Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

Д.А.Лисенко, О.М.Луценко
Перспективи застосування еритропоетину в онкогематології

Д.А.ЛИСЕНКО, О.М.ЛУЦЕНКО
Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова, кафедра госпітальної терапії №1 з курсом гематології


Застосування рекомбінантного людського еритропоетину (рлЕП) при злоякісних гематологічних захворюваннях (множинна мієлома, хронічні лімфопроліферативні захворювання, мієлопроліферативні захворювання, мієлодис­пластичний синдром) стало варіантом ефективної корекції анемічного синдрому, якому не притаманні негативні ефекти замісної терапії препаратами крові — посттрансфузійні реакції, гемотрансмісивні інфекції, загроза гемосидерозу. Обмежуючими факторами застосування препаратів рлЕП є: висока вартість, можливі ускладнення при застосуванні, зокрема парціальна червоноклітинна аплазія (ПЧКА), а також потенційний стимулюючий ефект на клітини кісткового мозку [1–5, 12, 24].
При більш детальному розгляді даних факторів можна вказати на неоднозначну оцінку потенційної вартості лікування анемічного синдрому: при хіміотерапії анемія є короткотривалим явищем, що вимагає нагальної корекції; при застосуванні трансфузій компонентів крові зростає ризик вірусної інфекції, особливо на фоні імунодефіцитного стану пацієнта, і згодом за рахунок противірусної терапії вартість лікування збільшиться у декілька разів. Можливе припинення дорогого програмного лікування, особливо важливого для протоколів гострої лейкемії, де метою є виліковування.
ПЧКА виникає при утворенні антитіл до певних епітопів ЕП, що містять сіалові кислоти, при цьому дезактивуються не тільки рекомбінантні форми, але й власний ЕП [22]. Цих сіалових кислот значно менше в структурі ЕП-β порівняно з ЕП-a, а отже, і ризик виникнення ПЧКА при застосуванні ЕП-β менший [13]. Було встановлено, що частота виникнення даного ускладнення при використані ЕП-β (Рекормон) становить 0,27 на 100 000 осіб на рік, а при застосуванні ЕП-a (Епрекс) — 20,06 на 100 000 осіб на рік. Слід додати, що ризик появи даного ускладнення залежить також від шляху введення препарату в організм: частота виникнення ПЧКА при використанні ЕП-a для внутрішньовенного введення становить 0,66 пацієнта на рік, для підшкірного введення — 19,75 [20, 21]. У зв`язку з цими обставинами регулюючі органи країн-членів Європейського Союзу заборонили підшкірне призначення ЕП-a (Епрекса) [7, 10, 17, 19].
Розглянемо потенційну небезпеку стимуляції клітин кісткового мозку еритропоетином. Як відомо, при багатьох онкогематологічних захворюваннях (мієлодиспластичний синдром (МДС), ідіопатичний мієлофіброз) рівень еритропоетину знаходиться у межах норми, при цьому в експериментальних дослідженнях показано, що пухлинні клітини кісткового мозку при гемобластозах не мають рецепторів до еритропоетину, тобто не відповідають на стимуляцію еритропоетином. Однак існують і винятки, зокрема припускають підвищену тропність до еритропоетину лейкемічних клітин при еритремії (справжня поліцитемія). Зареєстрований випадок трансформації МДС у гострий монобластний лейкоз під час використання ЕП із подальшою регресією після відміни еритропоетину [8].
Потенційно перспективним, але маловивченим є антилейкемічний ефект еритропоетину. Описують декілька спостережень його антимієломної дії. Зокрема, у 6 пацієнтів із множинною мієломою (ММ) та дуже поганими прогностичними факторами на виживання (до 6 місяців) тривалість життя при використанні еритропоетину подовжилася до 45–133 місяців, а один пацієнт залишається живим і через 8 років після встановлення діагнозу. Вчені провели досліди на мишах з експериментальною моделлю ММ. У 50% мишей із трансплантованими клітинами мієломи МОРС-315 відбулася їх регресія. Вченими запропонована гіпотеза щодо антимієломного ефекту еритропоетину. Ця гіпотеза полягає у імуноопосередкованому феномені активації Т-лімфоцитів-супресорів, що потенційно посилюють протипухлинний імунітет [18]. Антилейкемічна, зокрема антимієломна, дія еритропоетину підтверджується й іншими дослідниками. Більше того, виносяться пропозиції введення еритропоетину в хіміотерапевтичний протокол для лікування різних злоякісних пухлин.
У дослідженнях A.Camera, M.Volpicelli, M.R.Villa, A.M.Risitano була досягнута повна ремісія гострої еритролейкемії при комбінації низьких доз хіміотерапевтичних препаратів та високих доз еритропоетину [9].
