Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

Д.А.Лисенко
Застосування бісфосфонатів при множинній мієломі

Д.А.ЛИСЕНКО
Вінницький національний медичний університет ім. М.І.Пирогова


Множинна мієлома (ММ) залишається одним із найпоширеніших злоякісних новоутворень кісток у дорослих, що має невпинно прогресуючий перебіг та тяжкі ускладнення [2]. Тривалість життя пацієнта з ММ та його якість залежать не тільки від лікування основного захворювання, а й від контролю над ускладненнями — ураженнями нирок та кісток. Остеоліз кісток при ММ часто є маніфестаційним проявом хвороби, який прогресує, призводячи до ранньої інвалідизації пацієнта [22]. Ураження кісток при ММ пов’язане з продукцією пухлинними плазмоцитами остео­класт-активуючих факторів, у тому числі — інтерлейкіну-6, що виділяються при взаємодії мієломних клітин і стромальних клітин кісткового мозку [17, 30]. Внаслідок цього посилюється активність остеокластів і пригнічуються остеобласти, що супроводжується остеолізом кісток, розвитком больового синдрому та гіперкальціємією. За різними даними [18, 22], до 80% пацієнтів зі вперше встановленим діагнозом ММ мають літичне ураження кісток, а протягом перебігу хвороби воно фіксується у 100% [27].
Стандартна хіміотерапія, інтенсивна поліхіміотерапія, застосування альфа-інтерферону дозволяють зменшити клініко-лабораторні прояви хвороби, але суттєво не впливають на виживання хворих та остеолітичне ураження кісток [5]. Для лікування літичних уражень кісток запропоновано застосовувати опромінення, анаболічні стероїди, препарати кальцитоніну і бісфосфонати (БФ) [32]. Лише БФ дозволяють ефективно контролювати скелетні ураження, попереджуючи розвиток патологічних переломів [34]. У зв’язку із цим вироблено рекомендації по застосуванню БФ у пацієнтів із ММ, навіть без наявності клінічних проявів остеолізу [8]. Наявність на ринку різних представників класу БФ, що мають досить високу вартість, змушує прицільно підходити до призначення цих препаратів, враховуючи особливості їх дії та можливі побічні ефекти.
Особливістю всіх БФ є інгібіція остеокласт-асоційованого остео­лізу кісток. Їх хімічна структура ґрунтується на основі пірофосфатів, що мають різну модифікацію у різних препаратів і що надає їм потенційно різної антирезорбтивної активності [36]. Водночас відомо, що хімічна активність препаратів не завжди відповідає клінічній, що вимагає більш докладного аналізу відмінностей БФ між собою. Умовно БФ можна поділити на дві групи: неамінні БФ (клодронат, етідронат) та нітро(азото)-вмісні БФ (ібандронат, золендронова кислота, памідронат). Їх активність реалізується шляхом апоптозу остеокластів та пригнічення їх функціонування [10]. Молекулярний механізм індукції апоптозу остеокластів під впливом БФ залишається предметом різнобічного вивчення [4]. Існує припущення, що при цьому виникає пригнічення мевалонових ензимів. Відомо [31], що БФ мають властивість накопичуватися у кістковій тканині, а це, в свою чергу, активує остео­бласти, тобто їх дія має комплексний характер. Активність БФ пов’язують із наявністю не тільки пірофосфату, а й вмісту сполук азоту, що асоціюється з більшою активністю нових препаратів — ібандронату, золендронової кислоти, памідронату [19]. За наявності саме азотовмісного включення фіксуються більш суттєві порушення біохімічного обміну в остеокластах. Зокрема показано, що ібандронат та інкадронат інгібують скваленсинтетазу і синтез холестеролу, на відміну від клодронату та етідронату. Це дозволяє припустити різний механізм реалізації активності цих препаратів [10]. Азотовмісні БФ (ібандронат, інкадронат, золендронова кислота) мають два шляхи біохімічного впливу на остео­бласти: пригнічують мевалонат і білкову преніляцію [19], що надає їм більшої активності, ніж не­амінним БФ (клодронат, етідронат). Проведене експериментальне дослідження, яке виявило, що застосування ібандронату попереджує ураження кісток у мишей із моделлю ММ і подовжує їх виживання [13].
