Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

Оценка клинической эффективности липразида — нового отечественного антигипертензивного препарата

С целью оценки клинической эффективности липразида и изучения его влияния на суточный профиль артериального давления (АД) обследовано 40 больных гипертонической болезнью до и после 4-недельного курса терапии. В эти сроки всем пациентам было проведено суточное мониторирование АД, эхокардиографическое исследование, общеклинические анализы крови и мочи. Результаты работы свидетельствуют,
что липразид является высокоэффективным антигипертензивным препаратом, который надежно контролирует уровень АД в дневные и ночные часы, уменьшает вариабельность АД, величину и скорость его утреннего повышения, нормализует исходно нарушенный циркадный ритм АД.
Ключевые слова: гипертоническая болезнь, липразид, суточное мониторирование, кардиогемодинамика.


Е. П. Свищенко, д. м. н., профессор; Л. В. Безродная, к. м. н.
Институт кардиологии им. Н. Д. Стражеско АМН Украины, Киев,отдел гипертонической болезни


В последние годы подходы к лечению артериальной гипертензии (АГ), базирующиеся на принципах монотерапии, сменила концепция комбинированного применения нескольких антигипертензивных средств с целью достижения целевого уровня артериального давления (АД). Данный подход базируется на результатах клинических исследований, свидетельствующих, что большинству (60-70 %) больных с АГ необходимо назначение двух и более препаратов для адекватного снижения АД [4]. Сочетанное использование медикаментозных средств в небольших дозах позволяет не только уменьшить частоту побочных реакций, вызываемых каждым из них, но и усилить эффективность лечения вследствие суммации антигипертензивного эффекта препаратов, синергизма их действия и влияния на различные звенья патогенеза АГ.
Одной из наиболее эффективных и целесообразных комбинаций антигипертензивных средств является сочетанное применение тиазидного диуретика и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [2]. Тиазидные диуретики по-прежнему являются "золотым стандартом" антигипертензивной терапии, однако существует ряд факторов, ограничивающих их эффективность:
· рефлекторная стимуляция симпатико-адреналовой и ренинангиотензиновой систем вследствие снижения АД и уменьшения объема циркулирующей жидкости;
· недостаточный ответ на диуретики у молодых пациентов в силу имеющегося у них исходного повышения тонуса симпатической части вегетативной нервной системы и преобладания ренинангиотензинового механизма регуляции АД;
· неблагоприятные метаболические сдвиги, встречающиеся на фоне терапии диуретиками, — повышение инсулинорезистентности, увеличение содержания глюкозы и мочевой кислоты в плазме крови, развитие гипокалиемии, гипомагниемии.
Сочетанное применение диуретиков с ингибиторами АПФ позволяет избежать нежелательных метаболических нарушений и нивелировать активацию контррегуляторных механизмов в ответ на снижение АД и уменьшение объема циркулирующей жидкости. В свою очередь, ингибиторы АПФ проявляют более значительную эффективность при добавлении к ним диуретика, нежели при повышении их дозы сверх стандартной [7]. Комбинация этих средств одинаково эффективна как у больных молодого, так и пожилого возраста вследствие преимущественного действия одного из препаратов в соответствующей группе пациентов.
Известно, что уже сам факт снижения уровня АД в популяции оказывает благоприятное влияние на прогноз АГ, способствует снижению риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности [9]. Однако в крупномасштабных исследованиях последних лет получены данные, указывающие, что результаты лечения — предотвращение и/или уменьшение выраженности поражения органов-мишеней — в значительной степени зависят от того, какие препараты были использованы в качестве антигипертензивной терапии при конкретной клинической ситуации. Преимуществом ингибиторов АПФ является их способность оказывать выраженное органопротекторное действие независимо от их антигипертензивного эффекта [2].
Липразид производства Борщаговского ХФЗ представляет собой комбинацию фиксированных доз ингибитора АПФ лизиноприла (10 или 20 мг) и диуретика гидрохлортиазида (12,5 мг).
Лизиноприл — представитель 3-го поколения ингибиторов АПФ — обладает всеми преимуществами препаратов своего класса. Его эффективность в отношении улучшения прогноза АГ, не уступающая эффективности "старых" антигипертензивных препаратов (блокаторы b-адренорецепторов и диуретики), была показана в исследовании STOP-2 (The Swedish Trial in Old Patients with Hypertension, 2000) [1]. Применение лизиноприла с первых суток острого инфаркта миокарда позволяет улучшить показатели выживаемости больных в ранние и поздние сроки заболевания, в значительной степени снизить частоту развития сердечной недостаточности и дисфункции левого желудочка (GISSI-3,1996) [3].
Результаты исследования ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival, 1998) свидетельствуют, что при сердечной недостаточности лизиноприл в высоких дозах (32,5 или 35 мг/сут.) по сравнению с его применением в низких дозах (2,5 или 5 мг/сут.) существенно снижает риск общей смертности и уменьшает частоту всех случаев госпитализации больных на 13 %, а по поводу сердечной недостаточности — на 24 % [6].
В исследовании EUCLID (Eurodiab Controlled trial of Lisinopril in Insulin-dependent Diabetes) получены доказательства нефропротекторного действия лизиноприла — он значительно уменьшает микроальбуминурию у больных с сахарным диабетом I типа и микроальбуминурией без АГ [2]. Сочетанное применение ингибитора АПФ лизиноприла и диуретика гидрохлортиазида в препарате липразид позволяет использовать преимущества такой комбинации — уменьшение количества применяемых больными таблеток наряду с усилением эффективности терапии, благодаря суммации антигипертензивного действия, влиянию на различные механизмы поддержания повышенного АД и нивелированию нежелательных гемодинамических и гуморальных эффектов монотерапии [7]. От других комбинированных препаратов с фиксированными дозами ингибитора АПФ и диуретика, имеющихся на фармацевтическом рынке Украины, липразид отличается наличием в его составе ингибитора АПФ 3-го поколения с длительным (до 12,5 ч) периодом полувыведения.
Целью настоящего исследования явилась оценка клинической эффективности липразида и его влияния на суточный профиль АД и внутрисердечную гемодинамику у больных гипертонической болезнью.