Досить неоднозначними є підходи до використання еритропоетину при мієлодиспластичному синдромі. У середньому застосування еритропоетину є ефективним у 16–42% пацієнтів (за різними даними). Вважається, що еритропоетин стимулює остаточний нормальний поліклональний гемопоез, нейтралізує активність цитокінів, що інгібують еритропоез, сприяє диференціюванню еритроїдних попередників патологічного клону та гальмує процеси апоптозу в молодих клітинах і сприяє їх подальшому нормальному диференціюванню. Було встановлено, що позитивними критеріями ефективності використання еритропоетину при МДС є наявність у пацієнта рефракторної анемії (РА), рефракторної анемії з надлишком бластів (РАНБ) (варіанти захворювання), а також нормальний каріотип, жіноча стать, відсутність трансфузійної належності та низький ендогенний рівень еритропоетину (нижче 50 мОД/мл) [5].
З’ясовано, що циркадний ритм вироблення еритропоетину у здорової людини з максимальною концентрацією останнього о 16.00–17.00 годині відрізняється від ритму синтезу еритропоетину у хворих на МДС, в яких його амплітуда в декілька разів нижча, ніж у здорових. Виходячи з отриманих результатів, рекомендується вводити еритропоетин у другій половині доби [23].
Передбачалося, що можлива неефективність застосування еритропоетину для лікування анемій при МДС зумовлена дефіцитом колонієутворюючих еритроїдних попередників. Використання в лікуванні МДС гранулоцитарно-макрофагального колоніє­стимулюючого фактора (ГМ-КСФ) може збільшити кількість цих колонієутворюючих еритроїдних попередників, які в подальшому вже можуть стимулюватися еритропоетином. Окрім того, ГМ-КСФ збільшує кількість лейкоцитів, що зменшує ризик розвитку інфекційних ускладнень при МДС [6, 11, 16, 25]. T.Ahlgren, J.-M.Tangen встановили існування синергізму між еритропоетином та ГМ-КСФ та підвищення ефективності комбінованого лікування у три рази порівняно з використанням одного еритропоетину при МДС [6].
Пацієнтам із РАКС-варіантом (рефракторною анемією та кільцевидними сидеробластами) МДС рекомендується відразу призначати комбінацію еритропоетину з ГМ-КСФ (Нейпоген). Для пацієнтів із РА- та РАНБ-варіантами МДС виправдана зміна послідовних етапів терапії: на першому етапі еритропоетин призначається як монотерапія в дозі 150 МО/кг 3 рази на тиждень, у разі недостат­ньої ефективності — через 8 тижнів дозу ЕП можна збільшити до 300 МО/кг і доповнити терапію ГМ-КСФ (Нейпоген) 30 мг/добу 3 рази на тиждень.
У дослідженнях R.Greil, M.Cazzolla було встановлено, що використання еритропоетину є ефективним для корекції анемії при ММ та неходжкінській лімфомі у дозі від 2000 до 10 000 ОД/добу 3 рази на тиждень. Важливими предикторами позитивної відповіді є рівень ендогенного еритропоетину менше 50 мОД/мл та коефіцієнт О/Р не більше 0,8 [14].
У дослідженні G.A.Pangalis, M.P.Siakantaris 25 хворих із хронічним лімфолейкозом, що отримували еритропоетин протягом 3 місяців у дозі від 150 до 300 МО/кг 3 рази на тиждень окрім позитивного впливу на гемопоез спостерігався антилейкемічний ефект, що полягав у зниженні стадії захворювання: у 6 пацієнтів — з третьої стадії (по класифікації Раї) до нульової, у 9 хворих — з третьої стадії до першої та у 4 пацієнтів — з третьої до другої.
Незважаючи на актуальність проблеми лікування анемічного синдрому при гострій лейкемії за допомогою еритропоетину, у літературі це питання висвітлене недостатньо. Анемічний синдром, який завжди розвивається при гострій лейкемії — як у патогенезі самої хвороби, так і внаслідок мієлосупресивного ефекту хіміотерапії, — має негативний вплив на якість життя хворих та знижує ефективність лікування. Гемотрансфузії, які на сьогодні є основним методом лікування анемії тяжкого ступеня, часто є причиною таких ускладнень, як гемотрансфузійні інфекції, гемосидероз органів та гемотрансфузійні реакції. Анемії середнього та легкого ступенів часто взагалі ігноруються, лікування не проводиться. Зважаючи також на те, що метою лікування гострих лейкозів є повне видужання хворих, можна зробити висновок про високу доцільність лікування анемічного синдрому у таких пацієнтів, причому альтернативними донорській крові засобами, зокрема еритропоетином. Окрім протианемічного ефекту еритропоетину, існують дані про його антилейкемічний ефект. З іншого боку, є підозра на можливість стимулювання проліферації бластів, а отже — прогресування гострого лейкозу.
Отже, можна зробити висновок, що на сьогодні дані про використання еритропоетину в лікуванні анемічного синдрому при гострих лейкозах є досить суперечливими, що вимагає подальших досліджень.


