статьи схожей тематики

В.Л.Матлан
Миеломная болезнь

Мно­же­ст­вен­ная ми­е­ло­ма — на­и­бо­лее час­тое за­бо­ле­ва­ние сре­ди плаз­мок­ле­точ­ных опу­хо­лей, раз­ви­тие ко­то­рых свя­за­но с про­ли­фе­ра­ци­ей и на­коп­ле­ни­ем им­му­ног­ло­бу­лин-сек­ре­ти­ру­ю­щих тер­ми­наль­но диф­фе­рен­ци­ро­ван­ных мо­нок­ло­наль­ных В-кле­ток. Ха­рак­тер­ным приз­на­ком за­бо­ле­ва­ния яв­ля­ет­ся про­дук­ция ми­е­лом­ны­ми клет­ка­ми па­то­ло­ги­чес­ко­го бел­ка — па­рап­ро­те­и­на, ко­то­рый об­ра­зу­ет на элект­ро­фо­рег­рам­ме бел­ков кро­ви (или мо­чи) ком­па­кт­ную уз­кую по­ло­су (μ-гра­ди­ент), рас­по­ло­жен­ную пре­и­му­ще­ст­вен­но в об­лас­ти от α2- до γ-гло­бу­ли­нов.

В.Л.Мат­лан, к.м.н., до­цент
Львовский национальный медицинский университет им. Данила Галицкого, кафедра гематологии и трансфизиологии

В раз­ви­тых стра­нах ми­ра ми­е­лом­ной бо­лезнью еже­год­но за­бо­ле­ва­ют в сред­нем 4 че­ло­ве­ка на 100 тыс. на­се­ле­ния. В Ук­ра­и­не за­бо­ле­ва­е­мость мно­же­ст­вен­ной ми­е­ло­мой сос­тав­ля­ет 2,4 слу­чая на 100 тыс. че­ло­век. Жен­щи­ны бо­ле­ют в 3–4 ра­за ча­ще, чем муж­чи­ны, а тем­но­ко­жие — ча­ще предс­та­ви­те­лей дру­гих рас. Час­то­та за­бо­ле­ва­е­мос­ти мно­же­ст­вен­ной ми­е­ло­мой в пос­лед­ние де­ся­ти­ле­тия, на­ря­ду с не­хо­дж­ки­нс­ки­ми лим­фо­ма­ми и ост­ры­ми ми­е­лоб­ла­ст­ны­ми лей­ке­ми­я­ми, за­мет­но воз­рас­та­ет. Ми­е­ло­мой бо­ле­ют, как пра­ви­ло, лю­ди в воз­рас­те стар­ше 40 лет, сред­ний воз­раст боль­ных — око­ло 70 лет.

