Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

Ефективність і безпечність нестероїдних протизапальних препаратів

Хвороби кістково-м’язової системи та сполучної тканини (ХКМС) — запальні та дегенеративні захворювання суглобів і хребта, міозити, бурсити, тендовагініти, періартрити різної локалізації — за поширеністю займають четверте місце (після хвороб кровообігу, органів дихання та системи травлення). За даними ВООЗ понад 4% населення земної кулі страждає від патології суглобів і хребта. Ці хвороби, особливо ревматичного ґенезу, зумовлюють 30% випадків тимчасової непрацездатності та 10% випадків інвалідизації хворих. На сьогодні кістково-м’язова патологія перебуває у центрі уваги всієї світової наукової медичної спільноти.
Під егідою ООН та ВООЗ у світі проводиться Міжнародна декада, присвячена кістково-суглобовим порушенням “Bones and Joint Diseases” (2000–2010 рр.). Це глобальна акція, спрямована на реалізацію основного завдання — покращення якості життя пацієнтів із хворобами опорно-рухового апарату, особливо з хронічною патологією.
Найчастішим захворюванням суглобів, клінічні прояви якого реєструються у 20% населення земної кулі, є остеоартроз (ОА) (за Міжнародною класифікацією — остеоартрит). Сучасна ревматологія розглядає ОА як “гетерогенну групу захворювань суглобів різної етіології зі схожими біологічними, морфологічними та клінічними ознаками і перебігом, що призводять до повної втрати хряща й пошкодження субхондральної кістки, синовіальної оболонки, внутрішньосуглобових зв’язок, суглобової капсули та періартикулярних м’язів”. Складність патогенезу ОА визначається особливою будовою хрящової тканини, найвагомішою функцією якої є адаптація суглоба до механічного навантаження та забезпечення руху. Суглобовий гіаліновий хрящ є сполучнотканинним матриксом із клітинними елементами (хондроцитами), які підтримують рівновагу між синтетичними (анаболічними) та деструктивними (катаболічними) процесами. При виникненні ОА баланс порушується в бік деструкції. На цьому етапі значну роль відіграють так звані “прозапальні” цитокіни, (ІЛ-1, ІЛ‑6, ІЛ-8, ІФ‑b, ФНП‑α) та молекули клітинної адгезії (молекули міжклітинної адгезії (ІСАМ‑1)); виділяють також інші фактори: ендотеліально-лейкоцитарну молекулу адгезії 1 і судинну молекулу адгезії‑1 (VCAM-1). Інтерлейкін-1 (ІЛ-1) безпосе­редньо відповідає за продукцію хондроцитами протеолітичних ферментів (матриксних металопротеїназ), що зумовлюють дегенерацію колагену й протеогліканів. При ОА, як і при будь-яких інших дегенеративно-запальних хворобах, відбувається гіперпродукція хондроцитами ЦОГ‑2 — ключового ферменту метаболізму арахідонової кислоти, яка є попередником простагландинів (ПГ), тромбоксану і простацикліну (ПГI2). ПГ беруть участь у розвитку клітинної проліферації, процесах запалення та активації індуцибельної форми синтетази оксиду азоту, який має токсичний вплив на хрящ, чим, власне, спричиняє апоптоз хондроцитів.
