 |
статьи схожей тематики В.Л.Новак, Г.И.Звир, С.В.Примак
Т-клеточные лимфомы кожи: современные стратегии лечения
В.Л.Новак, д.м.н., профессор; Г.И.Звир, к.биол.н., С.В.ПРимак
Институт патологии крови и трансфузионной медицины АМН Украины, Львов
Т-клеточная лимфома кожи (ТКЛК) — медленно текущее заболевание низкой степени злокачественности, проявляющееся быстрым размножением одной из субпопуляций Т-лимфоцитов — Т-хелперов.
Т-лимфоциты склонны скапливаться под эпидермисом, вызывая его поражение; в циркулирующей крови их концентрация у больных лимфомой также существенно повышена по сравнению с нормой.
ТКЛК чаще всего протекает как грибовидный микоз или его лейкемический вариант — синдром Сезари. Грибовидный микоз — это опухоль из мелких лимфоцитов с фенотипом зрелых лимфоцитов-хелперов (CD4+). Характерные морфологические признаки включают в себя палочковидный инфильтрат из атипичных лимфоидных клеток в верхних слоях дермы. Абсцессы Потрие представляют собой небольшие скопления в эпидермисе атипичных лимфоидных клеток и являются важным гистологическим признаком, помогающим установить диагноз.
Гистологически и клинически выделяют 3 стадии грибовидного микоза: эритематозную, бляшечную и опухолевую. Вначале малигнизированные лимфоциты депонируются в коже, где инициируют ее поражение: кожа покрывается рассеянными или сливающимися эритематозными, а также сильно зудящими эритемато-сквамозными очагами красного или красновато-синюшного цвета. Эта фаза считается премикотической. С прогрессированием заболевания экзематозное поражение превращается в эритематозные индуративные бляшки (фаза бляшек). В это время, как правило, можно установить точный морфологический диагноз с помощью биопсии кожи. У большинства больных диагноз устанавливают именно в фазе бляшек.
Со временем количество и размеры бляшек увеличиваются, они начинают занимать все большую поверхность тела. Увеличивается и их толщина. Бляшки превращаются в узлы или опухолевые инфильтраты, а затем часто изъязвляются и вторично инфицируются. На фоне прогрессирования заболевания увеличиваются лимфоузлы. У большинства пациентов с терминальной стадией заболевания имеет место явная диссеминация процесса по внутренним органам. Поражен может быть любой внутренний орган, но наиболее часто — костный мозг, печень, легкие и селезенка.
Синдром Сезари — это вариант ТКЛК с наличием или развитием на коже диффузной эритемы (генерализованной эритродермии) в сочетании с циркуляцией злокачественных Т-клеток (клеток Сезари) в периферической крови в количестве > 10 %. Кожа имеет насыщенный синюшно-красный цвет, отечна, инфильтрована. Для генерализованной эритродермии характерен сильный зуд, результатом которого являются значительная экскориация и изъязвление кожи. Отмечаются дистрофические изменения ногтей и волос, кератоз на ладонях и подошвах. У 15 % больных заболевание фактически начинается с синдрома Сезари.
До установления диагноза ТКЛК большинство пациентов имеют многолетний анамнез в виде периодически обостряющегося зудящего поражения кожи, которое часто ошибочно принимают за экзему или другие доброкачественные процессы.
Выживаемость больных с ТКЛК исчисляется годами, если не десятилетиями. Однако подавляющее большинство пациентов излечить невозможно, многие из них в конце концов умирают от осложнений, связанных с лимфомой.
В последнее время для определения стадии ТКЛК наиболее часто пользуются системой TNM: Т1— ограниченные бляшки (поражено < 10 % кожи); Т2 — генерализованные бляшки (поражено ≥10 % поверхности тела); ТЗ — присутствует одна или несколько кожных опухолей, Т4 — генерализованная эритродермия. Последнее означает по меньшей мере ІІІ стадию заболевания.
Терапевтическая тактика при ТКЛК определяется клинической стадией болезни, гистологическим вариантом опухоли, локализацией процесса, возрастом больного и его общим состоянием. Современная медицина, как мы уже упоминали, пока еще не располагает схемами лечения, которые бы обеспечивали полное выздоровление больных с ТКЛК.
Стадия предопределяет прогноз заболевания. Более 90 % больных с I стадией остаются живы в течение 5 лет, а двухлетняя выживаемость при IV стадии составляет менее 50 %.
Заболевание, ограниченное кожей, как правило, можно лечить с помощью различных препаратов местного действия, способных контролировать симптомы со стороны кожи, а при поражении внутренних органов необходима системная химиотерапия.
По данным Национального института рака США (NCI, 1998), для лечения больных с ТКЛК общепринятыми являются
3 вида терапии.