Па­то­ге­нез

Кли­ни­ка

Ди­аг­нос­ти­ка и диф­фе­рен­ци­аль­ная ди­аг­нос­ти­ка

Эти по­ня­тия объ­е­ди­ня­ет на­ли­чие мо­но­кло­наль­но­го па­рап­ро­те­и­на в кро­ви и/или мо­че и мо­нок­ло­наль­ных плаз­мо­ци­тов в кост­ном моз­ге и/или тка­не­вом би­оп­та­те, при от­су­т­ствии свя­зан­ных с ми­е­ло­мой на­ру­ше­ний, та­ких как: каль­ций
> 2,75 мм/л, ге­мог­ло­бин < 100 г/л, кре­а­ти­нин > 173 мм/л, а так­же ли­ти­чес­кие и ос­те­о­по­ро­ти­чес­кие кост­ные по­ра­же­ния, ги­пер­вис­коз­ный синд­ром, ами­ло­и­доз, ре­ци­ди­ви­ру­ю­щие бак­те­ри­аль­ные ин­фек­ции (бо­лее 2 раз в год).
Еще бо­лее важ­ным яв­ля­ет­ся по­ня­тие мо­нок­ло­наль­ной гам­ма­па­тии не­из­ве­ст­но­го зна­че­ния (MGUS), объ­е­ди­ня­ю­щей бес­симп­­том­ные мо­нок­ло­наль­ные гам­ма­па­тии, с плаз­мо­ци­то­зом кост­но­го моз­га < 10 % и оп­ре­де­лен­ным уров­нем μ-гра­ди­ен­та в кро­ви (для IgG < 35 г/л, для IgA < 20 г/л) или в мо­че (про­те­и­ну­рия Бенс-Джон­са < 1 г/сут). При этом от­су­т­ству­ют приз­на­ки по­ра­же­ния ске­ле­та, нор­маль­ны­ми долж­ны быть уров­ни ге­мог­ло­би­на, кре­а­ти­ни­на и каль­ция в кро­ви. Что­бы окон­ча­тель­но диф­фе­рен­ци­ро­вать мо­но­к­ло­наль­ную гам­ма­па­тию не­из­ве­ст­но­го зна­че­ния и IА ста­дию ми­е­лом­ной бо­лез­ни, сле­ду­ет при­бег­нуть к ди­на­ми­чес­ко­му наб­лю­де­нию (не мень­ше од­но­го го­да) с ре­гу­ляр­ным из­ме­ре­ни­ем со­дер­жа­ния па­рап­ро­те­и­на. Как по­ка­за­ли мно­го­чис­лен­ные про­дол­жи­тель­ные ис­сле­до­ва­ния, риск транс­фор­ма­ции MGUS в ми­е­ло­му или дру­гие лим­фоп­ро­ли­фе­ра­тив­ные про­цес­сы с на­лич­ным па­рап­ро­те­и­ном че­рез 10 лет сос­тав­ля­ет 15–20 %, а че­рез 20–25 лет — 30–40 %: при этом риск транс­фор­ма­ции кор­ре­ли­ру­ет с со­дер­жа­ни­ем па­рап­ро­те­и­на у впер­вые вы­яв­лен­но­го боль­но­го с MGUS. В це­лом, око­ло 1/4 боль­ных с MGUS в бу­ду­щем бо­ле­ют ак­тив­ной ми­е­ло­мой, мак­рог­ло­бу­ли­не­ми­ей, ами­ло­и­до­зом или дру­ги­ми лим­фо­про­ли­фе­ра­тив­ны­ми за­бо­ле­ва­ни­я­ми.
Сле­ду­ет пом­нить, что сек­ре­ция па­рап­ро­те­и­на кро­ме плаз­мок­ле­точ­ных опу­хо­лей (мно­же­ст­вен­ная ми­е­ло­ма, со­ли­тар­ная кост­ная и экстра­ме­дул­ляр­ная плаз­мо­ци­то­ма, мак­рог­ло­бу­ли­не­мия Валь­де­н­стре­ма, бо­лезнь тя­же­лых це­пей), не­ред­ко встре­ча­ет­ся при дру­гих лим­фоп­ро­ли­фе­ра­тив­ных про­цес­сах (хро­ни­чес­кой лим­фо­лей­ке­мии, не­хо­дж­ки­нс­ких лим­фо­мах), сис­тем­ных за­бо­ле­ва­ни­ях со­е­ди­ни­тель­ной тка­ни, пер­вич­ном ами­ло­и­до­зе, ра­ко­вых опу­хо­лях (толс­той киш­ки, лег­ких, прос­та­ты), по­ра­же­ни­ях пе­че­ни, сар­ко­и­до­зе, бо­лез­ни Го­ше, синд­ро­ме Шег­ре­на, бо­лез­ни хо­ло­до­вых аг­глю­ти­ни­нов.
Важ­но ­диф­фе­рен­ци­ро­вать мо­нок­ло­наль­ные гам­ма­па­тии опу­хо­ле­во­го про­ис­хож­де­ния или по­тен­ци­аль­но опу­хо­ле­вые и по­лик­ло­наль­ные (с уве­ли­че­ни­ем сек­ре­ции обо­их ти­пов лег­ких це­пей), ко­то­рые наб­лю­да­ют­ся пре­и­му­ще­ст­вен­но при вос­па­ли­тель­ных или ре­ак­тив­ных про­цес­сах.
При мно­гих за­бо­ле­ва­ни­ях (он­ко­ло­ги­чес­ких, ау­то­им­мун­но­го и вос­па­ли­тель­но­го ха­рак­те­ра, ге­па­ти­тах) от­ме­ча­ет­ся ре­ак­тив­ная плаз­мок­ле­точ­ная ре­ак­ция в кост­ном моз­ге, ко­то­рая, в от­ли­чие от ми­е­ло­мы, ча­ще все­го не со­че­та­ет­ся с на­ли­чи­ем па­рап­ро­те­и­на (ча­ще соп­ро­вож­да­ет­ся по­лик­ло­наль­ной ги­пе­рг­ло­бу­ли­не­ми­ей).
Ми­е­лом­ную бо­лезнь сле­ду­ет диф­фе­рен­ци­ро­вать с ме­тас­та­за­ми ра­ка в кос­ти, фиб­роз­ной ос­те­о­ди­ст­ро­фи­ей (бо­лезнью Рек­ли­нг­га­у­зе­на), бо­лезнью Пед­же­та, кост­ной ан­ги­о­мой. В слу­чае от­су­т­ствия па­тог­но­мо­нич­ных из­ме­не­ний в про­те­и­ног­рам­ме бел­ков кро­ви и мо­чи та­ких боль­ных сле­ду­ет при­бег­нуть к би­оп­сии кос­ти в участ­ке по­ра­же­ния.
При ред­кой не­сек­ре­ти­ру­ю­щей фор­ме ми­е­лом­ной бо­лез­ни па­рап­ро­те­ин мож­но вы­я­вить лишь в са­мих опу­хо­ле­вых клет­ках, хо­тя дос­та­точ­но ха­рак­тер­ным ос­та­ет­ся сни­же­ние со­дер­жа­ния нор­маль­ных им­му­ног­ло­бу­ли­нов в сы­во­рот­ке кро­ви. Не­ред­ки ди­аг­нос­ти­чес­кие ошиб­ки при вы­яв­ле­нии ми­е­ло­мы Бенс-Джон­са, ког­да сек­ре­ти­ру­ют­ся мо­нок­ло­наль­ные легкие це­пи им­му­ног­ло­бу­ли­нов: всем боль­ным с не­вы­яс­нен­ной про­те­и­ну­ри­ей сле­ду­ет про­во­дить элект­ро­фо­рез бел­ков мо­чи.
К груп­пе плаз­мок­ле­точ­ных опу­хо­лей от­но­сят­ся так­же со­ли­тар­ная кост­ная плаз­мо­ци­то­ма, экстра­ме­ду­ляр­ная плаз­мо­ци­то­ма, мно­же­ст­вен­ные (±ре­ци­ди­ви­ру­ю­щие) со­ли­тар­ные плаз­мо­ци­то­мы как кос­тей, так и мяг­ких тка­ней: всех их объ­е­ди­ня­ет от­су­т­ствие по­ра­же­ния кост­но­го моз­га, па­рап­ро­те­и­на в сы­во­рот­ке и мо­че, иных по­ра­же­ний ске­ле­та и кли­ни­чес­ких про­яв­ле­ний, свя­зан­ных с ми­е­ло­мой, преж­де все­го, ане­мии, ги­пер­каль­ци­е­мии, по­чеч­ной не­дос­та­точ­нос­ти, нес­мот­ря на оче­вид­ные гис­то­ло­ги­чес­кие до­ка­за­тель­ства на­ли­чия плаз­мок­ле­точ­ной опу­хо­ли.
От­дель­но вы­де­ля­ют плаз­мок­ле­точ­ную лей­ке­мию, ко­то­рую конс­та­ти­ру­ют при ус­ло­вии ≥ 2,0 х 109/л плаз­ма­ти­чес­ких кле­ток в пе­ри­фе­ри­чес­кой кро­ви и > 20 % плаз­мо­ци­тов в кост­ном моз­ге. В от­ли­чие от вто­рич­ных "лей­ке­ми­зи­ро­ван­ных" форм, пер­вич­ные плаз­мок­ле­точ­ные лей­ке­мии воз­ни­ка­ют у лиц бо­лее мо­ло­до­го воз­рас­та и ха­рак­те­ри­зу­ют­ся бо­лее час­тым на­ли­чи­ем ге­па­то­сп­ле­но­ме­га­лии и лим­фа­де­но­па­тии, ли­ти­чес­ких по­ра­же­ний кос­тей, боль­шим ко­ли­че­ст­вом тром­бо­ци­тов, бо­лее низ­ки­ми уров­нем па­рап­ро­те­и­на в сы­во­рот­ке и, на­ко­нец, бо­лее дли­тель­ной вы­жи­ва­е­мостью, чем при ак­тив­ной мно­же­ст­вен­ной ми­е­ло­ме