Лабораторно було доведено, що БФ мають антинеопластичний ефект на мієломні клітини [11], що потім клінічно проявилося у зменшенні плазматичних клітин та патологічного імуноглобуліну у хворих на ММ при застосуванні БФ [15]. Потенційним механізмом впливу БФ на пухлинні плазмоцити є активація їх апоптозу, що мала більший ефект в азотовмісних БФ [10]. Припускають, що реалізація проапоптозного впливу нітро-БФ на мієломні клітини подібна до дії на остеокласти і ґрунтується на активації пригнічення ензимів мевалонату та білкового синтезу [23, 35]. Ефект доведений на плазматичних клітинах in vitro, виділених від хворих на ММ, які отримували лікування БФ [3]. Новим механізмом антимієломного впливу нітро-БФ, що останнім часом посилено вивчається [21, 24], є активуюча дія БФ на Т-клітини-ефектори та інші клітини протипухлинного імунітету і посилення апоптозу мієломних клітин при цій активації.
Клінічне застосування БФ при ММ показало ефективність усіх представників цього класу препаратів, але виявило також важливість урахування їх токсичних ефектів [29]. Передбачуваним лімітуючим фактором медикаментозної терапії при ММ є ниркова недостатність, що розвивається внаслідок мієломної нефропатії [2] і може посилюватися при застосуванні БФ [25]. Практично в усіх пацієнтів при ММ у ІІ–ІІІ стадію реєструються явища ураження нирок [14], що потенційно можуть посилитися на фоні введення БФ. Серед БФ ібандронат продемонстрував найменшу нефротоксичність [6, 7, 20] як у лабораторних умовах, так і в клінічних випробуваннях, що дозволяє рекомендувати його як препарат вибору при тривалому застосуванні у пацієнтів із ММ і явищами мієломної нефропатії.
Неприємним і небезпечним ускладненням застосування БФ є розвиток остеонекрозу щелепи, що асоціюється з асептичним запаленням [33]. Це ускладнення фіксується у 7,4% пацієнтів при тривалому (понад 39 міс) лікуванні цими препаратами [26]. Дослідники виявили підвищений ризик розвитку остеонекрозу щелепи при введенні золендронової кислоти, що достовірно перевищував ризик при застосуванні інших БФ. В інших дослідженнях [9] зареєстровано підвищений ризик розвитку ураження щелеп при лікуванні памідронатом. Підкреслюється, що поява цього ускладнення є прямо залежною від тривалості застосування БФ, тобто не є результатом одноразового дозування. За даними Міжнародної Фундації Мієломи при трирічному застосуванні золендронової кислоти у стандартному дозуванні у хворих на ММ спостерігається асептичний остеонекроз щелепних кісток у 10–15% випадків [16]. Частіше дане ускладнення розвивалося у пацієнтів із перидонтитом, перенесеними екстракціями зубів та іншими стоматологічними ураженнями, і навпаки — ризик зменшувався при дотриманні гігієни порожнини рота, її санації. В усіх роботах найменший ризик остеонекрозу щелепи спостерігався при тривалому застосуванні ібандронату.
Не менш важливим при тривалому застосуванні препаратів, зокрема БФ, є комплаєнс між пацієнтом і лікарем. У даному випадку ми розглядаємо цей термін як поняття готовності, бажання пацієнта виконувати призначення лікаря [1]. Комплаєнс зумовлюється не лише взаємовідносинами лікаря та пацієнта, а й властивостями препарату, що можуть позитивно або негативно вплинути на якість життя хворого. Серед представників першого покоління БФ (клодронат, етідронат) наявні як пероральні, так і парентеральні форми, що дозволяє застосовувати препарати амбулаторно. Проте при подальшому аналізі [28] було виявлено, що при тривалому пероральному застосуванні цих препаратів збільшується число пацієнтів, що відмовляються від їх прийому у зв’язку з ураженням травного каналу. Парентеральне введення цих препаратів супроводжувалося явищами нефротоксичності [36], що потенційно небезпечно у хворих на ММ. Одноразове парентеральне введення сучасних БФ (памідронат, ібандронат, золендронова кислота) дозволяє уникнути ураження слизової оболонки травного каналу та менше впливає на якість життя пацієнта з ММ. Попередні результати застосування ібандронату свідчать про його високу ефективність та незначні побічні ефекти при лікуванні остеолізу на фоні ММ [28].