Висновки

1. Використання еритропоетину для лікування анемічного синдрому при хронічних та гострих лейкозах є перспективним методом терапії.
2. Враховуючи більшу безпечність ЕП-β (Рекормон), саме цей вид еритропоетину може бути рекомендований до застосування в онкогематології.


Література

[1] Возный Э.К., Ганьшина И.П. Применение эпрекса в онкологической практике// Онкология. − 2004. − №14. – С.10−16.
[2] Волчек И.В. Использование рекомбинантного эритропоэтина человека в онкогематологии// Terra Medica. − 2002. − №2. − С.27−31.
[3] Жибурт Е.Б., Серебрянная Н.Б., Еритропоэтин в клинической практике// Онкология. − 2003. − №5. − С.23−28.
[4] Іванов Д., Кушніренко С., Іванова Т. Еритропоетиндефіцитна анемія та її медикаментозна корекція// Ліки України. − 2003. − №4. − С.11−13.
[5] Клименко С.В. Рекомбинантый эритропоэтин в лечении миелодиспластического синдрома// Укр. журн. гематології та трансфузіології. − 2003. − №6. – С.8−16.
[6] Ahlgren T., Tangen J.-M., Nilsson-Ehle H. Treatment of Anemia in Myelodysplastic Syndromes With Granulocyte Colony-Stimulating Factor Plus Erythropoietin: Results From a Randomized Phase II Study and Long-Term Follow-Up of 71 Patients// Blood. – 2002. – V.3. – Р.68–77.
[7] Bunn H.F. Drug-indused autoimmune red-cell aplasia// N. Engl. J. Med. – 2002. – V.346. – P.522−523.
[8] Bunworasate U., Arnouk H., Minderman H. et al. Erythropoietin-dependent transformation of myelodysplastic syndrome to acute monoblastic leukemia// Blood. – 2005. – V.5. – P.232–238.
[9] Camera A., Volpicelli M., Villa M.R. et al. Complete remission induced by high dose erythropoietin and granulocyte colony stimulating factor in acute erythroleukemia (AML-M6 with maturation)// Haematologica. – 2002 Nov. – V.87 (11). – P.1225–1227.
[10] Casadevall N. Antibodies against rHuEPO: native and recombinant// Nephrol. Dial. Transplantana. – 2002. – V.17 (Suppl.5). – P.42−47.
[11] Casadevall N., Durieux P., Dubois S. et al. for the Groupe Français des Myelodysplasies. Health, economic, and quality-of-life effects of erythropoietin and granulocyte colony-stimulating factor for the treatment of myelodysplastic syndromes: a randomized, controlled trial// Blood. – 2004. – V.2. – P.321–329.
[12] Dammacco F., Luccarelli G., Prete M., Silvestris F. The role of recombinant human erythropoietin alpha in the treatment of chronic anemia in multiple myeloma// Rev. Clin. Exp. Hematol. – 2002. – Suppl.1. – P.32−38.
[13] Gershon S.K., Luksemburg H., Cote T.R., Braun M.M. Pure red-cell aplasia and Recombinant erythropoietin// New Engl. J. Med. – 2002. – V.346, №20. – P.1584−1585.
[14] Greil R., Cazzolla M., Messinger D. et al. Recombinant Human Erythropoietin in the Anemia Associated With Multiple Myeloma or Non-Hodgkin’s Lymphomas dose finding and identification of predictors of response// Blood. – 2002. – V.12. – P.4446–4453.
[15] Health Product and Food Branch: Important Drug Safety Update. EPREX (Epoetin alfa) — Pure red-cell aplasia// Health Canada. – 2002. – June 25. – P.25−29.