Ста­дии

Прог­нос­ти­чес­кие фак­то­ры

Ле­че­ние

Ми­е­лом­ная бо­лезнь в ста­дии IА, "тле­ю­щая" или "вя­ло­те­ку­щая" ми­е­ло­ма, ча­ще все­го не тре­бу­ют не­мед­лен­ной те­ра­пии. По­ка­за­ни­я­ми к на­ча­лу ле­че­ния яв­ля­ет­ся по­яв­ле­ние симп­то­мов за­бо­ле­ва­ния, свя­зан­ных с уве­ли­че­ни­ем со­дер­жа­ния па­рап­ро­те­и­на, ги­пер­вис­коз­ным и ге­мор­ра­ги­чес­ким синд­ро­мом, прог­рес­си­ей ос­те­о­ли­ти­чес­ких по­ра­же­ний (кост­ная боль, комп­рес­сия поз­во­ноч­ни­ка и спин­но­го моз­га, пе­ре­ло­мы кос­тей), ги­пер­каль­ци­е­ми­ей, на­ру­ше­ни­ем функ­ции по­чек, ами­ло­и­до­зом, раз­ви­ти­ем вы­ра­жен­но­го ане­ми­чес­ко­го синд­ро­ма, по­яв­ле­ни­ем ин­фек­ци­он­ных ос­лож­не­ний.
Комп­рес­сия спин­но­го моз­га тре­бу­ет, по воз­мож­нос­ти, хи­рур­ги­чес­ко­го вме­ша­тель­ства (ла­ми­нэк­то­мии, ки­фоп­лас­ти­ки) в со­че­та­нии с пульс-те­ра­пи­ей дек­са­ме­та­зо­ном, а так­же ло­каль­но­го об­лу­че­ния, а па­то­ло­ги­чес­кие пе­ре­ло­мы кос­тей — ор­то­пе­ди­чес­кой фик­са­ции.
При мно­же­ст­вен­ной ми­е­ло­ме лу­че­вая те­ра­пия яв­ля­ет­ся пал­ли­а­тив­ным ме­то­дом ле­че­ния ло­каль­ных кост­ных по­ра­же­ний, осо­бен­но с вы­ра­жен­ным бо­ле­вым синд­ро­мом. До­за об­лу­че­ния не пре­вы­ша­ет, как пра­ви­ло, 20...24 Гр (5...7 се­ан­сов в те­че­ние од­ной–по­лу­то­ра не­де­ль). Боль­шие сум­мар­ные до­зы (35…50 Гр) мо­гут быть оп­рав­дан­ны­ми лишь для ле­че­ния со­ли­тар­ной плаз­мо­ци­то­мы (кост­ной или мяг­ких тка­ней). Спе­ци­аль­ны­ми по­ка­за­ни­я­ми для лу­че­вой те­ра­пии слу­жат по­ра­же­ния кос­тей ли­це­во­го че­ре­па и его ос­но­вы.
Ос­нов­ным ме­то­дом ле­че­ния боль­ных мно­же­ст­вен­нойй ми­е­ло­мой, у ко­то­рых не пла­ни­ру­ет­ся про­веде­ние вы­со­ко­доз­ной те­ра­пии, яв­ля­ет­ся ци­тос­та­тичес­кая те­ра­пия цик­ло­нес­пе­ци­фи­чес­ки­ми сред­ства­ми, осо­бен­но ал­ки­ли­ру­ю­щи­ми аген­та­ми (мел­фа­ла­ном, цик­ло­фос­фа­ми­дом) в со­че­та­нии с кор­ти­кос­те­ро­ид­ны­ми гор­мо­на­ми. Сле­ду­ет пом­нить, что от­да­лен­ным пос­ле­д­стви­ем по­боч­но­го действия ал­ки­ли­ру­ю­щих пре­па­ра­тов мо­жет быть воз­ник­но­ве­ние вто­рич­ной ост­рой ми­е­ло­лей­ке­мии или ми­е­ло­ди­сп­лас­ти­чес­ко­го синд­ро­ма, а так­же на­коп­ле­ние ток­си­чес­ко­го действия на кост­ный мозг с на­ру­ше­ни­ем про­дук­ции ство­ло­вых кле­ток, что в даль­ней­шем мо­жет стать прег­ра­дой на пу­ти к про­ве­де­нию ау­то­ло­ги­чес­кой тран­сплан­та­ции.
С дру­гой сто­ро­ны, в боль­ши­н­стве ран­до­ми­зи­ро­ван­ных ис­сле­до­ва­ний не вы­яв­ле­но пре­и­му­ществ пе­ред ком­би­на­ци­ей ал­ке­ра­на с пред­ни­зо­ло­ном (MP) в вы­жи­ва­е­мос­ти боль­ных с ми­е­лом­ной бо­лезнью при ис­поль­зо­ва­нии схем ком­би­ни­ро­ван­ной хи­ми­о­те­ра­пии, что и подт­вер­ди­ли не­дав­но опуб­ли­ко­ван­ные ре­зуль­та­ты ме­та-ана­ли­за 27 трай­лов с вклю­че­ни­ем 6633 боль­ных (J. Clin. Oncol. – ­1998. – 16. – P. 3832–42). Ча­ще все­го ис­поль­зу­ют сле­ду­ю­щие схе­мы по­ли­хи­ми­о­те­ра­пии: про­то­кол М2, аль­тер­ни­ру­ю­щие – AB/CM, VMCP/VBAP. В лю­бом слу­чае при при­ме­не­нии тра­ди­ци­он­но­го ле­че­ния (алкерана с преднизолоном или традиционной по­ли­хи­ми­о­те­ра­пии) час­то­та дос­ти­же­ния пол­ной ре­мис­сии с ис­чез­но­ве­ни­ем па­рап­ро­те­и­на в кро­ви или мо­че не пре­вы­ша­ет 5 %.
