Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

Е.Ф.Чернушенко
Иммунопатогенез аллергических заболеваний

Е.Ф.ЧЕРНУШЕНКО, д.мед.н., профессор, чл.-кор. АМН Украины
/Институт фтизиатрии и пульмонологии им.Ф.Г.Яновского АМН Украины, Киев/


В последние годы мировая медицинская статистика констатирует рост числа аллергических заболеваний (АЗ). Причины этого явления связаны с рядом факторов, способствующих аллергизации населения:
- ухудшением экологической обстановки;
- увеличением контакта населения с химическими веществами — как на производстве, так и в быту;
- нерациональным питанием, применением продуктов с консервантами, красителями, пищевыми добавками, увеличением числа лиц с патологией органов пищеварительной системы;
- растущей урбанизацией, изменением образа жизни, увеличением числа стрессовых ситуаций, ростом числа лиц с асоциальным поведением (нарко-, алкоголезависимых и др.);
- изменением структуры заболеваемости и болезненности населения, участившимися эпидемиями гриппа;
- увеличением производства и потребления лекарственных препаратов и самолечением.
Анализ роли перечисленных факторов доказывает их влияние на распространенность АЗ и не позволяет надеяться на снижение заболеваемости в ближайшие годы.
В патогенезе АЗ основная роль отводится иммунологическим механизмам, которые обусловлены реакциями клеток иммунной системы на антигенное (аллергенное) воздействие. Характер и интенсивность иммунного ответа определяются видом аллергенов (инфекционные, растительные, пищевые, бытовые, химические, лекарственные и т.п.) и рядом условий (доза, свойства аллергена, кратность и длительность воздействия, пути поступления в организм и т.д.). С другой стороны, играет роль состояние пациента (защитные свойства кожи и слизистых оболочек), наличие отягощающих факторов (наследственность, профессиональный маршрут, экологические условия, перенесенные и сопутствующие заболевания и др.). Основное значение имеет состояние клеток иммунной системы, регулирующих и взаимодействующих с другими системами (эндокринная, нервная).
В реализации иммунного ответа на аллерген участвуют разнообразные клеточные элементы (лимфоциты, нейтрофильные, базофильные, эозинофильные гранулоциты, моноциты, эндотелиоциты, эпителиоциты, фибробласты, тромбоциты и гуморальные факторы — комплемент, биологически активные вещества, цитокины (ЦК), селектины, интегрины и др.). Особая роль отводится цитокиновой системе. Цитокины-пептиды, продукты синтеза различных клеток, обеспечивают их взаимодействие в условиях нормы и при активации аллергенами. Среди ЦК следует выделить интерлейкины (ИЛ), интерфероны (ИНФ), ростовые, колониестимулирующие факторы и др.
Следует остановиться на некоторых вопросах терминологии. Понятие “аллергия” включает в себя состояние сенсибилизации, характеризующееся появлением клеток, чувствительных к аллергену и наличием специфических антител. Это первичный, закономерный иммунный ответ на антиген, который клинически не проявляется. При повторном контакте с аллергеном развивается аллергическая реакция — вторичный иммунный ответ. В зависимости от его интенсивности, которая определяется степенью первичной сенсибилизации, дозой аллергена и путем поступления его в организм, аллергическая реакция может либо быстро затихнуть (что имеет место у большинства практически здоровых лиц), либо при значительной выраженности стать причиной воспалительной реакции в тканях, т.е. аллергического заболевания.
Существует ряд факторов, способствующих развитию АЗ.
1. Наследственность, обусловленная генами иммунного ответа (Ir-гены), которые определяют интенсивность и характер иммунного ответа на аллерген (клеточная сенсибилизация, синтез антител). Известно, что высокий уровень IgE-основного иммуноглобулина при аллергозах может быть не только у аллергиков, но и у практически здоровых лиц. Это связано с генетически обусловленной высокой активностью В-лимфоцитов к продукции IgE. В этих случаях связь с цитокиновым балансом и действием аллергена не всегда может быть установлена.
2. Ослабление механизмов местной защиты (перенесенные заболевания), снижение уровня секреторного IgA, недостаточность макрофагальной защиты, что влечет за собой проникновение в организм пылевых, пыльцевых, инфекционных и других аллергенов.