Материал и методы

Обследовано 40 больных гипертонической болезнью II стадии в возрасте от 26 до 65 лет. Средняя продолжительность заболевания составила 9,5±1,2 года. В исследование не включались больные с симптоматической АГ и с сопутствующими поражениями миокарда — постинфарктным кардиосклерозом, постоянной формой мерцательной аритмии, выраженной систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса < 45 %).
Суточное мониторирование АД и исследование кардиогемодинамики проводили после 7-дневного безмедикаментозного периода и по окончании 4-недельного курса терапии.
В качестве антигипертензивного препарата использовали липразид производства Борщаговского ХФЗ. Начинали лечение с назначения липразида-10, содержащего 10 мг лизиноприла и 12,5 мг гидрохлортиазида. При недостаточном снижении АД через две недели терапии назначали липразид-20, содержащий 20 мг лизиноприла и 12,5 мг гидрохлортиазида. Целью лечения была полная нормализация АД (Ј140/90 мм рт. ст.) при его эпизодическом (офисном) измерении. В этом случае эффект лечения расценивали как хороший. Удовлетворительным его считали при снижении диастолического АД на 10 мм рт. ст. и более, однако не ниже 90 мм рт. ст., неудовлетворительным — при уровне диастолического АД > 90 мм рт. ст. и его снижении менее чем на 10 мм рт. ст.
Суточное мониторирование АД осуществляли с помощью аппарата ABPM-2 (фирма Meditech, Венгрия). В период с 7 до 22 ч данные регистрировали через каждые 15 мин, с 22 до 7 ч утра — через каждые 30 мин. Анализировали среднесуточное, среднедневное и средненочное, систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) АД, вариабельность АД (ВАД), суточный индекс (СИ), индекс времени (ИВ) и коэффициент Т/Р — отношение остаточного антигипертензивного эффекта к пиковому, скорость и величину утреннего повышения АД в период с 4 до 10 ч утра.
Показатели внутрисердечной гемодинамики — конечно-систолический (КСО) и конечно-диастолический (КДО) объемы левого желудочка, фракцию выброса (ФВ), толщину межжелудочковой перегородки (Тмжп) и задней стенки левого желудочка (Тзс) в диастолу — определяли с помощью метода двухмерной эхокардиографии на аппарате Sonoline (Siemens, Германия).
Статистическая обработка результатов проведена на персональном компьютере с помощью пакета статистических программ Microsoft Excel 97 с использованием критерия Стьюдента.


