Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

Применение силденафила при сердечно-сосудистых заболеваниях: данные об эффективности препарата у больных с легочной гипертензией

Всегда интересными являются данные о том, что препарат, который был зарегистрирован с определенными свойствами, проявил свою эффективность при других патологических состояниях. Такие данные значительно расширяют показания к применению препарата. С другой стороны, они расширяют наши представления об определенном лекарственном средстве, и иногда случается так, что новый механизм действия оказывается очень важным, а иногда и определяющим


Материал подготовлен редакцией журнала “Мистецтво лікування”


Как указывалось в статье, которая предшествует нашему сообщению, силденафил (шла речь об одной из дженерик-форм этого препарата — дженагре) является пероральным препаратом, предназначенным для лечения нарушений эрекции. Он восстанавливает нарушенную эректильную функцию и обеспечивает естественный ответ на сексуальное возбуждение. Силденафил не оказывает прямого расслабляющего влияния на кавернозное тело, но активно усиливает расслабляющий эффект окиси азота (NO) на него, поэтому для проявления благоприятного фармакологического эффекта препарата необходима сексуальная стимуляция.
Хотелось бы также напомнить, что препарат силденафил был первично исследован как средство для лечения стенокардии (по своим эффектам он несколько напоминает нитраты, механизм действия которых тоже опосредован системой окиси азота). С другой стороны, существуют некоторые предосторожности касательно приема силденафила у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Изменения параметров сердечно-сосудистой системы (ССС) у людей, принимающих силденафил (даже в дозе 100 мг), минимальны:
· ЧСС — возможно учащение (до 10 уд/мин)
· АД — возможно снижение (до 10 мм рт. ст.)
· ЭКГ — без изменений.
Следует учитывать, что применять дженагру не рекомендуется больным с острым коронарным синдромом, сердечной недостаточностью ІІ и выше функциональных классов, при низком АД, а также пациентам, которые получают антигипертензивную терапию комбинацией 3-4 препаратов. Кроме того, применение силденафила у больных, принимающих донаторы окиси азота или нитраты в любой форме, противопоказано. В соответствии с известным эффектом на метаболический путь окись азота/цГМФ препарат потенцирует гипотензивный эффект нитратов.
Вместе с тем, у определенных категорий кардиологических больных препарат может применяться довольно безопасно при определенном контроле за параметрами ССС. К таким состояниям относятся:
· Наличие менее 3 факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний
· Контролируемая артериальная гипертония
· Стабильная стенокардия
· Успешная коронарная реваскуляризация
· Неосложненный инфаркт миокарда (>6-8 нед)
· Компенсированные клапанные пороки
· Сердечная недостаточность I функционального класса
Другой и несколько неожиданный аспект использования силденафила связан с тем, что у этого препарата обнаружилось еще одно дополнительное свойство — снижать давление в легочной артерии, что имеет значение при лечении легочной гипертензии, особенно первичной, при которой коррекция повышенного давления в системе малого круга обращения является обязательным и первым механизмом патогенетического лечения.
Это свойство силденафила впервые обнаружили британские ученые — в экспериментах на добровольцах было показано, что препарат предотвращает повышение давления в легочных сосудах (легочную гипертензию) [6]. Были проведены определенные исследования в лондонской больнице Hammersmith, в ходе которых искусственно вызывали преходящую легочную гипертензию у здоровых мужчин. Им предлагалось в течение получаса дышать воздухом с пониженной концентрацией кислорода, что приводило к повышению давления в легочной артерии (в среднем на 56 %). У людей, которые перед началом эксперимента принимали силденафил, давление в легочной артерии практически не повышалось. Такое действие препарата было подтверждено также при введении его мышам с наследственной предрасположенностью к легочной гипертензии. Авторы исследования сделали вывод, что силденафил предотвращает сужение легочных сосудов в ответ на недостаток кислорода в воздухе.
Другие исследования, проведенные на больных (было включено 16 пациентов), также продемонстрировали снижение давления в легочной артерии у больных с легочной гипертензией при приеме силденафила [16, 20].
Несколько позже, чем у взрослых, начали проводить исследования эффективности силденафила у детей [1, 2]. Carroll W. D., Dhillon R. [6] указывают, что тяжелая легочная гипертензия — не частое, плохо поддающееся лечению заболевание. Учитывая случаи успешного лечения легочной гипертензии у взрослых с помощью силфенадина в монотерапии или в комбинации с ингаляционными простациклинами, ученые провели исследование эффективности этого препарата у 3 детей. Все случаи были успешными и приводили к значительному клиническому улучшению.
Следует отметить, что результаты лечения легочной гипертензии значительно зависят от того, насколько точно и рано выставлен диагноз и как быстро пациент был направлен в специализированный центр, поскольку первичная легочная гипертензия — заболевание редкое и достаточный опыт его лечения имеется лишь в специализированных учреждениях [9].
Напомним, что тяжелая легочная гипертензия характеризуется значительным ремоделированием легочного кровотока с соответствующим развитием гипертрофических изменений в правом желудочке. До того, как была введена в практику терапия простациклинами, средняя выживаемость детей с синдромом Аэрза составляла 10 месяцев. Внутривенная терапия простациклинами значительно уменьшает симптомы заболевания и смертность [15] и является на сегодняшний день "золотым стандартом" лечения легочной гипертензии (в сочетании с оксигенотерапией для лечения гипоксемии). Однако у части больных (особенно у детей младшего возраста) такая терапия часто сопряжена со значительным количеством побочных эффектов и неудобством внутривенного введения препаратов, поэтому часто возникает необходимость использования таблетированных форм.
До недавнего времени эффективная пероральная терапия была ограничена агентами относительно неизбирательного действия группы антагонистов кальция (нифедипина и его аналогов). Однако такая терапия дает эффект лишь у тех больных, которые отвечают на вазодилатирующую терапию, а это, по данным разных авторов, от четверти до половины больных с синдромом Аэрза. В этом отношении силденафил — агент более избирательного действия, который расслабляет гладкую мускулатуру легочных сосудов, а через систему циклического гуанозинмонофосфата и фосфодиэстеразы препятствует сужению сосудов легких.
Для читателей нашего журнала может быть интересной публикация краткого резюме рекомендаций по лечению первичной легочной гипертензии, которые были разработаны совместно несколькими большими центрами, занимающимися данной проблемой (Department of Respiratory Medicine, Hannover Medical School, Hannover, Germany; Institute of Cardiology, University of Bologna, Bologna, Italy; Pneumology Unit, Hopital Antoine Beclere, Clamart, France; Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, University of California, San Diego, California) [15]. Данные рекомендации представляют современное понимание патогенеза легочной гипертензии и то, как он определяет новые терапевтические подходы; суммируют результаты клинических испытаний относительно новых видов терапии; приводят указания по использованию тех или иных терапевтических подходов. Авторы данной разработки указывают, что в последние годы получены многочисленные данные, способствующие углубленному пониманию патогенеза данного заболевания и разработке новых методов его лечения. До 1999 года не было проведено ни одного плацебо-контролируемого исследования по лечению легочной гипертензии. Однако, начиная с 2000 года, были запланированы и получены данные пяти достаточно крупных исследований, в которых изучали терапевтическую эффективность простагландинов и антагонистов эндотелиновых рецепторов при лечении первичной легочной гипертензии. Вместе с тем, сравнительные исследования такой терапии с внутривенным введением простациклина пока не проводились. Поэтому выбор терапии подобного состояния остается довольно трудным. В данных рекомендациях рассматривается, в основном, вазодилатирующая терапия легочной гипертензии. Другие методы лечения — антикоагулянтная терапия, предсердная септостомия, трансплантация легких — будут рассмотрены авторами в другом сообщении.

