмазії;
- доступну вартість при довготривалих курсах терапії.
Отже, УРСОХОЛ є універсальним препаратом для лікування захворювань печінки та біліарного тракту, необхідним у клінічній практиці.


Література

[1] Бабак О.Я. Синдром холестазу. Причини, механізми розвитку. Клінічні прояви та принципи лікування// Лікування та діагностика. – 2003. – №2. – С.27–35.
[2] Белоусов Ю.В. Внутрипеченочный экстралобулярный холестаз у детей: клинические формы и принципы диагностики// Врачеб. практ. – 2003. – №3. – С.4–10.
[3] Ганонг В.Ф. Фізіологія людини. – Львів: Бак, 2002.
[4] Губергриц Н.Б. Внутрипеченочный холестаз. Этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение// Сучасна гастроентерологія. – 2003. – №2. – С.12–18.
[5] Надинская М.Ю. Исследование применения урсодезоксихолевой кислоты в гепатологии с позиции медицины, основанной на научных доказательствах// Consilium medicum. – 2003. – №6. – С.318–322.
[6] Пархоменко Л.К., Ещенко А.В. Молекулярные механизмы холестаза// Сучасна гастроентерологія. – 2004. – №2. – С.95–99.
[7] Петухов В.А. Липидный дистресс-синдром. – М.: Веди, 2003.
[8] Подымова С.Д. Болезни печени: Рук-во для врачей. – М.: Медицина, 1998.
[9] Успенский Ю.П., Мехтиев С.Н. Клиническое значение нарушений реологии желчи и холестаза у больных с гепатобилиарной патологией: общий подход к фармакотерапии// Сучасна гастроентерологія. – 2004. – №6. – С.71–78.
[10] Шерлок Ш., Дуги Дж. Заболевания печени и желчных путей. Практ. рук-во: Пер. с англ./ Под ред. З.Г.Апросиной, Н.А.Мухина. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002.
[11] Щербиніна М.Б., Литвяк Е.І. Отечественный препарат урсодезоксихолевой кислоты “Урсохол”: возможности терапии дискинезий билиарного тракта// Сучасна гастроентерологія. – 2005. – №4. – С.80–84.
[12] Щербиніна М.Б., Литвяк Е.І. Взаємозв’язок функціональних біліарних розладів та стану вегетативної нервової системи// Гастроентерологія. – 2004. – №35. – C.130–135.


Статьи на похожую тематику:

1. К.В.Рихліцька, Л.Д.Тодоріко Патофізіологічна роль дигідропіридинових антагоністів кальцієвих каналів у корекції артеріальної гіпертензії у пацієнтів із хронічними обструктивними захворюваннями легень на фоні ішемічної хвороби серця

2. І.А.Ільченко /кардіологія/ Кардіогемодинамічні порушення та можливість їх корекції при метаболічному синдромі

3. А.А.Невзгода Функціональний стан щитоподібної залози при хронічних обструктивних захворюваннях легень

4. Медичні аспекти Чорнобиля: проблеми тиреоїдної патології

5. І.Ю.Гордієнко Практичні підходи до пренатальної діагностики вродженої та спадкової патології

6. О.П.Олійник /психіатрія/ Психічно хворий у сім’ї: як передбачити та запобігти його агресії

7. С.О.Галникіна Диференційований підхід до лікування папіломавірусних уражень з урахуванням супутньої патології

8. М. Ю. Коломієць, І. В. Трефаненко, О. Ю. Поліщук Вплив препарату Магне-В6 на функціональний стан міокарда та центральну гемодинаміку у хворих з поліорганною патологією

9. О. М. Лук’янова Проблеми здоров’я здорової дитини та наукові аспекти профілактики його порушень

10. Амоксицилін Ватхем: можливості та перспективи в педіатричній практиці



зміст