 |
статьи схожей тематики Я.И.Выговская, Ю.С.Кароль, Н.Ф.Бужерак
Приобретенные тромбоцитопатии
Тромбоцитопатии — это группа геморрагических синдромов, обусловленных наследственной либо приобретенной качественной неполноценностью или дисфункцией тромбоцитов. Наследственные тромбоцитопатии встречаются редко. Они могут быть результатом нарушения каждого этапа образования гемостатической пробки: адгезии тромбоцитов, агрегации, синтеза тромбоксана, реакции высвобождения внутритромбоцитарных субстанций, участия тромбоцитов в процессе свертывания крови. Причиной аномалии тромбоцитов могут быть дефекты рецепторов к отдельным агонистам на поверхности тромбоцита, нарушения в них обмена арахидоновой кислоты, нуклеотидов, кальция либо серотонина, а также молекулярные дефекты определенных мембранных гликопротеинов.
Я.И.Выговская, д.м.н., профессор;
Ю.С.Кароль, к.м.н.; Н.Ф.Бужерак, к.м.н.
Институт патологии крови и трансфузионной медицины АМН Украины, Львов
Приобретенные тромбоцитопатии выступают одной из причин кровоточивости "невыясненного генеза", которая встречается в терапевтической, хирургической, гинекологической, отоларингологической клинике. В первую очередь это касается так называемых малых форм кровоточивости (меноррагии, носовые кровотечения, незначительные геморрагии на коже), при которых количество тромбоцитов и показатели коагулограммы не отклоняются от нормы. В таких случаях необходимо провести исследование функции тромбоцитов.
Приобретенные (симптоматические) тромбоцитопатии развиваются как симптом при некоторых заболеваниях или как реакция на прием медикаментов. Наиболее часто они имеют место у больных гемобластозами (особенно парапротеинемическими), при лучевой болезни и иммунных гемопатиях.
В клинике внутренних болезней симптоматические тромбоцитопатии наблюдаются при тяжелых поражениях печени, почечной недостаточности, системной красной волчанке и других коллагенозах, иммунокомплексной патологии, при эндогенных интоксикациях (хронической пневмонии, хрониосепсисе), септических процессах, а также при большинстве инфекционных заболеваний. В гинекологической практике вторичной тромбоцитопатией могут быть обусловлены гипоэстрогенные маточные кровотечения. Вторичная тромбоцитопатия развивается, как правило, при массивных тромбоэмболиях, синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдроме), а также при массивной трансфузионной терапии.
В особую группу выделены так называемые медикаментозные, или токсогенные, тромбоцитопатии, возникающие в результате приема лекарственных средств, чаще всего аспирина, бутадиона, хинина и др.
Клиника
Симптоматические тромбоцитопатии характеризуются кровоточивостью микроциркуляторного типа. Наиболее часто наблюдаются кровотечения из носа, десен, маточные кровотечения (обильные и длительные менструации), геморрагические высыпания на коже, которые преимущественно появляются без существенных причин в виде мелкоточечных петехий и небольших синяков. Иногда отмечаются желудочные и почечные кровотечения, а также повышенная кровоточивость при порезах и оперативном вмешательстве (экстракции зубов, тонзиллэктомии).
Решающее значение для дифференциальной диагностики приобретенных и наследственных тромбоцитопатий (особенно дизагрегационных форм) имеет тщательно собранный анамнез. При наследственных тромбоцитопатиях повышенная кровоточивость отмечается с раннего детства, заболевание протекает с периодами обострения и относительного клинического затишья. Часто повышенную кровоточивость удается выявить у членов семьи больного. Важное значение имеет и отсутствие у пациента заболеваний, протекающих с симптоматической тромбоцитопатией, а также неприменение им в соответствующий период каких-либо лекарственных средств.
Сравнительно небольшая продолжительность геморрагического диатеза или острое его начало, наличие у больного заболевания, протекающего с симптоматической тромбоцитопатией, а также прием медикаментов являются основанием для того, чтобы заподозрить приобретенную тромбоцитопатию. Следует отметить, что в некоторых случаях кровоточивость может быть первым симптомом перечисленных заболеваний или даже предварять их клиническую манифестацию, поэтому точный диагноз может быть поставлен лишь после соответствующего лабораторного обследования.