3. Ослабление Т-супрессорного звена, ведущее к гиперпродукции антител (IgE, IgG ) и формированию иммунных комплексов.
4. Длительное антигенное воздействие (частые и рецидивирующие заболевания, длительный прием лекарственных препаратов), нарушающее дезинтоксикационные механизмы и баланс цитокиновой системы.
Существует ряд классификаций аллергических реакций: по скорости развития (немедленные, замедленные), по локализации (дерматит, миокардит, ринит и др.). По характеру тканевых изменений (Gell, Coombs, 1962) выделяют 4 типа реакций: анафилактические, цитотоксические, иммунокомплексные и гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ). Они отличаются главным образом механизмом первичной сенсибилизации. Это деление на типы условное, можно говорить о превалировании того или другого типа, возможно их сочетание. Понимание механизмов аллергических реакций этих типов определяет направление терапевтических мероприятий.
В аллергической реакции любого типа выделяют 3 стадии: иммунологическую, патохимическую и патофизиологическую. На иммунологической стадии происходит реакция между аллергенами и антителами (фиксированными на клетках или циркулирующими) или сенсибилизированными клетками. В результате этой реакции высвобождаются медиаторы — биологически активные вещества, лимфокины, цитокины и т.д. (патохимическая стадия), которые оказывают влияние на различные ткани и клетки, вызывая клинические проявления аллергии (патофизиологическая стадия). Эти стадии не всегда четко могут быть разделены, особенно при быстром проявлении заболевания. Учитывая различия механизмов четырех типов и трех стадий аллергических реакций, можно объяснить разнообразие клинических проявлений аллергозов.
Характер иммунного ответа на аллерген осуществляется взаимодействием многих клеточных популяций: презентирующих аллерген клеток (макрофагов, дендритных клеток, частично В-лимфоцитов), эффекторных Т- и В-лимфоцитов, что сопровождается появлением сенсибилизированных лимфоцитов и специфических антител (IgE и IgG). Это взаимодействие регулируется Т-хелперными (Th) и Т-супрессорными/киллерными клетками (Ts), а главным образом — субпопуляциями Th-1 и Th-2. Эти клетки по механизму своего влияния антагонистичны, продуцируют различные цитокины. Th-1 ответственны за ГЗТ, а Th-2 — за гиперчувствительность немедленного (IgE-зависимого) типа (ГНТ).Th-1 продуцирует Ил-2, INF-γ и тумор-некротический фактор β (TNF-β). Ил-2 стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов, INF подавляет активацию В-лимфоцитов и синтез IgE.
Th-2 синтезируют и секретируют Ил-4, Ил-5, Ил-9, Ил-13, которые участвуют в реализации аллергии немедленного типа: через Ил-4 и Ил-13 они действуют на В-лимфоциты, продуцирующие IgE, через Ил-4 и Ил-10 — на тучные клетки и базофилы, через Ил-5 — на эозинофилы, которые из периферической крови мигрируют в зону аллергического воспаления. Эозинофильные гранулоциты — основные эффекторные клетки аллергических реакций немедленного типа.
Роль дисбаланса Th-1 и Th-2 очень важна, но это не единственный фактор в регуляции иммунного ответа при аллергозах. Следует отметить, что синтез ЦК осуществляется и другими клетками (естественные киллеры (NK), моноциты (Мц), макрофаги, Т- и В-лимфоциты, тучные клетки и др). Так, Ил-4 продуцируется Т- и В-лимфоцитами и тучными клетками, при этом Ил-4, синтезируемый клетками Th-2, регулирует синтез IgE на ранних стадиях аллергического воспаления, а Ил-4, синтезируемый тучными клетками, оказывает влияние на позднюю стадию.
Переход Th-0 в Th-1 или Th-2 зависит от природы аллергена: одни (суперантигены) активируют Т-лимфоциты к продукции цитокинов, другие (вирусы и внутриклеточные инфекции) активируют макрофаги к продукции ИЛ-12, который способствует активации Th-1.
В отличие от Th-клеток супрессоры (CD8+) распознают эндогенные антигены, внутриклеточную инфекцию, онкоантигены, при аллергозах их функция обычно угнетена. CD8+-клетки синтезируют те же ЦК, что и Th-1. Таким образом, типы аллергических реакций различаются по механизмам регуляции.
В аллергическом воспалении существенную роль играют эпителиоциты и эндотелиоциты. Они, с одной стороны, являются барьером, защищающим организм от аллергенов, с другой стороны — это источник провоспалительных медиаторов, вызывающих клеточную инфильтрацию в месте воздействия аллергена.
