Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

В.І.Цимбалюк, С.В.Власенко, О.Г.Крамчанінова
Застосування ботулотоксину А (Диспорт™) у комплексній консервативній терапії при нейроортопедичних синдромах у хворих на дитячий церебральний параліч

В.І.ЦИМБАЛЮК, С.В.ВЛАСЕНКО, О.Г.КРАМЧАНІНОВА
Інститут нейрохірургії ім. А.П.Ромоданова АМН України, Київ; Євпаторійський центральний дитячий клінічний санаторій Міністерства оборони України, Євпаторія; Український медичний центр реабілітації дітей з органічним ураженням нервової системи, Киї


Дитячий церебральний параліч (ДЦП) — це група психомовних і моторних непрогресуючих синдромів, які є наслідком пошкодження мозку у внутрішньоутробний, інтранатальний і ранній постнатальний періоди життя. У більшості випадків патологія нервової системи є перинатально зумовленою. На даний час в Україні зареєстровано близько 20 тис. дітей зі встановленим діагнозом ДЦП (Орлова О.Р., Яхно Н.Н., 2001).
Кінцевою метою лікування пацієнтів із ДЦП є зменшення ступеня інвалідизації, збільшення можливості самообслуговування і максимальне розширення соціального простору дитини в повсяк­денному житті, оскільки хворий на ДЦП “не тільки не може діяти, але він ніколи не знав, як діяти” (Козяв­­кин В.И. и соавт., 1999).
При різних формах ДЦП (за винятком атонічно-астатичної) найчастіше зустрічаються спастичний та гіперкінетичний синдроми (Лильин Е.Т. и соавт., 2005; Мартынюк В.Ю., Зинченко С.М., 2005).
Спастичний синдром зумовлює такі порушення, як затримка формування локомоції та мовної функції, патологічні зміни постави та установлень кінцівок, що розвиваються, порушення формування праксиса і письма. Діти зі спастичними формами ДЦП віком менше 3–4 років рідко мають фіксовані деформації, контрактури суглобів чи кісток; на багатьох із них позитивний вплив мають фізіотерапія, пероральний прийом препаратів, нейром’язові блокади, ортези. Тому з метою попередження утворення фіксованих контрактур лікування з приводу м’язової спастичності у дітей із ДЦП доцільно починати у більш ранньому віці, оптимально — з 2 років.
Незалежно від причин виникнення спастичність формується на рівні нейром’язової передачі. Аналіз даних річних звітів Євпаторійського центрального дитячого клінічного санаторію Міністерства оборони України (ЄЦДКС МОУ) за останні п’ять років демонструє тенденцію до збільшення об’єму і тяжкості контрактур та кістково-суглобових деформацій у кінцівках, зміщення “віку” проведення етапного гіпсування та операцій до більш старшого. Це потребує проведення багатокомпонентних нейроортопедичних операцій зі збільшенням їх тривалості, при цьому зростає ризик розвитку ускладнень, знижується ефективність хірургічного лікування.
Результати хірургічного лікування при спастичності (нейрохірургічні й ортопедичні операції) є незворотними, тому неточний вибір м’язів-мішеней для оперативного втручання може призвести до прогресуючого посилення рухового дефекту. Внаслідок цього при реабілітації хворих зі спастичними формами ДЦП перевага надається консервативним методам лікування.
Пероральний прийом центральних міорелаксантів разом зі зниженням тонусу спастичних м’язів виявляє генералізовану дію, що може погіршувати загальну моторику (Орлова О.Р., Яхно Н.Н., 2001).
Інтратекальні інфузії баклофену є більш вибірковим методом, що ефективно знижує тонус м’язів при генералізованій спастичності в окремо взятих пацієнтів. Однак, оскільки баклофен характеризується коротким періодом напіввиведення, для досягнення оптимального антиспастичного ефекту необхідне тривале застосування цього препарату, що зумовлює появу таких системних побічних ефектів, як сонливість, генералізована м’язова слабкість (Moore A.P., 1995). Окрім того, інтратекальний спосіб введення баклофену через імплантований насос є причиною ризику появи і розвитку гематом, пролежнів, інфекційно-запальних процесів (Евтушенко С.К. и соавт., 2004).
Місцева антиспастична терапія, спрямована на окремі м’язові групи, може зменшити ризик появи генералізованої м’язової слабкості. Метод блокади периферичних нервів за допомогою ін’єкцій фенолу або спирту не набув широкого поширення внаслідок того, що при даній процедурі разом із руховими волокнами блокуються також сенсорні волокна, що нерідко призводить до тяжких дизестезій (Moore A.P., 1995; Орлова О.Р., Яхно Н.Н., 2001; Agusti A., Bosch M., 2003).
Таким чином, незважаючи на різноманітність існуючих видів консервативного лікування, за наявності двох основних факторів, що супроводжують перебіг ДЦП, — постійної спастичності м’язів і фізіологічного росту дитини, ні один із вищезазначених методів не здатний попередити формування контрактур.