Для ле­че­ния пер­вич­но­ре­зис­те­нт­ной ми­е­ло­мы и реф­рак­тер­ных ре­ци­ди­вов, а так­же в слу­чае раз­ви­тия по­чеч­ной не­дос­та­точ­нос­ти или при не­об­хо­ди­мос­ти дос­ти­же­ния быст­ро­го эф­фек­та, ши­ро­ко при­ме­ня­ет­ся 4-днев­ная ком­би­на­ция VAD (винк­рис­тин + док­со­ру­би­цин + дек­са­ме­та­зон) пу­тем про­дол­жи­тель­ной (круг­ло­су­точ­ной) ин­фу­зии. Эта же ком­би­на­ция (3–4 кур­са) ис­поль­зу­ет­ся как пред­ва­ри­тель­ная ци­то­ре­дук­тив­ная те­ра­пия пе­ред про­ве­де­ни­ем вы­со­ко­доз­ной хи­ми­о­те­ра­пии (в ос­нов­ном мел­фа­ла­ном в до­зе 140–200 мг/м2) с пос­ле­ду­ю­щей ау­то­ло­ги­чес­кой тран­сплан­та­ци­ей. Опуб­ли­ко­ван ряд со­об­ще­ний о том, що не ме­нее эф­фек­тив­ной, чем VAD, мо­жет быть пуль­со­вая мо­но­те­ра­пия кор­ти­кос­те­ро­ид­ны­ми гор­мо­на­ми (преж­де все­го дек­са­ме­та­зо­ном) в вы­со­ких до­зах, осо­бен­но в слу­ча­ях ге­мо­ци­то­пе­ний, ис­то­ще­ния кост­но­го моз­га, яв­ле­ний по­чеч­ной не­дос­та­точ­нос­ти. От­вет на ком­би­на­цию VAD или дек­са­ме­та­зон в слу­ча­ях ре­зис­те­нт­нос­ти и ре­ци­ди­вов ко­леб­лет­ся в пре­де­лах 30–50 %.
Уче­ные из Ар­кан­за­с­ско­го уни­вер­си­те­та (2000 г.) по­лу­чи­ли срав­ни­тель­но вы­со­кие по­ка­за­те­ли от­ве­та на при­ме­не­ние в ка­че­ст­ве те­ра­пии спа­се­ния ("salvage"-те­ра­пии) за­аван­си­ро­ван­ной ми­е­лом­ной бо­лез­ни схем по­ли­хи­ми­о­те­ра­пии с вклю­че­ни­ем цисп­ла­ти­на: DCEP, EDAP, DT-PACE (с ис­поль­зо­ва­ни­ем G-CSF пос­ле ле­че­ния).
В пос­лед­ние го­ды все боль­шее приз­на­ние по­лу­ча­ет при­ме­не­ние та­ли­до­ми­да в до­зе от 100 до 600 мг/сут (max —
800  мг/ сут) в ка­че­ст­ве "те­ра­пии спа­се­ния" при реф­рак­тер­ных фор­мах ми­е­лом­ной бо­лез­ни. Ме­ха­низ­мы действия та­ли­до­ми­да раз­но­об­раз­ны и до кон­ца еще не вы­яс­не­ны: ос­нов­ным яв­ля­ет­ся уг­не­те­ние опу­хо­ле­во­го ан­ги­о­ге­не­за, преж­де все­го за счет ин­ги­би­ции про­ан­ги­о­ген­ных ци­то­ки­нов VEGF и bFGF-2 и их ре­цеп­то­ров на ми­е­лом­ных клет­ках. Рас­смат­ри­ва­ют­ся так­же как ве­ро­ят­ное те­ра­пев­ти­чес­кое действие та­ли­до­ми­да мо­ду­ля­ция им­мун­но­го от­ве­та (ак­ти­ва­ция ес­те­ст­вен­ных кил­ле­ров, по­вы­ше­ние про­дук­ции ИЛ-2 и ин­тер­фе­ро­на-γ) и сти­му­ля­ция апоп­то­за ми­е­лом­ных кле­ток, уг­не­та­ю­щее вли­я­ние на про­цес­сы ад­ге­зии меж­ду стро­мой и опу­хо­ле­вы­ми клет­ка­ми и сек­ре­ци­ей ци­то­ки­нов, ко­то­рые мо­гут сти­му­ли­ро­вать опу­хо­ле­вую про­ли­фе­ра­цию или из­бе­жа­ние апоп­то­за ми­е­лом­ны­ми клет­ка­ми.
Все боль­ше по­яв­ля­ет­ся сви­де­тельств ус­пеш­но­го со­че­та­ния та­ли­до­ми­да с дек­са­ме­та­зо­ном, мел­фа­ла­ном или схе­ма­ми по­ли­хи­ми­о­те­ра­пии. Так, со­че­та­ние та­ли­до­ми­да с пульс-те­ра­пи­ей вы­со­ки­ми до­за­ми дек­са­ме­та­зо­на с ус­пе­хом за­ме­ня­ет схе­му VAD в ка­че­ст­ве ци­то­ре­дук­ции пе­ред ау­то­ло­ги­чес­кой тран­сплан­та­ци­ей; при этом не нуж­но при­бе­гать к дли­тель­ной 4-су­точ­ной ин­фу­зии с рис­ком раз­ви­тия тром­бо­за в свя­зи с при­ме­не­ни­ем ка­те­те­ра.
Та­ли­до­мид в це­лом хо­ро­шо пе­ре­но­сит­ся боль­ны­ми; сре­ди по­боч­ных эф­фек­тов ча­ще дру­гих наб­лю­да­ют­ся сон­ли­вость, склон­ность к за­по­рам, пе­ри­фе­ри­чес­кая ней­ро­па­тия. Этих не­дос­тат­ков нет у про­из­вод­ных та­ли­до­ми­да — им­му­но­мо­ду­ля­то­ров, ос­нов­ным по­боч­ным действи­ем ко­то­рых яв­ля­ет­ся ми­е­ло­суп­рес­сия.
Дру­гим антиан­ги­о­ген­ным пре­па­ра­том, ко­то­рый мо­жет ис­поль­зо­вать­ся при ми­е­лом­ной бо­лез­ни, яв­ля­ет­ся очи­щен­ный пре­па­рат акуль­е­го хря­ща (ко­то­рый сос­тав­ля­ет 6 % об­щей мас­сы те­ла аку­лы — Neovastal), уг­не­та­ю­щий опу­хо­ле­вый ан­ги­о­ге­нез пу­тем бло­ки­ро­ва­ния свя­зы­ва­ния VEGF с клет­ка­ми со­су­дис­то­го эн­до­те­лия и ин­ги­би­ру­ю­ще­го действия на мат­рич­ные ме­тал­лоп­ро­те­и­на­зы (MMP-2, MMP-9).