В аллергических процессах существенную роль играют простагландины (ПГ) и лейкотриены (ЛТ), синтез которых обусловлен активацией фосфолипазы-2. Они взаимосвязаны с системой циклических нуклеотидов и рецепторами на мембране клеток. Один из ЛТ D4–В4 — хемоаттрактант, обусловливающий приток эозинофилов и нейтрофилов в очаг воспаления. Комплекс ЛТ С4 и ЛТ D4 — медленно реагирующая субстанция анафилаксии (МРСА), усиливающая секрет слизи и бронхоспазм. Бронхоспазм является стрессом, способствующим выбросу кортизола, который подавляет активность фосфолипазы-2. Это своеобразный механизм саморегуляции аллергической реакции.
Учитывая ведущую роль иммунологических механизмов в патогенезе аллергозов, имеет значение оценка состояния изменений в иммунной системе больных. При аллергических заболеваниях выявляются различные варианты изменений, затрагивающие Т- и В-лимфоциты, фагоцитирующие клетки, систему цитокинов и комплемент; возможно также их сочетание.
Наиболее частым вариантом нарушений является изменение в Т-клеточном звене, что проявляется снижением числа, угнетением пролиферации, изменением соотношения регуляторных клеточных субпопуляций (Th/Ts), снижением цитотоксической активности, потерей TCR-рецепторов (“ослепление“ лимфоцитов). Существуют различные варианты нарушений В-лимфоцитарного звена (изменение числа, дефицит иммуноглобулинов, дисиммуноглобулинемия за счет увеличения содержания IgE и др.). Недостаточность фагоцитарных клеток проявляется дефектами миграции, хемотаксиса, поглощения, переваривания, активности ферментов и др.
В последние годы уделяется внимание нарушению цитокинового баланса: способности к продукции ЦК и к их восприятию, изменению уровня циркулирующих ЦК. Нарушение их соотношения имеет серьезное значение в регуляции иммунного ответа на аллерген.
Большой интерес представляет собой проблема апоптоза — запрограммированной гибели клеток, т.е. нормального физиологического процесса, обусловленного сигналами, передающимися с мембраны клеток в ядро. В основе апоптоза лежат сложные внутриклеточные процессы, ведущие к нормальной смене клеточных поколений во всех тканях организма. Особое значение имеет апоптоз клеток иммунной системы, начиная с выхода их из костного мозга, на всех стадиях (созревания, активации, дифференцировки, пролиферации) происходит гибель функционально неполноценных клеток, неспособных выдержать дополнительную индукцию, в том числе аллергенную. Апоптоз — процесс, регулируемый генетически. В ряде случаев регуляция нарушается и происходит изменение интенсивности апоптоза, что способствует развитию инфекционных, онкологических, аутоиммунных и других заболеваний. При аллергозах также имеет место нарушение регуляторных механизмов, в частности дефект апоптоза эозинофилов, что ведет к их накоплению, усилению реакции на аллергены. После элиминации аллергена происходит уничтожение реагирующего клона клеток путем апоптоза либо путем клонального истощения (синдром Хейтфлика). Часть клеток сохраняется в виде клеток иммунологической памяти, обеспечивая более выраженный иммунный ответ в виде рецидива аллергической реакции. Все перечисленные варианты нарушений в иммунной системе обусловлены изменением функционального состояния иммунокомпетентных клеток, а также другими патогенетическими факторами (интоксикация, антигенемия, высокие уровни иммунных комплексов, биологически активных веществ, блокирующих факторов, С-реактивного протеина, изменением функционирования нервной и эндокринной систем и др.). При обследовании больных важен учет этих факторов и проведение иммунологического анализа с вычислением основного поврежденного звена иммунной системы.
Существенная роль в иммунопатогенезе аллергозов отводится влиянию нервной и эндокринной систем. Стрессовые ситуации сопровождаются активацией сенсорных рецепторов, способствуют выбросу нейропептидов, нейрокининов, вазоактивных пептидов, что влечет за собой усиление аллергических воспалительных процессов и возникновение нарушений в эндокринной системе (усиление выброса адреналина, кортизола, дисфункции гипофизарных процессов). Особое значение имеют нейроэндокринные нарушения в иммунопатогенезе таких проявлений аллергозов, как бронхоспазм, отек Квинке, острая крапивница и др.