Одним із сучасних зареєстрованих у більшості країн світу методів боротьби зі спастичністю при ДЦП є нейром’язові блокади ботулотоксинами типу А (БТ-А) (Евтушенко С.К. и соавт., 2004; Мартынюк В.Ю., Зінченко С.М., 2005; Лильин Е.Т. и соавт., 2005; и др.). За механізмом своєї фармакологічної дії БТ-А належить до групи локальних міорелаксантів тривалої дії. Внутрішньом’язове введення БТ-А викликає локальну і зворотну хемоденервацію в нейром’язовому волокні без порушення чутливості (Moore A.P., 1995; Орлова О.Р., Яхно Н.Н., 2001).
Принциповий механізм дії БТ-А полягає у блокаді вивільнення медіатора ацетилхоліну в пресинаптичному терміналі, а мішенню дії є специфічний транспортний білок SNAP-25, що здійснює активний транспорт везикул ацетилхоліну до пресинаптичної щілини. Інгібування відбувається шляхом протеолізису.
Специфічно розщеплюючи транспорт­ний білок, БТ-А робить неможливим вихід ацетилхоліну в пресинаптичну щілину і подальше зв’язування даного нейромедіатора зі специфічними холінергічними рецепторами. Це попереджує виникнення електричного мембранного потенціалу в нейром’язовому синапсі та викликаного ним м’язового скорочення.
Незважаючи на те, що клітинні ефекти БТ-А розвиваються дуже швидко і не­зворотно, клінічна дія починає проявлятися протягом кількох днів. За даними літератури, ботулінічний токсин починає знижувати спастичність протягом 12–72 годин (Metaxiotis D., Siebel A., et al., 2002).
БТ-А складається з двох протеїнових ланцюгів — важкого (100 кD) і легкого (50 kD), сполучених між собою дисульфідним містком. Завдяки своїй високій молекулярній масі (150 kD) БТ-А не проникає через гематоенцефалічний бар’єр, що зумовлює безпечність терапії при внутрішньом’язовому введенні його у терапевтичних дозах (Булекбаева Ш.А. и соавт., 2003).
Через 1–2 місяці після ін’єкції розпочинається процес відростання нових нервових терміналів від аксонів, де був заблокований транспорт ацетилхоліну, з утворенням нових функціонально активних нейром’язових синапсів (спрутинг), що зумовлює відновлення нейром’язових скорочень через 3–6 місяців після ін’єкції (Евтушен­ко С.К. и соавт., 2004). Таким чином, після визначеного часу разом з утворенням нового нейроаксонального закінчення відновлюються нейром’язова трансмісія та нормальна функція м’язів (Cosgro­ve A.P., Graham H.K., 1995).
При внутрішньом’язовому введенні БТ-А розвиваються два ефекти: пряме інгібування рухових α-мотонейронів на рівні нейром’язового синапсу та інгібування γ-мотонейронів холінергічного синапсу на інтрафузальному волокні. Зниження γ-активності зумовлює розслаблення інтрафузальних волокон м’язового веретена та зменшення активності 1α-аферентів. Це супроводжується зниженням активності як м’язових рецепторів розтягнення, так і еферентної активності α- та γ-мотонейронів. Клінічно це проявляється вираженим розслабленням м’язів, в які була проведена ін’єкція, та значним зменшенням болю в них. У ході гістологічних досліджень доведено, що навіть після 30 повторних ін’єкцій БТ-А в один і той самий м’яз не виникає не­зворотної м’язової денервації та атрофії (Орлова О.Р., Яхно Н.Н., 2001).
Висока терапевтична ефективність БТ-А у дітей зі спастичними формами ДЦП є незаперечним фактом (Moore A.P., 1995; Лильин Е.Т. и соавт., 2005). Даний препарат вважають методом вибору у лікуванні аддукторного спазму, трицепс-синдрому, хармстринг-синдрому (Булекба­ева Ш.А. и соавт., 2003). Останнім часом показання до застосування БТ-А в дитячій нейрореабілітології значно розширилися, а саме — у випадку фокальної дистонії (Ев­ту­шенко С.К. и соавт., 2004). Існує думка, що ін’єкції БТ-А ширше застосовуються в лікуванні фокальної спастичності, а інтратекальне введення баклофену і селективна дорсальна різотомія застосовуються для зняття генералізованої спастичності (Koman L.A. et al., 2004).
Численні закордонні клінічні плацебо-контрольовані дослідження, які проводилися за участю дітей зі встановленим діагнозом “динамічна еквіноварусна деформація стопи” при ДЦП, довели, що ін’єкції БТ-А в уражені м’язи знижують спастичність, покращують м’язовий ріст, забезпечують нормалізацію постави та покращують здатність до ходьби у 70–82% пролікованих пацієнтів у порівнянні з плацебо (Boyd R.M., Hays R.M., 2001; Koman L.A. et al., 2003; Ruiz F.J. et al., 2004).