Наряду с общностью клинических проявлений и наличием нарушений функции тромбоцитов при всех приобретенных тромбоцитопатиях, вторичная тромбоцитопатия при некоторых заболеваниях имеет свои особенности.
Нарушения функции тромбоцитов при почечной недостаточности
Кровоточивость разной интенсивности наблюдается у 2/3 больных с острой и хронической формами почечной недостаточности. Чаще всего это носовые, гастроинтестинальные и урогенитальные кровотечения. Одной из причин расстройства гемостаза при почечной недостаточности являются разного рода нарушения функции тромбоцитов, патогенез которых до настоящего времени полностью не выяснен. При лабораторном исследовании выявляют снижение адгезивности тромбоцитов к стеклу, нарушение агрегации (под воздействием многих агонистов), а также реакции высвобождения, уменьшение активности фактора 3, расстройства ретракции сгустка крови, увеличение длительности кровотечения. Важно отметить, что после гемодиализа дефект гемостаза ликвидируется, поэтому считают, что основной причиной функциональных расстройств тромбоцитов при почечной недостаточности является влияние уремических токсинов. У больных с почечной недостаточностью обнаруживают также количественные и качественные отклонения фактора V Виллебранда.
При уремических кровотечениях гемостатический эффект может наступать в результате применения десмопрессина, что объясняют высвобождением фактора V Виллебранда из эндотелиальных клеток под действием этого препарата. Наилучший гемостатический эффект достигается после гемодиализа, хотя сама процедура с экстракорпоральной циркуляцией может вызывать кратковременные нарушения тромбоцитарного гемостаза.
При заболеваниях печени
Патогенез кровоточивости при заболеваниях печени сложен. Существенное значение имеют дефицит факторов протромбинового комплекса, обусловленный нарушением их синтеза в пораженной печени, и активация фибринолиза; часто у таких пациентов наблюдается тромбоцитопения, которая, в свою очередь, может быть обусловлена нарушением дозревания мегакариоцитов, повышенной секвестрацией тромбоцитов в селезенке и расстройством распределения пластинок. Кроме этого, у части больных с поражением паренхимы печени наблюдаются расстройства функции тромбоцитов: нарушаются адгезия, агрегация пластинок и реакция высвобождения.
Описаны нарушения обмена арахидоновой кислоты. При тяжелых поражениях паренхимы печени причиной кровоточивости может быть ДВС-синдром.
При экстракорпоральной циркуляции
Примерно у 10 % больных с экстракорпоральной циркуляцией отмечается кровоточивость, обусловленная тромбоцитопенией или тромбоцитопатией. Тяжесть поражения тромбоцитов коррелирует с продолжительностью экстракорпоральной циркуляции. При этом увеличивается длительность кровотечения, снижается агрегационная способность тромбоцитов, наблюдается дефект пула накопления. Последний может касаться α- гранул или же одновременно α- и β-гранул. Причиной таких расстройств является контакт тромбоцитов с чужеродной поверхностью при экстракорпоральной циркуляции. Следует помнить, что в этих условиях активируется также система фибринолиза, а в результате гемодилюции снижается концентрация прокоагулянтов, что может усиливать кровоточивость.
При продолжительном кровотечении, обусловленном тромбоцитопенией или тромбоцитопатией, в частности после операции на открытом сердце, необходимы трансфузии концентрата тромбоцитов. У части пациентов склонность к кровотечениям уменьшается после введения десмопрессина.
Вследствие влияния антитромбоцитарных антител
Нарушения функции тромбоцитов наблюдаются у некоторых лиц с иммунной тромбоцитопенической пурпурой. В первую очередь это пациенты, у которых при количестве тромбоцитов более 50 x 109/л отмечаются проявления геморрагического диатеза и увеличение длительности кровотечения. При исследовании функции тромбоцитов у них выявляют нарушение агрегации вследствие стимуляции низкими дозами коллагена и отсутствие второй волны в агрегограмме при стимуляции аденозиндифосфатом (АДФ) или адреналином — т. е. изменения, характерные для заболеваний пула накопления.
Такие же изменения отмечаются и при других аутоиммунных заболеваниях, сопровождающихся тромбоцитопенией, в частности при системной красной волчанке и других коллагенозах. Причиной нарушений функции тромбоцитов являются антитромбоцитарные антитела, но патогенез их до сих пор не выяснен.