1. Простагландины. Продолжительное внутривенное введение эпопростенола (простациклина) и илопроста. Многие авторы считают такую терапию лечением "первой линии" у больных с легочной гипертензией и III-IV ФК по NYHA. Впервые такой вид терапии был использован и одобрен в 1980 году. В дополнение к вазодилататорным и антиаггрегационным способностям, эпопростенол влияет на легочное сосудистое ремоделирование также через другие механизмы, в частности — антипролиферативные. При этом более устойчивый аналог простациклина илопрост имеет выраженное антифибротическое действие (и успешно применяется при системной склеродермии). По данным рандомизированных исследований, внутривенное введение эпопростенола у больных легочной гипертензией улучшает клинические симптомы, гемодинамические показатели, улучшает переносимость физических нагрузок, а также краткосрочное выживание. Оптимальная дозировка эпопростенола не установлена. По данным некоторых авторов, она может составлять 40±15 мг/кг/мин. Однако начальная рекомендуемая доза — 2-4 мг/кг/мин с постепенным увеличением дозы по 1-2 мг/кг/мин до достижения клинического улучшения без побочных эффектов. Наиболее частые побочные эффекты — чувство жара, головные боли, диарея, тошнота, рвота — дозозависимы и обычно умеренно выражены. Существенные неудобства и трудности связаны с постоянным центральным венозным доступом, который в связи с длительной инфузией неудобен для больного и может приводить к серьезным осложнениям — сепсису и тромбозам, а также гемодинамическим изменениям после прекращения введения (период полужизни простациклина 1-2 минуты). В этом отношении некоторые преимущества перед эпопростенолом имеет его преемник — илопрост, у которого период полужизни значительно больше — до 20-30 мин. Однако данные по исследованию его эффективности пока ограничены [17].