Висновки

1. Застосування БФ при ММ є доцільним і дозволяє здійснювати профілактику ураження кісток і зменшувати остеоліз.
2. При застосуванні БФ слід враховувати потенційні негативні побічні ефекти (остеонекроз щелепи, нефротоксичність, ураження травного каналу).
3. Серед БФ найменше серйозних побічних ефектів зареєстровано при застосуванні ібандронату, що дозволяє рекомендувати цей препарат для профілактики та лікування остеолізу кісток на фоні ММ.


Література

[1] Майоров М.И. Комплайенс: новое или “забытое старое”// Therapia. – 2006. – №6. – C.78–79.
[2] Altundag K., Altundag O., Gundeslioglu O. Multiple Myeloma// N. Engl. J. Med. – 2005. – V.352. – P.840–841.
[3] Aparicio A., Gardner A., Tu Y. In vitro cytoreductive effects on multiple myeloma cells induced by bisphospho-nates// Leukemia. – 1998. –V.12. – P.220–229.
[4] Ashcroft A.J., Davies F.E., Morgan G.J. Еtiology of bone disease and the role of bisphosphonates in multiple myeloma// Lancet Oncol. – 2003. – V.4. – P.284–292.
[5] Barlogie B., Shaughnessy J., Tricot G. Treatment of multiple myeloma// Blood. – 2004. – V.103, №1. – P.20–32.
[6] Bauss F. Ibandronate in malignant bone diseases and osteoporosis – preclinical results// Onkologie. – 1997. – V.20. – P.204.
[7] Bell R. Efficacy of ibandronate in metastatic bone disease: review of clinical data// Oncologist. – 2005. –V.10 (Suppl.1). – P.8–13.
[8] Berenson J.R., Hillner B.E., Kyle R.A. American Society of Clinical Oncology Bisphosphonates Expert Panel.American Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines:the role of bisphosphonates in multiple myeloma// J. Clin. Oncol. – 2002. – V.20. – P.3719–3736.
[9] Carter G., Goss A.N., Doecke C. Bisphosphonates and avascular necrosis of the jaw: a possible association// MJA. – 2005. – V.182, №8 (18).
[10] Claire M. Shipman, Michael J. Rogers, Karin Vanderkerken. Bisphosphonates Mechanisms of Action in Multiple Myeloma// Acta Oncologica. – 2000. – V.39, №7. – P.829–835.
[11] Croucher P.I. Bisphosphonates induce apoptosis in human myeloma cell lines: a novel anti-tumour activity// Br. J. Haematol. – 1997. –V.98. – P.665–672.
[12] Cryer B., Bauer DC Oral bisphosphonates and upper gastrointestinal tract problems what is the evidence? // Mayo Clin Proc.2002;77:1031-1043.
[13] Dallas S., Garett R., Ojaiobi O.B. Ibadronate reduce oseolytic lesions but not tumor burden in a murine model of myeloma bone disease// Blood. – 1999. – V.5 (93). – P.1697–1706.
[14] Darius Saghafi Use of Bisphosphonates in Patients With Myeloma and Renal Failure// Mayo Clin. Proc. – 2003. – V.78. – P.118–119.
[15] Dhodapkar M.V., Singh J., Mehta J. Anti-myeloma activity of pamidronate in vivo// Br. J. Haematol. – 1998. – V.10. – P.530–532.
[16] Dimopoulos M.A., Kastritis A. Anagnostopoulos Osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma treated with bisphosphonates: evidence of increased risk after treatment with zoledronic acid// Haematologica. – 2006. – V.91. – P.968–971.
[17] Heinrich P.C., Behrmann I., Haan S. Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its regulation// Biochem. J. – 2003. – V.374 (Pt.1). – P.1–20.
[18] Hernandez J.M., Suquia B., Queizan J.A. Bone remodelation markers are useful in the management of monoclonal gammopathies// Hematol. J. – 2004. – V.5 (6). – P.480–488.
[19] Iguchi T., Miyakawa Y., Yamamoto K. Nitrogen-containing bisphosphonates induce S-phase cell cycle arrest and apoptosis of myeloma cells by activating MAPK pathway and inhibiting mevalonate pathway// Cell Signal. – 2003. – V.15 (7). – P.719–727.
[20] Jackson G.H. Renal safety of ibandronate// Oncologist. – 2005. – V.10 (Suppl.1). – P.14–18.