При иных заболеваниях
Описана тромбоцитопатия при гипоэстрогенных маточных кровотечениях. Нарушение функции тромбоцитов имеет место при гипотиреозе, дефиците витамина С, анемии, вызванной дефицитом витамина B12, ДВС-синдроме, гемолитико-уремическом синдроме, мононуклеозе, в послеоперационный период, при врожденных пороках сердца, сахарном диабете, при гиперлипидемиях, ожогах, у лиц, страдающих алкоголизмом. Кратковременные расстройства адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов развиваются после массивных переливаний крови или введения ее препаратов.
Тромбоцитопатии при заболеваниях крови
Геморрагический синдром при острой лейкемии чаще всего обусловлен тромбоцитопенией, но у некоторых больных, в частности с геморрагическими проявлениями, при количестве тромбоцитов, превышающем критическое число, причиной кровотечений выступает тромбоцитопатия.
При лабораторном исследовании у таких лиц выявляют снижение ретенции тромбоцитов на стекле, коллаген-, АДФ- и адреналин-агрегации, уменьшение активности пластиночного фактора 3.
Качественные изменения тромбоцитов имеют характер приобретенного заболевания пула накопления или нарушения реакции высвобождения. При миелоидных вариантах острой лейкемии тромбоцитопатия встречается в два раза чаще, чем при лимфобластном варианте. Причем в таких случаях кроме функциональных нарушений часто наблюдаются морфологические изменения тромбоцитов — анизопойкилоцитоз, что, очевидно, обусловлено вовлечением мегакариоцитопоэза в лейкемическую трансформацию.
Подобные нарушения функции тромбоцитов наблюдаются и при миелодиспластическом синдроме.
У больных с миелопролиферативными заболеваниями, протекающими с гипертромбоцитозом или без него (эритремия, сублейкемический миелоз, хроническая миелоидная лейкемия, идиопатическая тромбоцитемия), бывают как тромбоэмболические, так и геморрагические осложнения. Кровоточивость, например, после экстракции зуба у пациента с увеличенным количеством тромбоцитов может быть первым симптомом миелопролиферативного заболевания. Указанные расстройства гемостаза обусловлены дисфункцией тромбоцитов, возникающей вследствие вовлечения мегакариоцитопоэза в злокачественную трансформацию (Phadkе K. и соавт., 1981).
Считают, что кроме первичного внутреннего пластиночного дефекта причиной заболеваний пула накопления при миелопролиферативных заболеваниях может быть также внутрисосудистая активация тромбоцитов в результате хронического ДВС-синдрома, воздействия на тромбоциты малых доз агрегирующих агентов и метаболитов, образующихся в зонах гипоксии. Отмечают отдельные качественные отличия дисфункции тромбоцитов при разных формах миелопролиферативных процессов. Так, при идиопатической тромбоцитемии снижение агрегационной способности тромбоцитов под действием коллагена, адреналина, АДФ имеет место лишь у части больных, у других же агрегационная функция тромбоцитов не нарушена. В тромбоцитах таких больных снижено также содержания АДФ и аденозинтрифосфата (АТФ).
У пациентов с эритремией наиболее часто наблюдается отсутствие адреналин-агрегации, хотя у некоторых нарушена также АДФ- и коллаген-агрегация.
Расстройства функции тромбоцитов, характерные для заболевания пула накопления, возникают также при сублейкемическом миелозе и хронической миелоидной лейкемии.
Вопрос о влиянии лечения на функцию тромбоцитов при миелопролиферативных заболеваниях остается предметом дискуссии. Одни авторы отмечают улучшение функции тромбоцитов у части больных после химиотерапии, другие таких изменений не наблюдают.
Кровоточивость при волосатоклеточной лейкемии обусловлена в основном тромбоцитопенией, но описаны отдельные случаи геморрагических проявлений, обусловленных тромбоцитопатией, и при данной форме гемобластоза.
Выраженный геморрагический синдром — одно из частых проявлений парапротеинемических гемобластозов. Среди причин кровоточивости при парапротеинемии выделяют также нарушения функции тромбоцитов. Так, тромбоцитопатия наблюдается у 30 % больных с миеломой IgA или болезнью Вальденстрема, и у 15 % — с миеломой IgG.