Про важливу роль запалення в розвитку дегенеративно-запальної патології, зокрема ОА (як і при ревматоїдному артриті), свідчать: наявність гіперплазії та мононуклеарної інфільтрації синовіальної оболонки; збільшення експресії онкопротеїнів і фактора транскрипції NF-kB, що регулює синтез “прозапальних” медіаторів; зв’язок між стійким підвищенням рівня С-реактивного протеїну та прогресуванням ОА. Виділено особливий тип “запального” ОА, для якого характерні стійкий синовіт (з досить частим випотом у суглобову порожнину), хронічний, у тому числі виражений нічний, біль, нерідко — стійка ранкова скутість. При цьому варіанті хвороби особливу увагу слід приділяти ретельному підбору ефективної протизапальної терапії.
Клінічна ефективність лікарського засобу (ЛЗ) залежить від виду та особливостей перебігу захворювання у конкретного пацієнта, від його індивідуальної реакції. Тому вибір препарату передбачає оцінку функції нирок, печінки, стану травного каналу, знання супутніх захворювань, що можуть стати відносним чи абсолютним протипоказанням для призначення того чи іншого засобу.
Існують такі напрями фармакотерапії запалення та болю:
- традиційне застосування неселективних інгібіторів ЦОГ-2 (ібупрофен, індометацин, “золотий стандарт” — диклофенак);
- застосування принципово нової генерації ЛЗ — селективних інгібіторів ЦОГ-2.
За дослідження молекулярних механізмів розвитку запального процесу та принципів дії нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) групі вчених у 1992 р. було присуджено Нобелівську премію. ЛЗ групи селективних інгібіторів ЦОГ-2 притаманна значно нижча, ніж неселективним інгібіторам ЦОГ, частота розвитку побічних ефектів з боку органів-мішеней (травний канал, нирки, печінка), вони є хонд­ронейтральними чи хондропротекторами. Вивчення механізмів дії НПЗП почали ще у 1971 р. під керівництвом директора дослід­ниць­­кого інституту Вільяма Гарвея (Лондон) професор Джон Вейн із колегами (J.Vane, J.Smith, A.Willis). Вони розшифрували основний механізм дії НПЗП, пов’язаний з інгібіцією синтезу ЦОГ. У тому ж році Дж.Вейн висунув гіпотезу про те, що механізм дії аспіриноподібних ЛЗ пов’язаний з інгібіцією синтезу ПГ. Дійсно, ПГ (у першу чергу ПГЕ2) виявляють у вогнищі запалення при різних його формах — від гострого набряку до хронічного запалення (Portanjva J.Y. еt al., 1996). Вони беруть участь у розвитку вазодилатації, гіперемії, лихоманки, виявляють синергічну активність з іншими субстанціями відносно болю (за рахунок підвищення чутливості рецепторів аферентних нервів до дії брадикініну і гістаміну).
Одним із найбільш істотних досягнень фармакології останніх років стало відкриття двох основних ізоформ ЦОГ: структурного ферменту — ЦОГ-1 і “прозапального” ЦОГ-2. Наприкінці 1980-х років Р.Needleman і співавтори вперше виявили, що вміст ЦОГ збільшується у вогнищі запалення, а ІЛ‑1 регулює експресію ЦОГ на рівні транскрипції гена (Needelman P., Isakson P.C., 1996). Було встановлено, що in vitro бактеріальний ліпополісахарид (ЛПС) індукує активність ЦОГ у моноцитах людини, а дексаметазон пригнічує ЛПС (або цитокін-індуковану експресію ЦОГ), не впливаючи на базальний синтез ПГ. Все це дозволило висловити припущення про існування невідомої раніше “індукованої” форми ЦОГ, активність якої збільшується під впливом прозапальних стимулів, зокрема цитокінів, а протизапальна активність глюкокортикоїдів частково пов’язана з їх здатністю пригнічувати експресію цієї форми ЦОГ. У 1991 р. декілька груп дослідників, незалежно один від одного, клонували цю ізоформу ЦОГ, сьогодні відому як ЦОГ-2, та охарактеризували гени ЦОГ-1 і ЦОГ-2.