За результатами 12-місячного відкритого дослідження застосування одного курсу лікування БТ-А дозволило досягти покращення ходьби у пацієнтів з еквіноварусною деформацією стопи на 50% зі збереженням досягнутого результату протягом 12 місяців у 46% випадків (Koman L.A. et al., 2001). Крім усунення спастичності, застосування БТ‑А забезпечує також зняття болю, суттєво покращуючи якість життя хворих на ДЦП. Таким чином, БТ-А — багатообіцяючий метод лікування дітей з ДЦП, який може сповільнити укорочення м’язів та утворення деформацій, створити можливість відкладення чи уникнення хірургічного лікування, а також знизити частоту і вираженість післяопераційних ускладнень (Cosg­rove A.P., Graham H.K., 1995; Meta­xio­tis D. et al., 2002; Мартынюк В.Ю., Зин­ченко С.М., 2005).
Достатньо висока вартість терапії БТ-А є обмежуючим фактором для більш широкого впровадження цього методу в клінічну практику нейрореабілітологів. Дані з фармакоекономіки лікування при спастичності внаслідок ДЦП показали, що метод введення БТ-А дозволяє знизити реальні витрати на залучення матеріальних і людських ресурсів для забезпечення комплексної реабілітації дітей із цією патологією протягом першого року лікування на 51% (Ruiz F.J. et al., 2004).
Препарат Диспорт (виробник Ipsen Biopharm Ltd., Франція) випускається у флаконах по 500 Од. До його складу входять комплекс ботулінічного токсину типу А-гемаглютиніну (1 Од еквівалентна LD50 дози мишей при внутрішньочеревному введенні), альбумін — 125 мкг, лактоза — 2,5 мг (Koman L.A. et al., 2003). Диспорт розводять у 2,5 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін’єкцій і вводять у товщу м’яза-мішені інсуліновим шприцом. Комплекс двох ланцюгів (важкого і легкого) протеїнів нейротоксину Clostridium Botulinum і нетоксичного гемаглютиніну в оточенні людського альбуміну і лактози забезпечує стабільність препарату Диспорт протягом 8 год і обмежує його дифузію в тканинах-мішенях. Клінічний ефект препарату розвивається через 2–7 діб, ефект триває від 3 до 6 місяців, а при повторних ін’єкціях — до 8 місяців і більше. Загальна рекомендована доза Диспорту становить 10–30 Од на 1 кг маси тіла, разова доза для введення у спастичний м’яз — 10–25 Од (Мартынюк В.Ю., Зинченко С.М., 2005).
На даний час в Україні накопичений п’ятирічний досвід клінічного застосування препарату Диспорт. У період 2000–2005 рр. загальна кількість пацієнтів зі встановленим діагнозом ДЦП в Україні, первинно пролікованих Диспортом у дитячих центрах реабілітації в різних містах, становила 823, з яких у Києві — 164, Донецьку — 168, Харкові — 9, Одесі — 200, Євпаторії — 217, Дніпропетровську — 65 пацієнтів.
Релаксуючі Диспорт-блокади у дітей із ДЦП доцільно застосовувати у випадках спастичного установлення передпліччя і кисті, при привідних м’язових контрактурах стегон, зігнутих м’язових контрактурах колінних суглобів, при еквіноварусному установленні стоп.
Цілі лікування спастичності препаратом Диспорт: зниження частоти і вираженості м’язових спазмів, зміна нейрональних паттернів рухів і моторної програми, збільшення об’ємів рухів, покращення функції кінцівки, зменшення болю, покращення самообслуговування, усунення косметичного дефекту, покращення ортезування, попередження контрактур і зменшення їх вираженості, відстрочення хірургічних операцій, зменшення їх об’єму, підготовка м’язу до хірургічного лікування. Дуже важливим є моделювання розвитку моторики у дітей в період бурхливого розвитку, коли м’язові контрактури ще динамічні. Саме тоді при застосуванні Диспорту досягається найбільш яскравий, чіткий клінічний ефект.
Ефективність препарату Диспорт залежить від віку дитини (чим менший вік дитини, тим вона вища) і від дози, яку вводять (чим вища доза, тим вища ефективність) (Мартынюк В.Ю., Зинченко С.М., 2005).
Умовами досягнення мети застосування Диспорту в комплексному лікуванні ДЦП є:
- правильний вибір пацієнта. Найбільш перспективним для введення Диспорту є хворий із підтвердженим діагнозом ДЦП, який має значні рухові порушення, обмежений об’єм рухів у суглобах, незважаючи на оптимальне консервативне лікування, що проводиться; хворий, який має здатність до оволодіння новими навичками/функціями після зменшення спастичності; хворий, у якого спастичність має динамічний характер і члени родини якого і він сам мотивовані на продовження наполегливої активної роботи зі спеціалістами після введення препарату;
- правильний підбір доз Диспорту для кожного конкретного пацієнта з урахуванням його фізичних даних (вік, наявність/відсутність жирових відкладень), даних ретельного аналізу паттерну рухів і ступеня вираженості м’язової спастики;