Еще од­но ин­те­рес­ное нап­рав­ле­ние в ле­че­нии мно­же­ст­вен­ной ми­е­ло­мы зак­лю­ча­ет­ся в по­пыт­ках при­ме­не­ния про­те­а­сом­но­го ин­ги­би­то­ра бортезомиба. Про­те­а­со­мы — это внут­рик­ле­точ­ные бел­ки, про­мо­то­ры NF-κB — про­те­и­на, ко­то­рый, свя­зы­ва­ясь с ДНК кле­ток, спо­со­бен вли­ять на про­цес­сы ан­ги­о­ге­не­за, рост кле­ток, экспрес­сию мо­ле­кул ад­ге­зии, ги­пе­рп­ро­дук­цию ци­то­ки­нов, в част­нос­ти ИЛ-6. Бортезомиб мо­жет не­пос­ре­д­ствен­но уг­не­тать про­ли­фе­ра­цию и ин­ду­ци­ро­вать апоп­тоз в опу­хо­ле­вых клет­ках, пре­о­до­ле­вая ре­зис­те­нт­ность к не­му, выз­ван­ную чрез­мер­ной про­дук­ци­ей ИЛ-6. Кро­ме то­го, PS-341 бло­ки­ру­ет про­цес­сы вза­и­мо­дей­ствия ми­е­лом­ных кле­ток со стро­маль­ным мик­ро­ок­ру­же­ни­ем, уг­не­тая экспрес­сию мо­ле­кул ад­ге­зии на кле­точ­ной по­ве­рх­нос­ти.
До­ка­за­на так­же эф­фек­тив­ность три­ок­си­да мышь­я­ка в ле­че­нии ми­е­лом­ной бо­лез­ни, пос­коль­ку он, де­мо­н­стри­руя си­нер­гизм с дек­са­ме­та­зо­ном, спо­со­бен ин­ду­ци­ро­вать апоп­тоз в ми­е­лом­ных клет­ках, уг­не­тен­ный под вли­я­ни­ем ИЛ-6 бло­ки­ру­ет ак­ти­ва­цию свя­зан­но­го с ДНК бел­ка NF-κB, пре­пя­т­ствуя тем са­мым вза­и­мо­дей­ствию ми­е­лом­ных кле­ток со стро­маль­ным мик­ро­ок­ру­же­ни­ем, про­цес­сам опу­хо­ле­вой ад­ге­зии и не­о­ан­ги­о­ге­не­за. Три­ок­сид мышь­я­ка спо­со­бен сти­му­ли­ро­вать по­ве­рх­но­ст­ные мо­ле­ку­лы на ми­е­лом­ных клет­ках, что спо­со­б­ству­ет их рас­поз­на­ва­нию им­мун­ной сис­те­мой.
Zarnestra яв­ля­ет­ся ин­ги­би­то­ром фар­не­зи­лт­ра­нс­фе­ра­зы — фер­мен­та, сти­му­ли­ру­ю­ще­го рост опу­хо­ле­вых кле­ток пу­тем ак­ти­ва­ции ге­на RAS, ко­то­рый при­су­т­ству­ет в боль­ши­н­стве ми­е­лом­ных кле­ток. Прин­ци­пом про­ти­во­опу­хо­ле­во­го действия вак­цин при ми­е­ло­ме, как и при дру­гих опу­хо­лях, яв­ля­ет­ся сти­му­ля­ция им­мун­но­го от­ве­та с по­мощью объ­е­ди­не­ния ми­е­лом­ных кле­ток ли­бо их сос­тав­ля­ю­щих или про­дук­тов (бел­ков, иди­о­ти­пов, ДНК и т. п.) со сти­му­ля­то­ра­ми им­му­ни­те­та, та­ки­ми как денд­рит­ные клет­ки и др. Как и при дру­гих опу­хо­лях, при­ме­ня­ют ан­ти­сен­со­вые оли­го­нук­ле­о­ти­ды, т. е. хи­ми­чес­ки мо­ди­фи­ци­ро­ван­ные фраг­мен­ты ДНК, ко­то­рые со­от­ве­т­ствен­но вы­бо­роч­но бло­ки­ру­ют про­дук­цию тех или иных бел­ко­вых про­дук­тов ге­нов, в част­нос­ти ан­ти­а­поп­ти­чес­ко­го BCL-2.
На­и­бо­лее по­пу­ляр­ной сис­те­мой оцен­ки от­ве­та на ле­че­ние при ми­е­лом­ной бо­лез­ни в пос­лед­нее вре­мя приз­на­ны кри­те­рии по Blade (табл. 3), тог­да как в слу­чае при­ме­не­ния ме­то­дов тран­сплан­та­ции ис­поль­зу­ют­ся бо­лее жест­кие па­ра­мет­ры.
Стрем­ле­ние к про­ве­де­нию вы­со­ко­доз­ной хи­ми­о­те­ра­пии с ау­то­ло­ги­чес­кой тран­сплан­та­ци­ей пе­ри­фе­ри­чес­ких ство­ло­вых кле­ток яв­ля­ет­ся оп­ти­маль­ным вы­бо­ром ле­че­ния у боль­ных мо­ло­же 65–70 лет, как пер­вич­ных, так и с ре­ци­ди­ва­ми за­бо­ле­ва­ния. При­ме­не­ние это­го ме­то­да ле­че­ния у впер­вые вы­яв­лен­ных боль­ных мно­же­ст­вен­ной ми­е­ло­мой уве­ли­чи­ва­ет ме­ди­а­ну вы­жи­ва­ния до 5 лет и бо­лее с дос­ти­же­ни­ем пол­но­го от­ве­та на ле­че­ние у бо­лее чем 20 % боль­ных (про­тив 5 % при тра­ди­ци­он­ной хи­ми­о­те­ра­пии): при ре­ци­ди­вах за­бо­ле­ва­ния, хи­ми­о­чу­в­стви­тель­ных и хи­ми­о­ре­зис­тент­­ных, по­ка­за­те­ли со­от­ве­т­ствен­но ухуд­ша­ют­ся. Опуб­ли­ко­ва­ны сви­де­тель­ства пре­и­му­ществ ре­зуль­та­тов "тан­дем­ных" тран­сплан­та­ций над ор­ди­нар­ной при ми­е­лом­ной бо­лез­ни, целью ко­то­рых