Слід зазначити, що деякі попередні результати дозволяють обговорювати існування ще однієї ізоформи ЦОГ (ЦОГ-3?), експресія якої у головному мозку може пояснити своєрідні фармакологічні ефекти парацетамолу, що у терапевтичній дозі має слабку протизапальну, але сильну анальгетичну та жарознижуючу активність. Показано, що ЦОГ, виділена з головного мозку, більш причетна до ефектів парацетамолу, ніж ЦОГ, виділена із селезінки.
У 1994 р. Дж.Вейн сформулював гіпотезу, відповідно до якої протизапальна дія НПЗП пов’язана з їх здатністю інгібувати ЦОГ-2, у той час як найбільш часті побічні ефекти (ураження травного каналу, нирок, порушення агрегації тромбоцитів) — із пригніченням активності ЦОГ-1 (Vane J., 1994). Дійсно, за даними епідеміологічних і експериментальних досліджень ЛЗ з кращим відношенням інгібіції ЦОГ-2/ЦОГ-1 мають більш сприятливий профіль токсичності стосовно ураження травного каналу і нирок. Так, піроксикам та індометацин виявляють більш високу гастротоксичність, ніж ібупрофен і диклофенак, і меншу селективність відносно ЦОГ-2 порівняно з цими ЛЗ (Henry D. et al.,1996; Vane J.R., Botting R.M., 1996).
До ефектів НПЗП, зокрема селективних інгібіторів ЦОГ-2, які пов’язані з простагландиновою активністю, відносять такі:
- пригнічення синтезу протеоглікану клітинами суглобового хряща;
- пригнічення периферичного запалення за рахунок центральних механізмів;
- підсилення Т-клітинної проліферації та синтезу ІЛ-2 лімфоцитами;
- пригнічення активації нейтрофільних гранулоцитів;
- порушення адгезивних властивостей нейтрофілів, спровокованих CD11b/CD18.
Нещодавно було встановлено цікавий факт стосовно хвороби Альцгеймера. Клітини мікроглії, що виконують роль фагоцитуючих клітин у центральній нервовій системі, при їх патологічній активності експресують ЦОГ-2 (Bazan N., Alan G., Marcheselly V., 1996). При цьому інгібіція ЦОГ-2 зумовлює пригнічення апоптозу нейронів. Це дозволяє частково пояснити дані клінічних досліджень про те, що саме селективні інгібітори ЦОГ-2 уповільнюють розвиток симптомів хвороби Альцгеймера.
Встановлено, що механізм дії глюкокортикостероїдів і циклоспорину А пов’язаний із пригніченням активації фактора транскрипції (NF-kB) у лімфоцитах. Це дає всі підстави по-новому оцінити терапевтичні можливості НПЗП. NF-kB є індукованим фактором транскрипції (у цитоплазмі еукаріотичних клітин), він активується під впливом різноманітних “прозапальних” стимулів (бактеріальний полісахарид, ІЛ-1, фактор некрозу пухлин (TNf) тощо). Протизапальні стимули, впливаючи на клітину, призводять до транслокації NF-kB з цитоплазми у ядро, де NF-kB зв’язується з ДНК і регулює транскрипцію генів, більшість з яких — цитокіни та молекули клітинної адгезії, описані вище.
Нарешті, як показали експериментальні дослідження, селективний інгібітор ЦОГ-2 (мелоксикам) усуває гіпералгезію, індуковану ІЛ-1 або каррагеніном, що відкриває нові перспективи щодо розшифрування природи “запального” болю при ревматичних захворюваннях (Ferreira S.H.,1996).