Результаты и их обсуждение

Табл. 1. Динамика субъективных жалоб больных на фоне терапии липразидом Анализ показателей эпизодического измерения АД показал, что через 2 недели терапия липразидом-10 была эффективной у 28 (72 %) из 40 пациентов: хороший эффект лечения наблюдали у 22 больных, удовлетворительный — у 6. Больным с удовлетворительным и неудовлетворительным антигипертензивным эффектом липразида-10 через 2 недели терапии назначили липразид-20. В конце курса исследования лечение было эффективным у 37 (93 %) больных. Хороший эффект достигнут у 27 из них (68 %), удовлетворительный — у 10 (25 %).
Увеличение к концу срока наблюдения количества эффективно леченных больных обусловлено как повышением дозы лизиноприла (применение липразида-20) у части пациентов, так, очевидно, и нарастанием антигипертензивного действия препарата к 4-й неделе терапии, присущего всем ингибиторам АПФ.
На фоне проводимой терапии наблюдали положительный клинический эффект в виде уменьшения или исчезновения головных болей, головокружения, одышки, болей в области сердца, снижения трудоспособности (табл. 1).
Переносимость липразида-10 и липразида-20 была хорошей, только у одного больного во время лечения появились жалобы на незначительный кашель, связанный, очевидно, с брадикининнакапливающим эффектом ингибиторов АПФ, однако его возникновение не потребовало отмены препарата.


При анализе данных суточного мониторирования АД выявлено, что среднесуточное систолическое и диастолическое АД в конце 4-недельного курса терапии липразидом снизилось со 158,4±1,4/98,6±1,7 до 132,5±1,9/85,6±2,1 мм рт. ст. (P<0,001 в обоих случаях). За день САД и ДАД снизились соответственно на 14 % и 16 %: со 157,8±2,1/ 102,8±2,4 до 135,3±2,3/86,4±2,3 мм рт. ст. (P<0,001 в обоих случаях). В ночной период липразид был не менее эффективен: САД в ночные часы снизилось со 144±2,7 до 124,2±2,5 мм рт. ст. (P<0,001), ДАД — с 91,1±1,6 до 79,3±2,2 мм рт. ст. (P<0,001).
Снижение АД под влиянием липразида не сопровождалось рефлекторным увеличением частоты сердечных сокращений: до лечения она составила 71,4±0,8 сокр./мин в дневной период и 63,4±0,7 сокр./мин ночью, через 4-недельной терапии — 69± 0,6 сокр./мин и 62,5±0,8 сокр./мин соответственно.
Лечение липразидом привело к существенному уменьшению "нагрузки давлением", определяемому по индексу времени (ИВ). ИВ САД за сутки уменьшился на 68 %, за день — на 66 %, за ночь — на 69 %. ИВ ДАД в конце курса терапии уменьшился на 70 % за сутки, на 72 % в период бодрствования и на 69 % в период сна (P<0,01 во всех случаях).
На фоне терапии липразидом отмечено уменьшение исходно повышенных показателей вариабельности САД и ДАД в период бодрствования и период сна (рис. 1).
Через 4 недели лечения в группе больных с повышенной ВАД вариабельность САД в дневной период уменьшилась с 18,7±0,4 до 14,6± 0,5 мм рт. ст. (P<0,05), в ночной период — с 18,8±0,9 до 13,7±0,4 мм рт. ст., (P<0,05). Изменения вариабельности ДАД днем и ночью также были достоверными (P<0,05). На исходно нормальные показатели вариабельности АД липразид не оказывал влияния.
Исходно нарушения суточного индекса выявлены у 54 % больных. Терапия липразидом способствовала нормализации нарушений суточного профиля АД у большинства больных, имевших до начала лечения характер циркадного ритма по типу "non-dipper" (с недостаточным снижением АД в ночные часы) или "over-dipper" (с чрезмерным его снижением в этот период). Данная категория больных АГ составляет группу более высокого риска в отношении сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с dippers, у которых сохраняется нормальный суточный ритм АД (со снижением последнего в ночные часы на 10-20 % по сравнению с дневными показателями). В группе пациентов "non-dipper" (18 человек) после курса терапии суточный индекс САД увеличился с 6,8±3,1 % до 12,3±2,8 %, ДАД — с 7,2±3,0 % до 11,8±2,5 % (P<0,05 в обоих случаях). У трех пациентов с чрезмерным снижением АД в ночной период (более, чем на 20 %) суточный профиль АД также нормализовался за счет выраженного снижения АД в дневные часы. На физиологический циркадный ритм липразид не оказывал влияния. В результате лечения количество пациентов с нормальным суточным индексом (10-20 %) увеличилось с 46 до 82 %.