2. Подкожное введение трепростинила. Серьезный характер осложнений у пациентов с непрерывным введением эпопростенола привел к синтезу трепростинила — устойчивого простациклин-аналога, который вводится подкожно. Препарат вводится в системе непрерывного подкожного введения мини-насосом, как у больных сахарным диабетом инсулин. Период полужизни трепростинила — 3-4 часа. Его гемодинамические эффекты сходны с эффектами простациклина. Уже завершилось клиническое плацебо-контролируемое исследование его эффективности у 470 пациентов с легочной гипертензией. Рекомендуемая дозировка — 13,8 мг/кг/мин: у пациентов, которые переносят данную дозу, наблюдаются хорошие гемодинамические эффекты.

3. Пероральный берапрост. Берапрост — таблетированный аналог простациклина. Проведенное в Европе многоцентровое исследование ALPHABET с включением 130 больных легочной гипертензией позволило рекомендовать препарат не только больным с первичной легочной гипертензией, но и со вторичной (при системных заболеваниях соединительной ткани, портальной гипертензии и СПИДе). В средней дозе 80 мг 4 раза в сутки препарат улучшает данные 6-минутного теста, уменьшает одышку и улучшает гемодинамические показатели. Побочные эффекты, связанные с вазодилатацией, наблюдаются в основном во время титрования. Препарат рекомендуется на ранних стадиях развития легочной гипертензии — у больных со II и начальным III ФК по NYHA.

4. Ингаляционный илопрост. Предварительные наблюдения благоприятных эффектов у пациентов с легочной гипертензией, которые вдыхают илопрост, были впервые сообщены в 1996 году. Основные трудности в данном вопросе были связаны с созданием такой системы поставки, которая обеспечивала бы попадание частиц препарата в альвеолы. Аэрозольный илопрост — мощный легочный вазодилататор, который является более эффективным в уменьшении давления в легочной артерии, чем ингаляции окиси азота. Одно из клинических исследований, проведенное с данным препаратом, показало улучшение при его приеме данных 6-минутного теста и гемодинамических показателей. Однако данные касательно влияния препарата на выживаемость остаются ограниченными. Дозировка препарата включает 6-12 ингаляций стандартизированной дозы, препарат рекомендуется больным III ФК по NYHA [3, 10].

5. Антагонисты эндотелиновых рецепторов. Учитывая то, что система эндотелина путем влияния на процессы вазоконстрикции-вазодилатации вовлечена в патогенез легочной гипертензии, для ее лечения был предложен бозентан — пероральный антагонист эндотелиновых рецепторов. Данные исследования BREATHE-1 продемонстрировали его положительные эффекты при легочной гипертензии. В 2001 году препарат был одобрен для лечения легочной гипертензии с указанием предосторожности в отношении контроля за функцией печени. Интересно, что положительные эффекты от приема бозентана остаются у больных даже после прекращения приема препарата. Препарат рекомендован больным с умеренной (III ФК по NYHA) легочной гипертензией. Хорошие клинические эффекты и удобство его приема (2 таблетки в сутки) позволяют предположить, что в недалеком будущем препарат может стать первой линией лечения легочной гипертензии.