Створена в Україні робоча група Асоціації ревматологів України, до складу якої увійшли: чл.-кор. АМН України, проф. В.М.Коваленко, акад. АМН України, проф. Г.В.Дзяк, проф. Н.М.Шуба, проф. О.П.Вікторов, проф. Г.В.Гайко, проф. В.О.Радченко, а також спеціалісти-неврологи проф. Ю.І.Головченко і проф. А.В.Кліменко, проаналізувавши вітчизняний і міжнародний досвід (висновки та рекомендації EULAR — Лісабон, 2003) лікування пацієнтів із застосуванням НПЗП, запропонувала:
- виважено і обґрунтовано підходити до внутрішньосуглобового використання глюкокортикостероїдів;
- за наявності ризику розвитку ураження травного каналу, нирок та печінки з порушенням їх функції або відповідних даних в анамнезі використовувати селективні інгібітори ЦОГ-2; найбільш доцільним і ефективним є комбіноване використання різних методів лікування;
- вважати за необхідне підтримувати та сприяти впровадженню моніторування під час порівняльного вивчення безпеки протиревматичних НПЗП (селективних та неселективних інгібіторів ЦОГ-2) в Україні із застосуванням фармакоепідеміологічних та фармакоекономічних методів, виходячи з критеріїв “ефективність–вартість”, “користь–ризик”; залучати до цих досліджень провідні наукові центри з різних регіонів України;
- зосередити увагу, насамперед, на таких НПЗП, як диклофенак натрію, ібупрофен, мелоксикам, німесулід тощо.
Призначаючи НПЗП, у тому числі селективні інгібітори ЦОГ-2, слід дотримуватися таких правил.
1. Проводити індивідуальний підбір НПЗП. При схожості хімічних властивостей і основних фармакологічних ефектів різних НПЗП в окремих пацієнтів з однаковим діагнозом один і той самий ЛЗ в аналогічному дозуванні може здійснювати неоднаковий терапевтичний ефект.
2. Поступово титрувати дозу НПЗП до максимально ефективної (не перевищуючи максимально допустимої). Якщо протягом 1–2 тижнів ефект відсутній, варто використати інший ЛЗ. Наприклад, при подагрі всі НПЗП більш ефективні, ніж толметин, а при анкілозуючому спондилоартриті — індометацин та інші НПЗП більш ефективні, ніж аспірин.
3. Звертати увагу на період напіввиведення препарату з плазми крові, хоча кінетичні параметри НПЗП у синовіальній рідині та тканинах можуть суттєво відрізнятися від сироваткових.
4. Враховувати білковозв’язуючу здатність НПЗП. Відомо, що всі НПЗП (крім піроксикаму і саліцилатів) більше ніж на 98% зв’язуються з альбуміном. При гіпоальбумінемії, печінковій або нирковій недостатності необхідно призначати менші дози.
5. Враховувати добові коливання клінічних симптомів, запальну активність захворювання і пік дії ЛЗ. Наприклад, при РА максимальна інтенсивність скутості, болю у суглобах відзначається вранці, тоді як при ОА ці симптоми підсилюються ввечері. Хворим на ОА, в яких біль максимально виражений ввечері та зранку, доцільно приймати пролонгований індометацин безпосередньо перед сном, що зумовлює суттєве зменшення частоти побічних ефектів. Синхронізація призначення НПЗП із ритмом клінічної активності дозволяє підвищити ефективність лікування, особливо ЛЗ з коротким періодом напіввиведення.
Сучасний арсенал НПЗП налічує понад 350 препаратів із діючими речовинами різних хімічних груп.
1. Похідні кислот:
- арилкарбонових (аспірин, мефенамат, меклофенамат та ін.);
- арилалканових (диклофенак, індометацин, суліндак, кеторолак, ібупрофен);
- енолікової (ізоксикам, мелоксикам).
2. Некислотні похідні:
- нафтоли (набуметон);
- сульфонаміди (німесулід);
- бензилсульфонаміди (целекоксиб, рофекоксиб).
3. Комбіновані препарати.
За силою протизапальної дії середніх доз: індометацин > флурбіпрофен > диклофенак натрію > піроксикам > кетопрофен > напроксен > ібупрофен > амідопірин > аспірин.
За аналгезуючим ефектом: диклофенак натрію > індометацин > флурбіпрофен > амідопірин > піроксикам > напроксен > ібупрофен > аспірин > кетопрофен.
Одними з перших синтезованих селективних інгібіторів ЦОГ-2 були німесулід та мелоксикам. В Україні вперше селективні інгібітори ЦОГ-2 — Ремесулід® (німесулід) та Ревмоксикам® (мелоксикам) — вироблено провідною фармацевтичною компанією Фармак®.