Табл. 2. Показатели внутрисердечной гемодинамики до и после лечения липразидом (n = 40) Анализ динамики показателей абсолютного прироста АД и скорости его повышения в период с 4 до 10 ч утра до и после лечения показал, что липразид уменьшает величину утреннего прироста САД на 63 %, с 45,6±5,2 до 16,8±6,3 мм рт. ст. (P<0,001), ДАД — на 61 %, с 32,2±4,7 до 12,4±5,1 мм рт. ст. (P<0,001) (рис. 2).
Исходно повышенная скорость утреннего прироста АД под влиянием терапии липразидом уменьшилась для САД с 26,2±2,4 до 8,7±1,7 мм рт. ст./ч (P<0,001)., для ДАД — с 16,4±1,8 до 5,2±1,9 мм рт. ст. (P<0,001). Выраженное снижение величины и скорости утреннего повышения АД на фоне лечения липразидом имеет благоприятное прогностическое значение, поскольку эти показатели являются независимыми факторами риска поражения органов-мишеней.
Известно, что повышение АД в утренние часы сопряжено с увеличением риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы — инфаркта миокарда, инсульта и внезапной смерти [5, 8]. Поэтому способность уменьшения утреннего прироста АД является важной характеристикой антигипертензивного препарата, зависящей от длительности его действия.


Табл. 3. Результаты биохимического исследования крови до и после лечения липразидом О длительности антигипертензивного эффекта липразида после его однократного приема судили по величине коэффициента Т/Р, характеризующего отношение остаточного действия препарата к максимальному. После 4-недельной терапии липразидом-10 коэффициент Т/Р для САД составил 69 %, для ДАД — 67 %. Липразид-20 обладал более длительным антигипертензивным эффектом. Для САД на фоне приема липразида-20 коэффициент Т/Р составил 74 %, для ДАД — 73 %. Следовательно, высокий остаточный антигипертензивный эффект липразида свидетельствует о его способности оказывать выраженное защитное действие на организм больного в ранние утренние часы вследствие предупреждения значительного прироста АД в этот период.
Изучение влияния липразида на показатели внутрисердечной гемодинамики выявило тенденцию к уменьшению размеров левого желудочка и к увеличению ФВ (табл. 2).
Достоверного изменения толщины стенок левого желудочка не было выявлено, однако отмечена тенденция к их уменьшению. Отсутствие регрессии гипертрофии ЛЖ через 4 недели на фоне терапии липразидом связано с недостаточно длительным периодом наблюдения. Считается, что достоверную динамику показателей можно получить через 3 месяца лечения.
Биохимическое исследование крови не обнаружило изменений изучаемых параметров после лечения (табл. 3).
Липразид не влиял на содержание К+ и Na+ плазмы крови. Не выявлено также изменения уровней глюкозы, креатинина, мочевой кислоты, холестерина и триглицеридов после курса терапии.
Лечение липразидом не оказало существенного влияния на показатели общего анализа крови и мочи. Отмечена тенденция к увеличению суточного диуреза, что связано с незначительным мочегонным эффектом препарата.
Таким образом, результаты исследования клинической эффективности липразида у больных гипертонической болезнью показали, что препарат является эффективным антигипертензивным средством, хорошо переносится пациентами и оказывает положительное влияние на клинические проявления заболевания.