[21] Kunzmann E. Bauer, Feurle J., Weibinger F. Stimulation of gd T cells by aminobisphosphonates and induction of antiplasma cell activity in multiple myeloma// Blood. – 2000, 15 July. – V.96. – P.123–128.
[22] Kyle R.A., Gertz M.A., Witzig T.E. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma// Mayo Clin. Proc. – 2003. – V.78. – P.21–31.
[23] Luckman S.P., Hughes D.E., Coxon F.P. Nitrogen-containing bisphosphonates inhibit the mevalonate pathway and prevent post-translational prenyla-tion of GTP-binding proteins, including Ras// J. Bone Miner Res. – 1998. – V.13. – P.581–589.
[24] Ludwig H. Effects of the bisphosphonates pamidronate, clodronate and ibandronate on CD69, an early T-lymphocyte activation marker [abstract]// Proc. ASCO. – 1998. – V.17. – P.446a.
[25] Markowitz G.S., Fine P.L., D’agati V.D. Nephrotic syndrome after treatment with pamidronate// Am. J. Kidney Dis. – 2002. – V.39. – P.1118–1122.
[26] Marx R.E. Pamidronate (Aredia) and Zoledronate (Zometa) induced avas-dose cular necrosis of the jaws: A growing epidemic [letter]// J. Oral Maxillofac. Surg. – 2003. – V.61. – P.115–118.
[27] Melton L.J. 3rd, Kyle R.A., Achen­bach S.J. Fracture risk with multiple myeloma: a population-based study// J. Bone Miner Res. – 2005 Mar. – V.20 (3). – P.487–493.
[28] Menssen H.D., Sakalova A., Fontana A. Effects of long-term intra­­venosus ibandronate therapy on skeletal-related events, survival, and bone resorption markers in patients with advansed multiple myeloma// J. Clin. Oncol. – 2002. – V.20. – P.2353–2359.
[29] Mundy G.R., Yoneda T. Bisphosphonates as anti-cancer drugs// N. Engl. J. Med. – 1998. – V.339 (6). – P.398.
[30] Pearse R.N., Sordillo E.M., Yaccoby S. Multiple myeloma disrupts the TRANCE/osteoprotegerin cytokine axis to trigger bone destruction and promote tumor progression// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2001. – V.98. – P.11581–11586.
[31] Ramaswamy B., Shapiro C.L. Bisphosphonates in the prevention and treatment of bone metastases// Oncology (Williston Park). – 2003 Sep. – V.17 (9). – P.1261–1270.
[32] Reece D.E. An Update of the Management of Multiple Myeloma: The Changing Landscape// Hematology. – 2005. – 2005. – V.1. – P.353–359.
[33] Ruggiero S., Rosenberg T.J. Osteonecrosis of the jaws associated with the high-use of bisphosphonates// J. Oral Maxillofac. Surg. – 2004. – V.62. – P.527–534.
[34] Santini D., Fratto M.E., Vincenzi B. Bisphosphonate effects in cancer and inflammatory diseases: in vitro and in vivo modulation of cytokine activities// BioDrugs. – 2004. – V.18 (4). – P.269–278.
[35] Shipman C.M., Croucher P.I., Rus­sell R.G. The bisphosphonate incadronate (YM175) causes apoptosis of human myeloma cells in vitro by in-hibiting the mevalonate pathway// Cancer Res. – 1998. – V.58. – P.5294–5297.
[36] Theriault R.L., Hortobagyi G.N. The evolving role of bisphosphonates// Semin. Oncol. – 2001 Jun. – V.28 (3). – P.284–290.


Статьи на похожую тематику:

1. Д.А.Лисенко, О.М.Луценко Перспективи застосування еритропоетину в онкогематології

2. М. І. Лутай, А. Ф. Лисенко Метаболічна терапія при стенокардії: перспективи застосування препарату триметазидин

3. Г.І.Лисенко, Ю.В.Родонежська Холестероз жовчного міхура у практиці сімейного лікаря

4. Г. І. Лисенко, О. Б. Ященко, О. В. Маяцька Кардіоваскулярні розлади при вегетативних дисфункціях у практиці сімейного лікаря

5. Стандарти клінічного застосування холтерівського моніторування ЕКГ

6. Застосування джеофлоксу при лікуванні гострого пієлонефриту

7. Застосування ферментного препарату пепзим у дітей

8. Застосування препарату спазмолекс у неврологічній практиці

9. Застосування тербінафіну (тербізилу) в лікуванні оніхомікозу

10. Застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП)



зміст