Функциональные расстройства тромбоцитов при моноклональных гаммапатиях являются следствием "окутывания" тромбоцитов парапротеином, в результате чего нарушается активация пластинок и возникают расстройства их адгезивности. Степень дисфункции тромбоцитов при данной патологии зависит от концентрации иммуноглобулина и от его класса. Так, расстройства коллаген- и АДФ-агрегации наблюдаются лишь при концентрации IgG или IgA более 50 г/л. IgM блокирует агрегацию тромбоцитов в значительно более низких концентрациях. Кровоточивость при парапротеинемических гемобластозах может быть обусловлена не только тромбоцитопатией, но и взаимодействием парапротеинов с факторами свертывания крови и, соответственно, нарушением гемокоагуляции. Описаны расстройства полимеризации фибрина при миеломе IgG и IgA, а у больных с миеломой IgG — также парапротеин с гепариноподобным антикоагуляционным действием. У лиц со множественной миеломой наблюдали приобретенный синдром V Виллебранда.
Уменьшение кровоточивости и улучшение функции тромбоцитов наступают после успешного лечения основного заболевания, а в острых случаях — после плазмафереза.
Медикаментозные тромбоцитопатии
Особого внимания заслуживают медикаментозные тромбоцитопатии — в связи с тем, что они могут стать причиной тяжелых кровотечений, особенно если их генез не установлен и больной продолжает принимать лекарственное средство. Влиять на обмен веществ тромбоцитов и вызывать существенные нарушения их функции могут многие медикаменты. В зависимости от доминирующего эффекта такие препараты делят на следующие группы.
Ингибиторы обмена арахидоновой кислоты. Медикаменты, которые тормозят обмен арахидоновой кислоты, действуют на этапе ее высвобождения из фосфолипидов оболочки тромбоцитов или блокируют ее дальнейший обмен до тромбоксана А2. К ним относятся:
- ингибиторы фосфолипаз (антималярийный препарат хинакрин, некоторые стероидные гормоны в высоких дозах, в частности гидрокортизон)
- ингибиторы циклооксигеназы (все нестероидные противовоспалительные средства — ацетилсалициловая кислота (АСК), индометацин, бутадион, ибупрофен, напроксан и др.)
- ингибиторы тромбоксан-синтетазы (простациклин и его синтетические аналоги, а также имидазол). Эти препараты тормозят синтез тромбоксана А2 на последнем этапе.
В клинической практике чаще всего встречается кровоточивость, обусловленная приемом АСК. Нарушение функции тромбоцитов наступает уже через 2 часа после приема аспирина и сохраняется в течение 6–10 дней после его отмены (т. е. в течение жизни циркулирующих в период приема АСК тромбоцитов). Важно отметить, что АСК стабильно фиксируется на рецепторах тромбоцитов, в связи с чем последующие дозы препарата не связываются с уже блокированными тромбоцитами и не усугубляют их функциональные расстройства. Таким образом, кровоточивость может проявляться как во время лечения АСК, так и в течение нескольких дней после отмены препарата, до появления новой генерации тромбоцитов.
У лиц с нормальным гемостазом и без патологии пищеварительного тракта во время лечения АСК спонтанные кровотечения почти не наблюдаются. Однако тяжелые желудочно-кишечные кровотечения могут возникать у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. Прием АСК может стать причиной тяжелых кровотечений у пациентов с геморрагическими диатезами, а также с компенсированным гемостатическим дефектом (при заболеваниях печени, почек, миелопролиферативных заболеваниях, алкоголизме). У таких лиц наблюдаются кровотечения из пищеварительного тракта, носовые кровотечения, повышенная кровоточивость при травмах. Частота кровотечений увеличивается, если больные одновременно с АСК принимали антибиотики.
Оперативное вмешательство в период лечения АСК или в первые дни после ее отмены может сопровождаться геморрагическими осложнениями. В связи с этим плановые операции, в частности тонзиллэктомию, у пациентов, которые лечились АСК, следует проводить не раньше, чем через две недели после отмены медикамента.
Для данной формы тромбоцитопатии характерны увеличение длительности кровотечения, нарушение агрегации тромбоцитов при стимуляции слабыми агонистами (АДФ, адреналином, коллагеном в низких дозах), а также торможение реакции высвобождения.
Механизм действия других противовоспалительных препаратов аналогичен, но влияние их кратковременно.