6. Ингибиторы фосфодиэстеразы. Эти препараты также действуют опосредованно через систему простациклина и вызывают вазодилатацию [10, 11]. PDE-5/6-ингибитор силденафил, первоначально разработанный для лечения эректильной дисфункции, является эффективным легочным вазодилататором [13, 14, 18]. Прием силденафила увеличивает и продлевает вазодилататорное действие аэрозольного илопроста [19]. Получены первые сообщения о долгосрочных положительных эффектах силденафила в лечении первичной легочной гипертонии [1]. Однако следует помнить, что опыт применения силденафила при легочной гипертензии остается пока предварительным, и необходимы более масштабные исследования, которые бы продемонстрировали эффективность и безопасность препарата в лечении данного заболевания [4, 12].
В литературе приводятся описания успешного лечения первичной легочной гипертензии силденафилом у взрослых пациентов [10]. Исследовалось использование силденафила как монотерапии легочной гипертензии, а также в комбинации с простагландинами.
При плацебо-контролируемом исследовании монотерапии силденафилом у больных с первичной и вторичной легочной гипертензией установлено, что препарат вызывает уменьшение одышки, увеличение дистанции при 6-минутном тесте, уменьшение давления в легочной артерии по данным допплер-эхокардиографии, некоторые пациенты переходят в меньший ФК по NYHA [5]. Кроме того, отмечено отсутствие неблагоприятных эффектов и достоверного влияния силденафила на частоту сердечных сокращений и артериальное давление.
При исследовании эффективности сочетанной терапии простагландинами и силденафилом установлено, что добавление силденафила вызывает значительное снижение давления в легочной артерии и увеличение переносимости физических нагрузок (тест с 6-минутной ходьбой может увеличиваться на 30-40 %, причем такое улучшение сохраняется и после 12 месяцев лечения силденафилом). Некоторые авторы [11] рекомендуют назначать терапию силденафилом в комплексе с лечением простагландинами, особенно когда терапия последними становится неэффективной.
Кроме того, в последние годы появились публикации об использовании силденафила у детей с легочной гипертензией (как первичной, так и развившейся на фоне врожденных пороков сердца) [8]. При положительном влиянии на гемодинамические показатели и хороших клинических эффектах, у некоторых больных такая терапия позволяет отказаться от интубации и отменить вазоактивные наркотические препараты.
В некоторых случаях использование силденафила оказывается эффективнее, чем лечение другими вазодилататорами. Так, у 21-летнего больного с синдромом Аэрза с симптомами выраженной одышки, который после трансплантации легких получал лечение эпопростенолом без значительного клинического улучшения, начали терапию силденафилом в дозе 50 мг в сутки [12]. При хорошей переносимости доза постепенно была увеличена до 100 мг 5 раз в сутки, эпопростенол при этом был отменен. Терапия силденафилом привела к значительному клиническому улучшению, положительным гемодинамическим изменениям. На день сообщения больной чувствовал себя удовлетворительно и получал лечение только варфарином и силденафилом без другой вазодилатирующей терапии.
Одним из патофизиологических механизмов эффективности силденафила при легочной гипертензии является его положительного влияние на эндотелиальную функцию. Лечение силденафилом может быть полезным также при женской сексуальной дисфункции и бесплодии, при некоторых гастроэнтерологических расстройствах [7].
Полученные другими исследователями данные по изучению эффективности силденафила у больных с тяжелой легочной гипертензией также позволяют сделать заключение о хорошей эффективности и переносимости пероральной терапии силденафилом [1, 10, 14]. При обсуждении медико-экономических аспектов лечения легочной гипертензии указывается, что лечение силденафилом при сравнимой эффективности с "золотым стандартом" лечения легочной гипертензии — терапией простагландинами — является экономически более выгодным. В этом отношении особый интерес может представлять использование генерических форм силденафила, в частности — препарата дженагра производства компании "Дженом Биотек" (Индия). Препарат представляет собой силденафила цитрат и выпускается в форме таблеток по 25, 50 и 100 мг.
Ghofrani H. A. и соавторы указывают, что велика вероятность того, что в ближайшем будущем терапия силфенадилом может стать "off-label" показанием при лечении легочной гипертензии. Однако перед тем, как использование силденафила будет рекомендовано для лечения больных легочной гипертензией, должны быть получены положительные результаты многоцентровых клинических испытаний, что позволит сделать такую терапию не только эффективной, но и безопасной.