яв­ля­ет­ся дос­ти­же­ние выс­ше­го про­цен­та пол­ных ре­мис­сий на мо­ле­ку­ляр­ном уров­не пу­тем эс­ка­ла­ции до­зы ци­тос­та­ти­чес­ких пре­па­ра­тов без пе­рек­ре­ст­ной ре­зис­те­нт­нос­ти и ин­тен­си­фи­ка­ции хи­ми­о­те­ра­пии. В слу­чае пла­ни­ро­ва­ния вы­со­ко­доз­ной те­ра­пии с ау­тот­ра­н­сплан­та­ци­ей при­о­ри­тет в ка­че­ст­ве "де­бал­ки­зи­ру­ю­щей" те­ра­пии сле­ду­ет от­да­вать дек­са­ме­та­зо­ну, схе­ме VAD и схе­мам по­ли­хи­ми­о­те­ра­пии с со­дер­жа­ни­ем цисп­ла­ти­на; все ука­зан­ные оп­ции мож­но со­че­тать с та­ли­до­ми­дом или его про­из­вод­ны­ми.
Упо­мя­ну­тые вы­ше уче­ные из Ар­кан­за­с­ско­го уни­вер­си­те­та дос­тиг­ли 41 % пол­ных и 42 % — час­тич­ных ре­мис­сий бла­го­да­ря при­ме­не­нию так на­зы­ва­е­мой то­таль­ной те­ра­пии (Barlogie B. et al.; Blood. 1999. – V. 93, №1. – P. 55–65). Прог­рам­ма то­таль­ной те­ра­пии сос­то­я­ла из нес­коль­ких от­лич­ных ин­дук­ци­он­ных ре­жи­мов по­ли­хи­ми­о­те­ра­пии (VAD; EDAP), тан­дем­ной вы­со­ко­доз­ной те­ра­пии с ау­тот­ра­н­сплан­та­ци­ей и под­дер­жи­ва­ю­щей те­ра­пии ин­тер­фе­ро­ном до воз­ник­но­ве­ния ре­ци­ди­ва. Сред­нее вре­мя до прог­рес­си­ро­ва­ния за­бо­ле­ва­ния сос­та­ви­ло в этих ис­сле­до­ва­ни­ях 52 ме­ся­ца, ме­ди­а­на об­щей вы­жи­ва­е­мос­ти — 68 ме­ся­цев, а сво­бод­ной от со­бы­тий вы­жи­ва­е­мос­ти (event-free survival) — 43 ме­ся­ца. Фак­то­ра­ми прог­но­за, спо­со­б­ству­ю­щи­ми этим вы­со­ким по­ка­за­те­лям, бы­ли низ­кое со­дер­жа­ние β2-мик­рог­ло­бу­ли­на и от­су­т­ствие де­ле­ции 13-й хро­мо­со­мы.
Нес­мот­ря на нез­на­чи­тель­ные по­ка­за­те­ли смерт­нос­ти, свя­зан­ной с ау­то­ло­ги­чес­кой тран­сплан­та­ци­ей (в луч­ших цент­рах – око­ло 3 %), вы­со­ко­доз­ная ци­тос­та­ти­чес­кая те­ра­пия не при­во­дит к дос­ти­же­нию у боль­ных мно­же­ст­вен­ной ми­е­ло­мой "пла­то" в по­ка­за­те­лях вы­жи­ва­е­мос­ти без про­яв­ле­ний бо­лез­ни (disease-free survival). С дру­гой сто­ро­ны, ал­ло­ген­ная тран­сплан­та­ция кост­но­го моз­га не наш­ла на се­год­няш­ний день ши­ро­ко­го при­ме­не­ния при ми­е­лом­ной бо­лез­ни из-за пре­и­му­щест­­вен­но по­жи­ло­го воз­рас­та боль­ных (в сред­нем — око­ло 70 лет), ог­ра­ни­чен­но­го вы­бо­ра при­год­ных гис­то­сов­мес­ти­мых до­но­ров (< 10 %) и на удив­ле­ние вы­со­ких по­ка­за­те­лей смерт­нос­ти пос­ле ал­ло­ген­ной тран­сплан­та­ции при ми­е­ло­ме (до 50 %). Нап­ро­тив, все ча­ще при­бе­га­ют к не­ми­е­ло­аб­ла­тив­ной ("ми­ни"-) ал­лот­ра­н­сплан­та­ции с целью дос­ти­же­ния та­ко­го уров­ня им­му­но­суп­рес­сии, ко­то­рый яв­ля­ет­ся дос­та­точ­ным для при­жив­ле­ния до­но­рс­кой тка­ни с раз­ви­ти­ем в даль­ней­шем эф­фек­та "тран­сплан­тат–про­тив–опу­хо­ли" (но не "тран­сплан­тат–про­тив–хо­зя­и­на"): по­лу­че­ны пер­вые об­на­де­жи­ва­ю­щие ре­зуль­та­ты. В част­ности, группа ECOG осу­ще­с­твля­ет по­пыт­ку сле­ду­ю­ще­го "тан­де­ма" — со­че­та­ния вы­со­ко­доз­ной те­ра­пии с ау­тот­ра­н­сплан­та­ци­ей с целью мак­си­маль­ной ци­то­ре­дук­ции и пос­ле­ду­ю­щей "ми­ни"-ал­лот­ра­н­сплан­та­ции для лик­ви­да­ции ми­ни­маль­ной ре­зи­ду­аль­ной бо­лез­ни: пи­лот­ные ис­сле­до­ва­ния по­ка­за­ли бо­лее 50 % пол­но­го от­ве­та на ле­че­ние.
