Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

Н.М.Шуба
Эффекты НПВП, не обусловленные ингибицией циклооксигеназы-2

Н.М.ШУБА, д.мед.н., профессор
Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л.Шупика, Киев


Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — одна из самых распространенных групп медикаментов, которая широко используется врачами многих специальностей. Препараты этой группы обладают одновременно противовоспалительными, анальгетическими и жаропонижающими свойствами. Они тормозят синтез простагландинов (ПГ) путем ингибирования изоферментов циклооксигеназы — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Основным показанием для назначения НПВП является воспаление.
Как видно из рисунка 1, в результате воздействия различных стимулов на моноциты–макрофаги происходит высвобождение провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли α (ФНО-α); интерлейкины-1 и 6; фактор, активирующий тромбоциты), которые повреждают мембраны клеток-мишеней с выходом фосфолипидов, подвергающихся метаболизму благодаря ферменту фосфолипазе А2 до медиаторов воспаления. Такими медиаторами воспаления являются: лизосомальные ферменты, которые высвобождаются из лизосом клеток-мишеней; фактор, активирующий тромбоциты, — приводит к нарушению микроциркуляции, что является важным эффектом в развитии воспаления; метаболиты арахидоновой кислоты, но не только циклооксигеназного (ПГ, тромбоксан), а и липооксигеназного (ЛОГ) пути, а именно лейкотриены, играющие очень важную роль как в развитии воспалительного процесса, так и в язвообразовании, развитии аллергических реакций, бронхоспазма. Кроме того, очень важными факторами в развитии воспаления являются свободные радикалы, содержание которых значительно увеличивается в результате метаболизма фосфолипидов мембран.
На основании гипотез Вейна относительно различной роли ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в физиологических и патологических процессах были созданы новые противовоспалительные средства, проведена полная переоценка уже существующих НПВП.
Фармакодинамика НПВП отличается в зависимости от их способности ингибировать ЦОГ-1 и ЦОГ-2, что убедительно представлено на рисунке 2.
На сегодняшний день наиболее рас­прост­раненной является следующая классификация селективных ингиби­торов ЦОГ-2:
- первое поколение: нимесулид, мелоксикам
- второе поколение: целекоксиб, рофекоксиб
- третье поколение: эторикоксиб, вальдекоксиб, люмиракоксиб.
Селективность ингибиторов ЦОГ-2 второго и третьего поколений выше, чем соответствующих ингибиторов первого поколения. Клиническая значимость этого фармакологического свойства требует дальнейшего изучения.
В недавнее время использование более новых НПВП (коксибов) вызвало беспокойство у врачей в связи с тем, что при их применении участились случаи побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. Данная ситуация вызвала дополнительные вопросы, касающиеся профиля безопасности целого класса этих препаратов относительно сердечно-сосудистой системы (исследования VIGOR, CLASS).
Исследования последних лет (2002–2006 гг.) показали, что некоторые НПВП имеют эффекты, не связанные с ингибированием ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Так, было показано, что НПВП могут:
- блокировать взаимодействие брадикинина с тканевыми рецепторами, что приводит к восстановлению нарушенной микроциркуляции, уменьшению перерастяжения капилляров, снижению выхода жидкой части плазмы, ее белков, провоспалительных факторов и форменных элементов, что опосредованно влия­ет на развитие других фаз воспалительного процесса;
- подавлять преимущественно фазу экссудации; наиболее мощные препараты — индометацин, диклофенак, фенилбутазон — действуют также на фазу пролиферации (уменьшая синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей), но слабее, чем на экссудативную фазу. Вероятно, данный эффект объясняет более высокую эффективность этих препаратов у больных с серонегативными спондилоартропатиями, а особенно при анкилозирующем спондилоартрите (болезни Бехтерева), что даже является диагностическим критерием данного заболевания, поскольку при анкилозирующем спондилоартрите, как правило, преобладают пролиферативные процессы;
- НПВП на болевые рецепторы не действуют, но, блокируя экссудацию, стабилизируя мембраны лизосом, они опосредовано снижают число чувствительных к химическим раздражителям рецепторов.