Литература

[1] Abrams D., Schulze-Neick I., Magee A. G. Sildenafil as a selective pulmonary vasodilator in childhood primary pulmonary hypertension// Heart. — 2000. — V. 84. — P. E4.
[2] Barst R. J., Maislin G., Fishman A. P. Vasodilator therapy for primary pulmonary hypertension in children// Circulation. — 1999. — V. 99. —
P. 1197-1208.
[3] Barst R. J., Rich S., Widlitz A. et al. Clinical efficacy of sitaxsentan, an endothelin-A receptor antagonist, in patients with pulmonary arterial hypertension// Chest. — 2002. — V. 121. —
P. 1860-1868.
[4] Behn D., Potter M. J. Sildenafil-mediated reduction in retinal function in heterozygous mice lacking the -subunit of phosphodiesterase// Invest Ophthalmol Vis Sci. — 2001. — V. 42. —
P. 523-527.
[5] Bharani A., Mathew V., Sahu A. et al. The efficacy and tolerability of sildenafil in patients with moderate-to-severe pulmonary hypertension// Indian Heart J. — 2003 Jan-Feb. — V. 55, № 1. —
P. 55-59.
[6] Carroll W. D., Dhillon R. Sildenafil as a treatment for pulmonary hypertension// Arch Dis Child. — 2003 Sep. — V. 88, № 9. —
P. 827-828.
[7] Cremers B., Bohm M. Non erectile dysfunction application of sildenafil// Herz. — 2003 Jun. — V. 28, № 4. — P. 325-333.
[8] Garcia Martinez E., Ibarra De La Rosa I., Perez Navero J. L. et al. Sildenafil in the treatment of pulmonary hypertension// An Pediatr (Barc). — 2003 Jul. —
V. 59, № 1. — P. 110-113.
[9] Gibbs J.S.R. Recommendations on the management of pulmonary hypertension in clinical practice// Heart. — 2001. —
V. 86 (Suppl 1). — P. i1-i13.
[10] Ghofrani H. A., Olschewski H., Seeger W. et al. Sildenafil for treatment of severe pulmonary hypertension and commencing right-heart failure// Pneumologie. — 2003 May. —
V. 57, № 5. — P. 291.
[11] Ghofrani H. A., Wiedemann R., Rods F. et al. Combination therapy with oral sildenafil and inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension// Ann Intern Med. — 2002. — V. 136. — P. 515-522.
[12] Goldstein I., Lue T. F., Padma-Nathan H. et al. Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. Sildenafil Study Group// N Engl J Med. — 1998. — V. 338. — P. 1397-1404.
[13] Ichinose F., Erana-Garcia J., Hromi J. et al. Nebulized sildenafil is a selective pulmonary vasodilator in lambs with acute pulmonary hypertension// Crit Care Med. — 2001. — V. 29. —
P. 1000-1005.
[14] Kleinsasser A., Loeckinger A., Hoermann C. et al. Sildenafil modulates hemodynamics and pulmonary gas exchange// Am J Respir Crit Care Med. — 2001. — V. 163. — P. 339-343.
[15] New Treatments for Pulmonary Arterial Hypertension Marius M. Hoeper, Nazzareno Galie, Gerald Simonneau and Lewis J. Rubin// Am J Respir Crit Care Med. — 2002. — V. 165. — P. 1209-1216.
[16] Prasad S., Wilkinson J., Gatzoulis M. A. Sildenafil in primary pulmonary hypertension// N Engl J Med. — 2000. — V. 343. —
P. 1342.
[17] Rubin L. J., Badesch D. B.,
Barst R. J. et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension// N Engl J Med. — 2002. — V. 346. — P. 896-903.
[18] Weimann J., Ullrich R., Hromi J. et al. Sildenafil is a pulmonary vasodilator in awake lambs with acute pulmonary hypertension// Anesthesiology. — 2000. —
V. 92. — P. 1702-1712.
[19] Wilkens H., Guth A., Koenig J. et al. Effect of inhaled iloprost plus oral sildenafil in patients with primary pulmonary hypertension// Circulation. — 2001. — V. 104. — P. 1218-1222.
[20] Zhao L., Mason N. A., Morrell N. W. et al. Sildenafil inhibits hypoxia-induced pulmonary hypertension// Circulation. — 2001. —
V. 104. — P. 424-428.


Статьи на похожую тематику:

1. Актуальные вопросы профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом

2. А. И. Дядык, Н. Ф. Яровая, М. В. Хоменко, П. Л. Паниотов, С. Р. Зборовский, И. В. Ракитская Применение комбинации лосартана с гидрохлортиазидом препарат лозар-Н) у пациентов с артериальной гипертензией при паренхиматозных заболеваниях почек

3. Сравнительная оценка эффективности препаратов группы силденафила виагры и дженагры в клинической практике

4. Е. И. Митченко, В. Ю. Романов Оптимизация антигипертензивной терапии больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом с использованием препарата Кратал

5. Г. В. Дзяк, А. А. Ханюков Опыт использования комбинированного препарата лозара-Н в лечении больных с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца

6. Е.П.Свищенко, Л.В.Безродная Исследование клинической эффективности различных доз препарата Вератард 180 у больных гипертонической болезнью

7. Н.В.Харченко, В.В.Черненко Оценка эффективности и переносимости препарата Лактофильтрум в лечении гастроэнтерологических больных с синдромом дисбактериоза кишечника

8. Влияние препарата дженагра (силденафила цитрат) на состояние кавернозной гемодинамики

9. Применение антигистаминного препарата алтива в лечении больных с аллергическими заболеваниями.

10. Применение антигистаминного препарата алтива в лечении больных с аллергическими заболеваниями



зміст