Ми­е­лом­ная бо­лезнь от­но­сит­ся к опу­хо­лям с ма­лой фрак­ци­ей рас­ту­щих кле­ток: лишь нез­на­чи­тель­ная их часть пре­бы­ва­ет в кле­точ­ном цик­ле (те­че­ние ми­е­ло­мы по­доб­но хро­ни­чес­кой ми­е­ло­лей­ке­мии). Имен­но при этих за­бо­ле­ва­ни­ях за­мет­ное мес­то в ка­че­ст­ве под­дер­жи­ва­ю­щей те­ра­пии в слу­чае дос­ти­же­ния ре­мис­сии мо­жет за­ни­мать дли­тель­ное при­ме­не­ние ин­тер­фе­ро­на-α в до­зе, по мень­шей ме­ре, 3 млн МЕ три ра­за в не­де­лю в те­че­ние нес­коль­ких лет. Нес­мот­ря на от­дель­ные об­на­де­жи­ва­ю­щие ре­зуль­та­ты, про­ве­ден­ный в 2001 г. ме­та-ана­лиз 24 трай­лов с вклю­че­ни­ем свы­ше 4 тыс. боль­ных мно­же­ст­вен­ной ми­е­ло­мой не вы­я­вил дос­та­точ­но зна­чи­мых пре­и­му­ществ в от­да­лен­ных по­ка­за­те­лях вы­жи­ва­е­мос­ти, об­ще­го и без­ре­ци­див­но­го (relapse-free survival), при при­ме­не­нии ин­тер­фе­ро­на.
Ве­ду­щее мес­то в про­фи­лак­ти­ке и ле­че­нии сис­тем­но­го ос­те­о­по­ро­за и ос­те­о­ли­ти­чес­ких по­ра­же­ний при ми­е­лом­ной бо­лез­ни за­ни­ма­ют пре­па­ра­ты клас­са би­фос­фо­на­тов (клод­ро­нат per os или внутривенно, па­мид­ро­нат и зо­лед­ро­нат внут­ри­вен­но), об­ла­да­ю­щие преж­де все­го спо­соб­ностью уг­не­тать па­то­ло­ги­чес­кую ги­пе­рак­тив­ность ос­те­ок­лас­тов и их выз­ре­ва­ние. В ре­зуль­та­те дли­тель­но­го (в те­че­ние го­да и бо­лее) при­ме­не­ния этих пре­па­ра­тов прек­ра­ща­ет­ся ре­зо­рб­ция кос­тей, умень­ша­ет­ся кост­ная боль, сни­жа­ет­ся час­то­та ве­ро­ят­ных пе­ре­ло­мов и слу­ча­ев ги­пер­каль­ци­е­мии. При­ме­не­ние би­фос­фо­на­тов по­ка­за­но всем боль­ным с ми­е­лом­ной бо­лезнью, ко­то­рые име­ют ли­ти­чес­кие по­ра­же­ния кос­тей, приз­на­ки ос­те­о­по­ро­за и кост­ную боль: про­дол­жи­тель­ность ле­че­ния ос­та­ет­ся не­оп­ре­де­лен­ной. По­яв­ля­ет­ся все боль­ше сви­де­тельств то­го, что би­фос­фо­на­ты по­ми­мо уг­не­те­ния ос­те­о­к­лас­тов ока­зы­ва­ют пря­мое про­ти­во­опу­хо­ле­вое действие на ми­е­лом­ные клет­ки, в част­нос­ти пу­тем уг­не­те­ния сек­ре­ции ИЛ-6 клет­ка­ми стро­мы кост­но­го моз­га, сти­му­ля­цию ан­ти­ми­е­лом­ной ак­тив­нос­ти γ/δ Т-кле­ток, ин­дук­цию апоп­то­за в ми­е­лом­ных клет­ках.
Клод­ро­нат при­ме­ня­ет­ся в тра­ди­ци­он­ной до­зе 1600 мг/сут per os ежед­нев­но, а па­мид­ро­нат — в до­зе 90 мг внут­ри­вен­но ка­пель­но в те­че­ние 4 ча­сов еже­ме­сяч­но. Ин­фу­зия зо­лед­ро­на­та, ко­то­рый счи­та­ет­ся в 100–1000 раз бо­лее мощ­ным би­фос­фо­на­том, чем па­мид­ро­нат, про­дол­жа­ет­ся лишь 45 мин в до­зе 4 мг. Сле­ду­ет пом­нить о воз­мож­ном неф­ро­ток­си­ческом вли­я­нии би­фос­фо­на­тов, умень­шая их до­зу или прек­ра­щая вве­де­ние в за­ви­си­мос­ти от сте­пе­ни по­чеч­ной не­дос­та­точ­нос­ти (уров­ня кре­а­ти­ни­на в крови).
У мно­гих боль­ных ши­ро­ко при­ме­ня­ют ме­то­ды экстра­кор­по­раль­но­го очи­ще­ния кро­ви (плаз­ма­фе­рез, ге­мо­со­рб­ция и др.), осо­бен­но при ги­пер­вис­коз­ном синд­ро­ме, по­чеч­ной не­дос­та­точ­нос­ти, слиш­ком вы­со­ком уров­не па­рап­ро­те­и­на в кро­ви (> 130 г/л). При ги­пер­каль­ци­е­мии кро­ме кор­ти­кос­те­ро­ид­ной те­ра­пии осу­ще­с­твля­ют гид­ра­та­цию с пос­ле­ду­ю­щим наз­на­че­ни­ем ди­у­ре­ти­ков и не­мед­лен­ным при­ме­не­ни­ем би­фос­фо­на­тов внут­ри­вен­но.
Кро­ме за­мес­ти­тель­ных транс­фу­зий эрит­ро­мас­сы для ле­че­ния ане­мии у боль­ных ми­е­лом­ной бо­лезнью ши­ро­ко ис­поль­зу­ют пре­па­ра­ты ре­ком­би­на­нт­но­го эрит­ро­по­э­ти­на в до­зе от 30 тыс. до 40 тыс. МЕ в не­де­лю в те­че­ние не ме­нее од­но­го-по­лу­то­ра ме­ся­цев, что поз­во­ля­ет су­ще­ст­вен­но умень­шить ко­ли­че­ст­во ал­ло­ген­ных за­мес­ти­тель­ных ге­мот­ра­нс­фу­зий с со­от­ве­т­ству­ю­щи­ми рис­ка­ми и быст­рее дос­тичь нор­ма­ли­за­ции или су­ще­ст­вен­но­го по­вы­ше­ния уров­ня ге­мог­ло­би­на; от­вет на эрит­ро­по­э­тин дос­ти­га­ет­ся у 60–80 % боль­ных с мно­же­ст­вен­ной ми­е­ло­мой, не­за­ви­си­мо от сте­пе­ни по­ра­же­ния по­чек.