Препараты, повышающие содержание в тромбоцитах циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Увеличение концентрации цАМФ в тромбоцитах может осуществляться:
а) путем стимуляции аденилатциклазы. Такое свойство имеют простагландин Е1, простациклин и его аналоги. В результате применения этих препаратов значительно увеличивается длительность кровотечения, тормозятся агрегация тромбоцитов и реакция высвобождения;
б) путем торможения деградации цАМФ ингибиторами фосфодиэстеразы, к которым относятся дипиридамол (курантил, персантин), теофиллин, эуфиллин, папаверин и др. Указанные препараты тормозят адгезию тромбоцитов к стеклу и субэндотелию, вторую волну агрегации на адреналин, АДФ, несколько ослабляют реакцию высвобождения, однако их действие в сравнении с простациклином и простагландином Е1 является слабым. Действие дипиридамола потенцируется при одновременном применении АСК.
Антибиотики. Высокие дозы антибиотиков пенициллинового ряда, в частности карбенициллина, могут привести к увеличению длительности кровотечения, торможению агрегационной и секреторной функций тромбоцитов. При лечении пенициллином G, карбенициллином может наблюдаться кровоточивость, но ее интенсивность значительно меньше и не коррелирует с данными лабораторного исследования. Тормозить функцию тромбоцитов могут также цефалоспорины, но кровоточивость при этом не возникает. Угроза геморрагий при лечении цефалоспоринами имеет место у пациентов с первичными нарушениями гемостаза (тромбоцитопенией, коагулопатией, уремией).
Антикоагулянты. Наряду с антикоагулянтным действием гепарин влияет также на функцию тромбоцитов — тормозит их коллагенагрегацию и секреторную функцию. Частично этот эффект может быть обусловлен сниженной коагуляционной активностью крови под действием гепарина и как следствие — уменьшением образования тромбина на поверхности тромбоцитов. Имеются также доказательства, что гепарин (особенно его макромолекулярные фракции) активирует функцию тромбоцитов. Некоторые авторы считают, что гиперагрегация тромбоцитов может быть причиной тромбоцитопении, которая иногда наблюдается при лечении гепарином.
Расстройства функции тромбоцитов возникают и в процессе лечения фибринолитическими препаратами, что является следствием тормозящего влияния продуктов распада фибрина (фибриногена) на агрегационную функцию тромбоцитов.
Декстраны. Известно, что после инфузии декстранов (в частности, реополиглюкина) удлиняется время кровотечения, снижаются адгезивная, агрегационная, секреторная и прокоагуляционная функции тромбоцитов. Максимальный эффект отмечается через 4–8 часов после введения препарата и зависит от его дозы. Декстраны не только влияют на тромбоциты — они тормозят также полимеризацию фибрина, однако повышенный риск кровотечений возникает лишь при одновременном применении гепарина или у пациентов с первичным дефектом гемостаза.
Цитостатические препараты. Некоторые цитостатические препараты снижают адгезивно-агрегационную функцию тромбоцитов: в частности, при лечении высокими дозами митрамицина увеличивается длительность кровотечения, могут возникать кровотечения из слизистых оболочек. Нарушения функции тромбоцитов, которые выявляются in vitro при лечении даунорубицином и BCNU, клинически не проявляются.
Другие препараты. Многие лекарственные средства тормозят адгезивную, агрегационную и секреторную функции тромбоцитов. К ним относятся медикаменты, применяемые для местной анестезии (кокаин, лидокаин, прокаин и т. п.), антидепрессивные препараты (фенотиазин, амитриптилин), а также клофибрат, витамин Е, фуросемид, нитроглицерин и многие другие. При лечении указанными препаратами длительность кровотечения не увеличивается, клинические проявления геморрагического диатеза отсутствуют.
Следует отметить, что сильным ингибитором агрегации тромбоцитов является алкоголь, но действие его кратковременно. Подобно АСК влияет на тромбоциты уксус, но значительно слабее и кратковременно.
При медикаментозных тромбоцитопатиях необходимо немедленно отменить лекарство, вызвавшее нарушение функции пластинок, предупредив пациента об опасности повторного приема данного препарата. Для борьбы с кровотечением применяют этамсилат, аминокапроновую кислоту, адроксон (1–2 мл 0,025 % раствора 2–4 раза в сутки), а в случае профузных кровотечений — трансфузии тромбоцитной массы, полученной на сепараторе клеток.
Статьи на похожую тематику:1. Я.И.Выговская, А.А.Мазурок, Л.М.Лукавецкий
Железодефицитная анемия
|
 |