За 4 роки ці препарати були апробовані та з успіхом призначені більше ніж 700 000 пацієнтам у різних регіонах України. Були проведені постмаркетингові клінічні дослідження та клінічні випробування препаратів. Головні бази цих досліджень — Національний науковий центр (ННЦ) (Інститут кардіології ім. М.Д.Стражеска АМН України) та Інститут травматології та ортопедії АМН України (ІТО).
Відкрите порівняльне клінічне дослідження “По оцінці ефективності та переносимості препарату Ремесулід® у лікуванні ревматоїдного артриту” проводилося на клінічній базі відділення некоронарогенних захворювань міокарда та клінічної ревматології ННЦ. Препарат-генерик використовували у вигляді таблеток 100 мг №10 і №30 та порівнювали з референтним оригінальним препаратом Месулід виробництва компанії “Helsinn Pharmaceutical & Sanofi Syntelabo” (Франція). Висновок такий: препарат Ремесулід® (таблетки по 100 мг) виробництва ВАТ Фармак® є ефективним засобом для лікування ревматичних захворювань, зокрема ревматоїдного артриту, він добре переноситься в рекомендованому дозуванні 100 мг 2 рази на добу після їжі, не викликаючи при цьому побічних ефектів.
Відкриті порівняльні паралельні клінічні дослідження “По оцінці ефективності та переносимості препарату Ревмоксикам® при лікуванні пацієнтів з деформуючим артрозом, зокрема з гонарт­розом”, проведені на клінічних базах ІТО та ННЦ. Препарат-генерик Ревмоксикам® (таблетки 7,5 мг №20 і 15 мг №10 та ампули з розчином для ін’єкцій 1% по 1,5 мл №5) порівнювали з референтним препаратом Моваліс виробництва компанії “Borhringer Ingelheim” (Німеччина). Висновок такий: препарат Ревмоксикам® виробництва ВАТ Фармак® є ефективним засобом у лікуванні деформуючого остеоартрозу, добре переноситься хворими без негативного впливу на загальноклінічні та біохімічні показники крові. Ін’єкції Ревмоксикаму мали достатній знеболювальний ефект у пацієнтів із больовими синдромами, зумов­леними остеоартрозом при різній локалізації больових відчуттів. Зменшення інтенсивності болю спостерігалося вже у першу добу прийому, що збільшувало функціональну активність суглобів. У початковий період лікування знеболюючий ефект після одноразового прийому Ревмоксикаму® в ін’єкціях розвивався протягом 30–180 хв. При тривалому прийомі — наставав більш швидко (20–60 хв).
Препарат Ревмоксикам®, розчин для ін’єкцій 1% по 1,5 мл в ампулах від ВАТ Фармак® при застосуванні внутрішньом’язово щодня по 15 мг 1 раз на добу курсом 5 діб не має будь-яких побічних дій і добре переноситься пацієнтами.
Результати клінічних досліджень та дані багатоцентрового клінічного застосування доступних селективних інгібіторів ЦОГ-2 Ревмоксикаму® і Ремесуліду® від національного виробника дозволяють широко рекомендувати і призначати їх пацієнтам із хворобами опорно-рухового апарату, а особливо за умов щорічного зростання захворюваності, загального подорожчання життя та старіння населення.


Статьи на похожую тематику:

1. Застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП)

2. Роль препаратів магнію в лікуванні невиношування вагітності

3. С. М. Гайдукова, С. В. Видиборець, Ю. Ю. Попович Застосування препаратів еритропоетину в лікуванні анемії

4. С.О.Галникіна Нові можливості використання вітчизняних препаратів зовнішнього застосування у дерматокосметології

5. В. В. Гебеш Ефективність лактувіту в комплексному лікуванні хворих на дисбактеріоз

6. Ефективність застосування препарату джеофлокс в лікуванні хворих на туберкульоз легень

7. Ефективність застосування інгібітора ГМГ-КоА-редуктази ловастатину у хворих на прогресуючу стенокардію

8. Ефективність застосування нормогідрону у хворих із середньотяжким перебігом харчової токсикоінфекції

9. С.М.Ткач Ефективність Ентеросгелю у комплексній антигелікобактерній терапії пептичних виразок

10. С.М.Ткач Ефективність Ентеросгелю у комплексній антигелікобактерній терапії пептичних виразок



зміст