- відмінне знання лікарем топографічної анатомії та функцій м’язів-антагоністів. Усі лікарі, які працюють із Диспортом в Україні, пройшли відповідне навчання і сертифіковані для роботи з даним препаратом;
- правильний вибір проміжків часу між першою і наступними ін’єкціями.
Для того, щоб досягти максимального позитивного результату ботулотерапії, лікарю, який працює з Диспортом, необхідно виконувати певні рекомендації (Евтушенко С.К. и соавт., 2004).
Блокади Диспортом слід починати проводити після досягнення дитиною з ДЦП 2-річного віку за наявності спастичності та відсутності протипоказань. Протипоказаннями до застосування препарату є наявність гострої стадії будь-якого захворювання, запальний процес у місці ін’єкції, міастенія.
Слід старанно вибирати м’язи-мішені, визначати точки введення і чітко розраховувати дозу і глибину введення препарату. Середня початкова доза Диспорту — 10 Од на 1 кг маси тіла. Оптимальна доза — строго індивідуальна. Залежно від отриманого ефекту після введення початкової дози наступні дози препарату можуть бути збільшені (10–30 Од/кг).
Для більш точного визначення точок введення у місця найбільш вираженої спастичності, а також у м’язи, що погано визначаються при пальпації, рекомендується використовувати метод електроміографії (ЕМГ). ЕМГ слід також використовувати як метод об’єктивного контролю отриманих результатів після проведення блокади, у випадку повторних введень чи у випадку невдалих ін’єкцій.
Недоцільно проводити Диспорт-блокаду дітям старше 7–10 років, які ніколи не ходили, не тримали вертикальну поставу, з наявністю атрофій м’язів і виражених контрактур.
Для потенціювання клінічного ефекту Диспорту після ін’єкції надзвичайно важливою є лікувальна гімнастика для розвитку вертикальної постави дитини. Необхідно забезпечити розтягнення м’язів, в які була проведена ін’єкція, з одночасною активацією м’язів-антагоністів (масаж, ортезування). Для цього застосовують комплекс реабілітаційних заходів: кінезотерапію, етапне гіпсування, масаж, заняття з логопедом і психологом.
Протягом перших 10 днів після введення препарату слід виключити теплові процедури (парафін, озокерит, грязеві аплікації, сауни).
Ефективність терапії Диспортом оцінюють за зниженням спастичності м’язів, збільшенням активного і пасивного об’єму рухів у суглобах, а також за збільшенням функціональних характеристик ходьби (збільшення її швидкості, величини кроку, тривалості, зменшення енерговитрат на ходьбу), функціональних можливостей кисті і руки в цілому.
Можливими методами оцінки результатів лікування є: шкала “GMFCS”, шкала Тардю, шкала Ашворта, оцінка досягнення цілі, відеодокументація.
В ЄЦДКС МОУ розроблений алгоритм етапного проведення реабілітаційних заходів. За наявності у дитини контрактури чи кістково-суглобової деформації необхідним є проведення операції незалежно від віку і неврологічного статусу. Якщо в клінічній картині захворювання відмічаються лише явища спастичності, нередукованості тонічних патологічних рефлексів і несформованість установлених рефлексів у віковому періоді до 2 років, максимальний ефект приносять кваліфіковано проведені масажі, пасивна гімнастика, лікувальна фізкультура за максимально активної участі дитини. За наявності значної спастики, починаючи з 2-річного віку рекомендовані ін’єкції препарату Диспорт у поєднанні з етапним гіпсуванням.
Протягом 2000–2005 рр. в ЄЦДКС МОУ 217 хворим проведені ін’єкції Диспорту. Згідно з отриманими результатами використання Диспорту в комплексному санаторно-курортному лікуванні у поєднанні з етапним гіпсуванням дозволяє значно підвищити ефективність реабілітації, уникнути побічних ефектів, збільшити період появи рецидивів.
Переслідуючи єдину мету — забезпечити повну соціальну, психологічну адаптацію дитини, її незалежність від сторонньої допомоги, — розробка адекватної реабілітаційної стратегії в кожному конкретному випадку повинна враховувати всі аспекти перспективності запропонованих видів лікування.
Програма має бути строго індивідуальною, без фіксування на одному виді реабілітації. Максимально ефективним, на нашу думку, є поєднання різних видів реабілітації з обов’язковим включенням препарату Диспорт за наявності спастичності та відсутності фіксованих контрактур.
У поєднанні з фізіотерапією та ортопедичним лікуванням застосування Диспорту може суттєво допомогти дитині подолати необхідні рухові етапи і сформувати передумови для вертикального положення, а пізніше — і для ходьби. Диспорт необхідно вводити у комплексну схему лікування якомога швидше, до формування фіксованих контрактур у суглобах, незважаючи на високу вартість препарату.