1. Облучение. Поскольку ТКЛК обладает исключительной радиочувствительностью, лучевая терапия является эффективным средством для контроля за кожными проявлениями заболевания. Главное преимущество электронного облучения по сравнению с другими видами ионизирующей радиации заключается в пространственном распределении энергии. Доза от электронного пучка максимальна на глубине пролиферата, далее она резко снижается. То есть облучение пучком электронов доставляет дозу облучения к поверхности кожи. Его токсическое действие ограничено кожей (например, эритема, десквамация эпителия, алопеция и повреждение потовых желез) и обычно прекращается вместе с окончанием лечения. Это высокоэффективная терапия для лечения поверхностных кожных поражений; общий ответ на тотальное облучение кожи пучком электронов составляет около 100 % (включая полные и частичные ответы), при этом у более чем 90 % лиц с ограниченным числом бляшек удается достичь полной ремиссии.
Многолетние исследования позволили прийти к заключению о целесообразности применять тотальное облучение кожи как монотерапию при лечении больных с эритродермической формой грибовидного микоза (если отсутствуют признаки лейкемизации). Если же злокачественный процесс затронул систему кровообращения, лимфоузлы и внутренние органы, тотальное облучение кожи менее результативно.
2. Местная химиотерапия. На ранних (І–ІІа) стадиях ТКЛК применяют местно цитостатические препараты (мустарген, кармустин) или монохимиотерапию per os (метотрексат, хлорамбуцил). Местная аппликация мустаргена является эффективным видом терапии на стадии бляшек. Лечение проводят каждый день. Препарат наносят на пораженные участки до тех пор, пока кожа не станет чистой (обычно на протяжении 6–12 месяцев), а затем на 1–2 года назначают поддерживающую терапию. К сожалению, пока нет цитостатических препаратов, которые бы влияли только на опухоль. Поэтому химиотерапия часто приводит к тяжелым побочным эффектам (тромбоцитопении, лейкопении и др.). Токсические проявления мустаргена, например, включают в себя реакции гиперчувствительности, вторичный рак кожи, возникающий при длительном применении препарата.
В поисках альтернативы на ранних стадиях грибовидного микоза используют местно кортикостероидные гормоны. Общая ремиссия при стадиях T1 и T2 составила соответственно 63 и 25 %, частичная — 31 и 57 %; позитивный результат отмечен в 94 и 82 % случаев. Однако у 13 % пациентов наблюдалась обратимая депрессия уровня кортизола в плазме, а у одного — локальная атрофия кожи.
Системная химиотерапия на ранних стадиях ТКЛК не оказывает влияния на исход заболевания и поэтому обычно в качестве инициального лечения не применяется.
Комплексная терапия на поздних стадиях ТКЛК, в первую очередь на IV стадии, а также в случае резистентности к другим видам лечения предполагает использование комбинации различных вариантов и последовательности лучевого и медикаментозного лечения. Применяют разные схемы системной полихимиотерапии или монохимиотерапии аналогами нуклеозидов, которые взаимодействуют с ферментом аденозиндезаминазой, оказывая селективный лимфоцитолитический эффект.
В комплексной терапии больных с ТКЛК используют также препараты, обладающие одновременно антипролиферативными, иммунокорригирующими или дифференцирующими свойствами (интерферон, ретиноиды). В целях оптимизации интерфероновой монотерапии применяют комбинацию интерферон + ретиноиды (общая ремиссия — 38 %). Комбинированную терапию с использованием гаммаферона и проспидина рекомендуется проводить больным грибовидным микозом І–ІІ стадии; на ІІІ стадии и при наличии противопоказаний (возраст, сопутствующие заболевания, неудовлетворительные показатели крови) она менее эффективна.
Хотя эффект системной химиотерапии объективно отмечается почти у двух третей больных ТКЛК, добиться излечения с ее помощью невозможно. Более того, она даже не увеличивает эффективность местного лечения. Роль системной химиотерапии ограничивается паллиативной целью — облегчить симптомы, которые нельзя контролировать с помощью местной терапии. При продвинутых стадиях кожного заболевания, а также при симптомах вовлечения лимфатических узлов или внутренних органов и при синдроме Сезари принести больному облегчение может моно- или полихимиотерапия с использованием алкилирующих агентов, метотрексата, этопозида, доксорубицина, преднизолона, блеомицина, цисплатина и флударабина. Кроме того, полихимиотерапия показана при наличии признаков трансформации в высокозлокачественную Т-клеточную лимфому.
3. ПУВА (псорален ультрафиолет А)-фотохимиотерапия. Заключается в облучении длинноволновыми ультрафиолетовыми лучами после применения per os метоксипсоралена — фотосенсибилизирующего препарата, способного ковалентно присоединяться к ДНК и после активации ультрафиолетовыми лучами спектра А (УФА) вызывать гибель клеток. Лечение проводят 3 раза в неделю до исчезновения клинических проявлений, затем назначают убывающую поддерживающую терапию. Как и при использовании других препаратов местного действия, наилучшие результаты наблюдаются у больных без опухолевидных и толстых бляшек. Острые токсические реакции — кожный зуд и эффект солнечного ожога; основные отсроченные осложнения — развитие вторичного рака кожи.