При анализе сравнительно меньшего количества тромбоэмболических осложнений при применении мелоксикама (Layton, 2003) этот феномен с наибольшей вероятностью можно объяснить более значительным ингибирующим эффектом данного препарата на тромбоксан В2 в сравнении с рофекоксибом (рис.3), что подтверждается в исследовании Альтмана (2002), в котором было показано существенное уменьшение (статистически достоверное) кардиоваскулярных осложнений в группе больных, которые принимали мелоксикам + гепарин + аспирин, против группы гепарин + аспирин.
Исследования 2002–2006 гг. показали, что нимесулид является препаратом с мультифакториальным механизмом действия, которое не ограничивается только ингибирующим влиянием на синтез ЦОГ-2, как было продемонстрировано в исследованиях с участием животных и человека. Нимесулид — производное сульфонанилидов — был синтезирован Морром изначально в качестве препарата-скевенджера (улавливающего и удаляющего) свободных радикалов. Свободные радикалы являются критическими факторами при хронических воспалительных процессах, и их нейтрализация может оказать существенно новый противовоспалительный эффект при лечении воспалительных заболеваний. Так, исследования P.Mukerjee и соавторов показали, что повреждение митохондрий, ассоциированное с оксидантным стрессом, ведет к индукции каспазы-3, что, в свою очередь, сопровождается апоптозом клеток. Активация каспазы-3 может привести к развитию клеточного апоптоза в различных тканях. Имеются доказательства того, что измененная экспрессия гена BCL может быть ответственна за прогрессирующую запрограммированную смерть при остеоартрозе (ОА). Нимесулид имеет антиоксидантную активность, таким образом — контролирует каспазную активность, предотвращая повреждения митохондрий, а, следовательно, и апоптоз хондроцитов, что показано в экспериментах на животных и в клинических исследованиях.
В обзоре Раинфорда подробно описаны эффекты нимесулида, не обусловленные ингибированием ЦОГ-2, а именно:
- ингибирование гидроксил-радикалов (которые удаляются), супероксид-радикалов (О2•–), т.е. синтеза супероксидных анионов, и образования хлорноватистой кислоты, которые активируются полиморфноядерными нейтрофильными лейкоцитами (ПМЛ); уменьшение О2•– и фагоцитоз ПМЛ были продемонстрированы в исследованиях с участием здоровых добровольцев после приема ими стандартной дозы препарата;
- ингибирование активности NO-синтазы и, соответственно, образование окиси азота (NO) и пероксинитрита (ONOO–) из комбинации NO с гидроксильными радикалами (ОН•) — химически активных содержащих кислород структур (ХАКС), которые являются ключевыми медиаторами в процессе разрушения клеток организма и элементами воспалительного процесса;
- ингибирование фосфодиэстеразы IV с соответствующим увеличением внутриклеточного уровня циклической 3,5-аденозинмонофосфатазы, которая, в свою очередь, угнетает высвобождение и образование гистамина;
- ингибирование высвобождения лейкотриенов, провоспалительных цитокинов и ферментов лейкоцитами. Как видно на рисунке 4, ингибирование 5-ЛОГ снижает количество гастроинтестинальных осложнений, уменьшает воспаление, бронхоконстрикцию, аллергические реакции, а также угнетает агрегацию тромбоцитов;
- ингибирование металлопротеиназы (МПИ), которая может провоцировать разрушение протеогликанов (ПГЛ), коллагенов и других компонентов матрикса соединительной ткани в суставах. Уменьшение уровня МПИ (особенно стромелизина, или МПИ-3) было отмечено в плазме у пациентов с дегенеративными болезнями суставов;
- ингибирование процесса апоптоза в хондроцитах и других клетках соединительной ткани при ОА;
- ингибирование образования тромбоцит-активирующего фактора из активируемых тромбоцитов и других клеток;
- ингибирование высвобождения гистамина из тучных клеток и базофилов;
- ингибирование хемотаксиса ПМЛ и экспрессии рецепторов (что наблюдалось при относительно высокой концентрации препарата);
- ингибирование синтеза ИЛ-6 и урокиназы;
- уменьшение гипералгезии, индуцированной брадикинином и ФНО-α;
- ингибирование активации интегрина СD11b/СD18;
- активация синтеза ингибитора активатора плазминогена;
- восстановление активности рецепторов глюкокортикостероидов синовиальных фибробластов человека.


Как видно из представленных данных, неЦОГ-зависимые эффекты НПВП, в частности нимесулида, обеспечивают более выраженный противовоспалительный и анальгетический эффекты, кроме того — уменьшают риск гастроинтестинальных осложнений (в связи с ингибированием 5-ЛОГ и преимущественным ингибированием ЦОГ-2), а также тромбоэмболических осложнений в связи с ингибированием фактора, активирующего тромбоциты, и активацией синтеза ингибитора активатора плазминогена, что делает данный препарат более безопасным в плане возникновения как тромбоэмболических, так и гастроинтестинальных осложнений. А с учетом эффекта нимесулида, который связан с отменой апоптоза хондроцитов (вызванным стауроспорином) в экспериментальных и клинических исследованиях Макузи, данный препарат может быть средством выбора в лечении ОА.
Из доступных препаратов группы нимесулида в Украине наибольшего внимания заслуживает Нимесил® компании “Berlin-Chemie Menarini”. Благодаря уникальной форме выпуска (гранулят), кроме всех вышеперечисленных качеств, Нимесил отличает от других препаратов быстрота эффекта, отличная переносимость и удобство приема. Ряд исследований, в том числе наших российских коллег, подтвердили высокую эффективность Нимесила (например, при подагрическом артрите). Так, в исследованиях В.А.Насоновой было показано, что Нимесил подавляет активность макрофагов in vitro и таким образом блокирует высвобождение из них провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α), что при подагрическом артрите вызвано экспозицией кристаллов мочевой кислоты в макрофагах. Это объясняет эффективность Нимесила при подагре и делает его препаратом выбора. Кроме того, В.А.Насоновой показано, что Нимесил не влияет на артериальное давление, что особенно важно у пациентов с подагрой, среди которых частота артериальной гипертензии выше, чем в общей популяции. В других исследованиях была показана высокая эффективность Нимесила в лечении острых респираторных заболеваний, также была доказана его способность удалять свободные радикалы из очага воспаления. Кроме этого, следует указать на доказанную отличную переносимость Нимесила у пациентов, склонных к бронхообструктивным состояниям, что особенно важно при лечении пациентов старших возрастных групп, у которых частота дегенеративно-дистрофических заболеваний опорно-двигательного аппарата наиболее высока наряду с повышенным риском развития непереносимости НПВП.


Список рекомендованной литературы находится в редакции.


Статьи на похожую тематику:

1. Э.О.Асанов Проблемы применения НПВП в пожилом возрасте

2. Н.М.Шуба, Т.Д.Воронова Боль и обезболивание: современное состояние проблемы (по материалам 5-го Европейского конгресса Международной ассоциации по изучению боли)

3. Антифронт. Клинические эффекты растительных компонентов

4. В.В.Коломиец Антигипертензивный и органопротекторный эффекты лизиноприла

5. М. Н. Пугач Новые подходы к симптоматической терапии боли в горле. НПВП для местного применения

6. Можно ли повысить эффективность антибактериальной терапии, уменьшив ее побочные эффекты?



зміст