Выводы

1. Наряду со снижением абсолютных значений САД и ДАД в дневной и ночной периоды, липразид уменьшает показатели скорости и величины утреннего повышения АД, его вариабельность.
2. Липразид способствует плавному и продолжительному снижению АД в течение суток, о чем свидетельствует высокий коэффициент Т/Р (более 60 % для липразида-10 и более 70 % для липразида-20).
3. Липразид оказывает нормализующее действие на исходно нарушенный суточный профиль АД и не влияет на физиологический циркадный ритм последнего.


Литература

[1] Antonios T. F., Cappuccio F. P., MarKandu N. D. et al. A diuretic is more effective than a b-blocker in hypertensive patients not controlled on amlodipine and lisinopril// Hypertension. — 1996. — Vol. 27. — P. 1325-1328.
[2] EUCLID Study Group. A randomised placebo controlled trial of lisinopril on urinary albumin excretion rate in normotensive insulin-dependent diabetes patients with normoalbuminuria or microalbuminuria// Lancet. — 1997. — Vol. 349. — P. 1787-1792.
[3] Gruppo Italiano per to Studio della Soprarivivenza nell'Infarto Miocardico. GISSI-3: effects of lizinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on six-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction// Lancet. — 1994. — Vol. 343. — P. 1115-1122.
[4] Hansson L., Zanchetti A. et al. For the HOT Study Group. Effects of intensive blood-pressure lovering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial// Lancet. — 1998. — Vol. 351. — P. 1755-1762.
[5] Muller J. T., Stone P. H., Turi Z. G. et al. Circadiаn variation in the frequency of onset of acute myocardial infarction// New Engl. J. Med. — 1985. —
Vol. 313. — P. 1315-1322.
[6] Packer M., Poole-Wilson P., Armstrong P. et al. Comparative effects of low-dose versus high-dose lisinopril on survival and major events in chronic heart failure: the Assessment of Treatment with Lizinopril and Survival study (ATLAS)// Eur. Heart J. — 1998. — Vol. 19. — P. 142.
[7] Sassano P., Chatellier G., Billand E. et al. Comparison of increase in the enalapril dose and addition of hydrochlorotiazid as second step treatment of hypertensive patients not controlled by enalapril alone// J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1989. — Vol. 13. — P. 314-319.
[8] Sloan M. A., Price T. R., Foulkes M. F. et al. Circadiаn rhythmicity of stroke onset: intracerebral and supraarachnoid haemorrage// Stroke. — Vol. 23. -P. 1420-1426.
[9] 1999 WHO-ISH guidelines for the management of hypertension// J. Hypertension. — 1999. —
Vol. 11. — P. 905-916.


Статьи на похожую тематику:

1. Сравнительная оценка эффективности препаратов группы силденафила виагры и дженагры в клинической практике

2. Особенности клинического применения инъекционного Пранолола — нового отечественного блокатора β-адренорецепторов короткого действия

3. Е.П.Свищенко, Л.В.Безродная Исследование клинической эффективности различных доз препарата Вератард 180 у больных гипертонической болезнью

4. Оценка эффективности применения препарата энтеросгель в комплексном лечении рецидивирующих форм неспецифического вагинита

5. С.Х.Тер-Вартаньян, Т.А.Ковганич, Т.М.Солнцева, Н.В.Шебеко /ревматологія/ Оценка клинической препарата Нимесулид-Дарница и геля Ремисид в лечении больных ревматоидным артритом

6. Л. Н. Ильенко, Е. В. Иванова Оценка эффективности применения препарата Энтеросгель в комплексном лечении рецидивирующих форм неспецифического вагинита

7. Л. Н. Ильенко, Е. В. Иванова Оценка эффективности применения препарата Энтеросгель в комплексном лечении рецидивирующих форм неспецифического вагинита

8. Н.В.Харченко, В.В.Черненко Оценка эффективности и переносимости препарата Лактофильтрум в лечении гастроэнтерологических больных с синдромом дисбактериоза кишечника

9. Е. А. Джанашия, А. В. Калинин Оценка эффективности пензитала в лечении хронического панкреатита

10. Л. П. Чепкий Применение нового инфузионного препарата Ксилат в интенсивной терапии



зміст