Важным стимулом к продолжению исследований по эффективности применения УФА в терапии ТКЛК послужило открытие, сделанное в Йельском университете Р. Эдельсоном и соавторами. Первоначальная логика экспериментов была простой: если Т-хелперов в крови слишком много, следует уменьшить их количество. Так как ПУВА-воздействие при достаточно высоких дозах способно повреждать геном и вызывать гибель клеток, авторы решили облучать лейкоциты в присутствии псораленов. Для этого у больных брали кровь и, чтобы уменьшить поглощение УФА-излучения гемоглобином, лейкоциты отделяли от эритроцитов (лейкаферез) и затем облучали в присутствии псораленов.
Для того чтобы проверить, не будет ли ПУВА-повреждение лейкоцитов токсичным для больных, облученную кровь вводили обратно в кровеносное русло. При этом состояние безнадежных больных значительно улучшалось, а у некоторых из них признаки заболевания исчезли полностью. Таким образом был открыт новый метод псораленовой фотохимиотерапии, названный фотоферезом. Этот вид лечения наиболее результативен у больных с эритродермией и/или синдромом Сезари.
Оказалось, что фотоферез эффективнее, чем ПУВА-терапия, не только при кожной Т-клеточной лимфоме, но и при других заболеваниях: псориазе, ревматоидном артрите и даже СПИДе. Спектр заболеваний (прежде всего с патологическими изменениями в Т-клеточном звене иммунитета), излечиваемых с помощью фотофереза, оказался широким, и в настоящее время метод находит все более широкое применение в клининической практике.
Открытие фотофереза привело к значительному прогрессу в понимании механизма псораленовой фотохимиотерапии. Дело в том, что при ПУВА-терапии воздействие оказывалось непосредственно на поверхность кожи. Это создавало иллюзию локального характера влияния псораленов и света на аномально быстро делящиеся в коже клетки. До открытия фотофереза считали, что при ТКЛК псоралены вступают в фотохимические реакции непосредственно с локализованными под эпидермисом, злокачественно размножающимися клетками (Т-хелперами), а псориаз лечится за счет того, что образование сшивок псорален–ДНК приводит к торможению деления клеток в псориазных бляшках. При фотоферезе облучались только лейкоциты, тогда как псориатические бляшки или кожные опухоли вообще не подвергались облучению и в них не могли протекать фотохимические реакции псораленов. Тем не менее терапевтический эффект у больных наблюдался.
Р.Эдельсон и его сотрудники в многочисленных экспериментах на животных и людях доказали, что фотореакции псораленов действуют на иммунную систему, в частности на Т-клеточное звено иммунитета. Сегодня известно, что главную роль играют дендритные клетки (ДК), которые индуцируют иммунологический ответ против патологического клона клеток. Незрелые ДК, активированные фотоферезом, фагоцитируют апоптические клетки, совершают процессинг и представление пептидов CD4+-клеткам вместе с молекулами МНС класса ІІ. Созревание ДК завершается с помощью Т-хелперов. В конечном итоге ДК, "нагруженные" патологическими Т-клеточными пептидами, мигрируют к вторичным лимфоидным органам, стимулируют CD8+-клетки, индуцируя цитотоксический (Тh1) иммунный ответ, направленный против малигнизированных клонов.
В Украине метод фотофереза в терапии ТКЛК впервые применен в отделе экстракорпоральной гематологии Института патологии крови и трансфузионной медицины АМН Украины. Проведенные исследования подтвердили эффективность этого метода. Отмечена положительная корреляция улучшения клинических параметров с иммунологическими показателями. В Институте продолжается изучение отдаленных результатов лечения и оптимизации фотодинамической терапии больных с ТКЛК.
Статьи на похожую тематику:1. М.Н.Клименко, Т.М.Михасева, А.Т.Остапенко, Ж.С.Голяс
/дерматологія/ Опыт наружного лечения при псориазе складок кожи
2. Портальная гипертензия: современные интервенционные методики лечения
3. Я. Ф. Кутасевич
Современные возможности наружного лечения дерматологических больных
4. С.А.Сивокович, А.А.Губарева
Неходжкинские лимфомы
5. Левофлокс при неосложненных и осложненных заболеваниях кожи и мягких тканей — обоснование применения
6. Гість редакції — В. Л. Новак
7. В.Л.Новак
Гематология в Украине: проблемы, перспективы развития
8. В.Л.Новак, В.Е.Логинский, А.В.Стасишин
Гемофилия: клиника, диагностика, лечение
9. Б.А.Кондрацкий, В.Л.Новак
Опыт применения в клинической практике комплексного инфузионного препарата Реосорбилакт
10. Современные тенденции в трансплантации печени
|
|