Одной из наиболее сложных проблем аллергологии является терапия АЗ. Основное ее направления — устранение (по возможности) контакта с аллергеном и лечебные воздействия (неспецифическая и специфическая терапия). Поскольку в патогенезе аллергозов основную роль играют иммунологические механизмы, а точнее нарушения в иммунной системе, многие авторы рекомендуют методы иммунокоррекции. В последние годы возникло такое направление терапии, как иммунореабилитация, целью которой является восстановление функций иммунной системы до физиологической нормы под воздействием лечебных мероприятий.
Используются разнообразные иммуно­тропные препараты, имеющие различное происхождение: микробные (бактериальные лизаты — липополисахариды, рибосомы, пробиотики и др.), физиологические (тимусные, костномозговые, селезеночные), интерфероны, иммуноглобулины, растительные, энтеросорбенты, иммуносупрессоры, ферменты и т.д. Различают их по механизму действия на Т- и В-лимфоциты, фагоцитирующие клетки и др. Мы не останавливаемся подробно на характеристике тех или других препаратов, дозировках, показаниях и противопоказаниях, они излагаются в соответствующих инструкциях. Препараты, влияющие на то или другое звено иммунной системы, могут воздействовать и на другие клетки, так как нет средства, точкой приложения которого была бы только одна популяция клеток. Действуют они и неспецифически.
Кроме иммунотропных препаратов в клинической практике применяются методы, способные воздействовать на иммунную систему (лазеро-, магнито-, спелеотерапия, энтеро-, гемосорбция и др.), даже без учета иммунологических показаний. Такое лечение не всегда бывает эффективным.
При аллергической патологии используют также глюкокортикоидные препараты, которые зачастую назначают при первых проявлениях заболевания без учета этио­логии сенсибилизации, что затрудняет ее выявление в дальнейшем. Признавая высокую эффективность указанных средств, мы считаем, что важным является определение наличия кортикостероидной недостаточности, особенно клеточного ее варианта. Это имеет особое значение у лиц, ранее принимавших кортикостероиды.
Назначение иммуномодулирующих препаратов не исключает проведение этио­тропной терапии и применение средств, уменьшающих действие неблагоприятных факторов, влияющих на функциональное состояние клеток (антигенемия, интоксикация, стресс, гормональные нарушения и др.). Одним из наиболее эффективных является метод специфической иммунотерапии (СИТ), особенно при аллергозах, обусловленных повышенной чувствительностью к пыльцевым, бытовым, эпидермальным, пищевым, лекарственным аллергенам.
Существенную роль в устранении аллергических реакций играют антигистаминные средства. Существует несколько поколений антигистаминных препаратов. Кроме блокирования рецепторов к гистамину новые антигистаминные препараты подавляют освобождение гистамина из тучных клеток и базофилов, продукцию лейкотриенов, синтез молекул адгезии, снижают хемотаксис эозинофилов и агрегацию тромбоцитов в реакциях на контакт с аллергеном.
В данном сообщении мы остановились в основном на проблеме иммунопатогенеза АЗ. Учитывая ее многогранность, возникает ряд сложных практических вопросов, один из них — диагностика аллергозов. В настоящее время диагностика основана главным образом на оценке клинической симптоматики, кожных проб и лабораторных данных — определении количест­венных и функциональных показателей состояния иммунной системы, реакции ее клеток на специфические аллергены.
Эти и другие практические вопросы мы предлагаем рассмотреть в последующих выпусках данной рубрики.


Статьи на похожую тематику:

1. И.С.Никольский Инфекция, вызываемая вирусом Эпштейна–Барр: иммунопатогенез, клиника и лечение

2. Б.М.Пухлик, И.В.Корицкая, В.Н.Гонько Комбинированная терапия при аллергических заболеваниях органов дыхания

3. Гість редакції — К. Ф. Чернушенко

4. Е.Ф.Чернушенко Диагностика вторичных иммунодефицитных состояний

5. Е.Ф.Чернушенко /імунологія/ Аутоиммунизация и ее значение в клинике

6. Е.Ф.Чернушенко Апоптоз клеток иммунной системы и его значение в клинике

7. Е.Ф.Чернушенко Апоптоз клеток иммунной системы и его значение в клинике

8. В.С.Ткачишин Гематологические синдромы в клинике профессиональных заболеваний

9. Пиломат в лечении заболеваний, ассоциированных с Helicobacier pylori

10. Применение энтеросорбции в комплексной терапии различных заболеваний печени



зміст