Прог­ноз

Проб­ле­ма воз­мож­нос­ти пол­но­го из­ле­че­ния боль­ных мно­же­ст­вен­ной ми­е­ло­мой до сих пор ос­та­ет­ся не­ре­шен­ной. Пол­ные дли­тель­ные ре­мис­сии яв­ля­ют­ся ред­костью, а пре­и­му­ще­ст­вен­но по­жи­лой воз­раст боль­ных, тя­же­лые кост­ные по­ра­же­ния и повреждение по­чек соз­да­ют до­пол­ни­тель­ные труд­нос­ти в их ку­ра­ции. Без при­ме­не­ния вы­со­ко­доз­ной хи­ми­о­те­ра­пии с тран­сплан­та­ци­ей ге­мо­по­э­ти­чес­ких тка­ней сред­няя про­дол­жи­тель­ность жиз­ни боль­ных мно­же­ст­вен­ной ми­е­ло­мой сос­тав­ля­ет око­ло 3 лет.

Статьи на похожую тематику:

1. Болезнь и смерть Сергея Есенина

2. В. С. Дзюрак, С. А. Возианов Мочекаменная болезнь

3. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и рефлюксоподобная функциональная диспепсия

4. Г. М. Бондаренко Болезнь Рейтера: современные взгляды на этиологию и патогенез

5. Т. А. Соломенцева Helicobacter pylori-позитивная, Helicobacter pylori-негативная язвенная болезнь: особенности патогенеза, диагностика, лечение