Перелік рекомендованої літератури знаходиться в редакції.


Статьи на похожую тематику:

1. Л. В. Мороз, І. Г. Палій, Т. В. Ткаченко Ентеросгель: застосування у комплексній терапії пацієнтів з гострим вірусним гепатитом В з супутнім дисбактеріозом кишківника

2. Л.В.Мороз, І.Г.Палій, Т.В.Ткаченко Застосування препарату Ентеросгель у комплексній терапії пацієнтів з гострими вірусними гепатитами із супутнім дисбактеріозом кишківника

3. О. І. Фролов, О. С. Сичов, Н. В. Пелех, Ю. В. Зінченко, Є. А. Павлюк Застосування Диротону в комбінованій терапії у хворих на есенціальну гіпертензію з фібриляцією передсердь

4. С.М.Ткач Ефективність Ентеросгелю у комплексній антигелікобактерній терапії пептичних виразок

5. С.М.Ткач Ефективність Ентеросгелю у комплексній антигелікобактерній терапії пептичних виразок

6. Огляд Американської асоціації гастроентерологів з проблеми ожиріння. Загальні положення щодо застосування фармакологічної терапії

7. І. П. Шлапак, О. А. Галушко Застосування розчинів гідроксиетильованого крохмалю (Рефортану®) в анестезіології та інтенсивній терапії. Огляд міжнародних досліджень

8. Ефективність застосування препарату джеофлокс в лікуванні хворих на туберкульоз легень

9. Ефективність застосування інгібітора ГМГ-КоА-редуктази ловастатину у хворих на прогресуючу стенокардію

10. Ефективність застосування нормогідрону у хворих із середньотяжким перебігом харчової токсикоінфекції



зміст