[16] Jadersten M., Montgomery S.M., Dybedal I. et al. Long-term outcome of treatment of anemia in MDS with erythropoietin and G-CSF//Blood. – 2005. – V.5. – P.101–110.
[17] Macres M., Katz S.A., Scheiders J. R. et al. Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics of erythropoietin alfa and epoetin beta// Clin. Pharmacology and Therapeutics. – 1991. – V.50, №6. – P.17−22.
[18] Mittelman M., Zeidman A., Kanter P. et al. Erythropoietin has an anti-myeloma effect − a hypotesis base on a clinical observation supported by animal studies// Eur. J. Haematol. – 2004. – V.72 (3). – P.155−165.
[19] Nataf J., Viron B., Kolta A. et al. Pure red-cell aplasia and antierythropoietin antibodies in patients treated with recombinant erythropoietin// N. Eng. J. Med. – 2002. – V.346. – P.469−475.
[20] Nota informative de la Agencia Espanola del Medicamento. Epoetina alfa: Contrandicacion por via cubcutanea en pacientes con insuficiencia renal chronica// Ref. 2002/12 de Diciembre de 2002. – P.21−27.
[21] Nota informative de la Agencia Espanola del Medicamento sobre Modificacion de Ficha Tecnica De la Epoetina alfa. Epoetina alfa: administrar por via intravenosa a pacientes con isuficiencia renal cdonica// Ref. 2002/08 de Julio del 2002. – P.33−39.
[22] Pangalis G.A., Siakantaris M.P., Angelopoulou M.K. Dawnstaging Rai stage III B-chronic lymphocytic leukemia patient with the administation of recombinant human erythropoietin// Haematologica. – 2002. – V.87 (5). – P.500–506.
[23] Pasqualetti P., Collacciani A., Casale R. Circadian rhythm of serum erythropoietin in myelodysplastic syndromes// Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. – 2000. – V.4 (5–6). – P.111–115.
[24] Razzano M., Caslini C., Cortelazzo S. et al. Clinical and biological effects of erythropoietin treatment of myelodysplastic syndrome// Leuk. Lymdoma. – 1993. – V.10 (1−2). – P.127−134.
[25] Thompson J.A., Gilliland D.G., Prchal J.T. et al. Effect of recombinant human erythropoietin combined with granulocyte- macrophage colony-stimulating factor in the treatment of patients with myelodysplastic syndrome// Blood. – 2002. – V.5. – P.254–262.


Статьи на похожую тематику:

1. М. І. Лутай, А. Ф. Лисенко Метаболічна терапія при стенокардії: перспективи застосування препарату триметазидин

2. С. М. Гайдукова, С. В. Видиборець, Ю. Ю. Попович Застосування препаратів еритропоетину в лікуванні анемії

3. Д.А.Лисенко Застосування бісфосфонатів при множинній мієломі

4. Диротон: можливості і перспективи застосування для нефропротекції при цукровому діабеті

5. О.Б.Любінець Перспективи застосування гелю Ремісид у фізіотерапевтичній практиці

6. Т. Д. Никула, В. О. Мойсеєнко Системна ензимна терапія: перспективи застосування в клінічній нефрології

7. В. В. Чоп’як, Ю. В. Федоров, Х. О. Ліщук-Якимович Імуноглобуліни для довенного введення: перспективи застосування в Україні

8. Г.І.Лисенко, Ю.В.Родонежська Холестероз жовчного міхура у практиці сімейного лікаря

9. Г. І. Лисенко, О. Б. Ященко, О. В. Маяцька Кардіоваскулярні розлади при вегетативних дисфункціях у практиці сімейного лікаря

10. Німесулід: оцінюємо перспективи



зміст