 |
статьи схожей тематики Е.Ф.Чернушенко
Иммунопатогенез аллергических заболеваний
Е.Ф.ЧЕРНУШЕНКО, д.мед.н., профессор, чл.-кор. АМН Украины
/Институт фтизиатрии и пульмонологии им.Ф.Г.Яновского АМН Украины, Киев/
В последние годы мировая медицинская статистика констатирует рост числа аллергических заболеваний (АЗ). Причины этого явления связаны с рядом факторов, способствующих аллергизации населения:
- ухудшением экологической обстановки;
- увеличением контакта населения с химическими веществами — как на производстве, так и в быту;
- нерациональным питанием, применением продуктов с консервантами, красителями, пищевыми добавками, увеличением числа лиц с патологией органов пищеварительной системы;
- растущей урбанизацией, изменением образа жизни, увеличением числа стрессовых ситуаций, ростом числа лиц с асоциальным поведением (нарко-, алкоголезависимых и др.);
- изменением структуры заболеваемости и болезненности населения, участившимися эпидемиями гриппа;
- увеличением производства и потребления лекарственных препаратов и самолечением.
Анализ роли перечисленных факторов доказывает их влияние на распространенность АЗ и не позволяет надеяться на снижение заболеваемости в ближайшие годы.
В патогенезе АЗ основная роль отводится иммунологическим механизмам, которые обусловлены реакциями клеток иммунной системы на антигенное (аллергенное) воздействие. Характер и интенсивность иммунного ответа определяются видом аллергенов (инфекционные, растительные, пищевые, бытовые, химические, лекарственные и т.п.) и рядом условий (доза, свойства аллергена, кратность и длительность воздействия, пути поступления в организм и т.д.). С другой стороны, играет роль состояние пациента (защитные свойства кожи и слизистых оболочек), наличие отягощающих факторов (наследственность, профессиональный маршрут, экологические условия, перенесенные и сопутствующие заболевания и др.). Основное значение имеет состояние клеток иммунной системы, регулирующих и взаимодействующих с другими системами (эндокринная, нервная).
В реализации иммунного ответа на аллерген участвуют разнообразные клеточные элементы (лимфоциты, нейтрофильные, базофильные, эозинофильные гранулоциты, моноциты, эндотелиоциты, эпителиоциты, фибробласты, тромбоциты и гуморальные факторы — комплемент, биологически активные вещества, цитокины (ЦК), селектины, интегрины и др.). Особая роль отводится цитокиновой системе. Цитокины-пептиды, продукты синтеза различных клеток, обеспечивают их взаимодействие в условиях нормы и при активации аллергенами. Среди ЦК следует выделить интерлейкины (ИЛ), интерфероны (ИНФ), ростовые, колониестимулирующие факторы и др.
Следует остановиться на некоторых вопросах терминологии. Понятие “аллергия” включает в себя состояние сенсибилизации, характеризующееся появлением клеток, чувствительных к аллергену и наличием специфических антител. Это первичный, закономерный иммунный ответ на антиген, который клинически не проявляется. При повторном контакте с аллергеном развивается аллергическая реакция — вторичный иммунный ответ. В зависимости от его интенсивности, которая определяется степенью первичной сенсибилизации, дозой аллергена и путем поступления его в организм, аллергическая реакция может либо быстро затихнуть (что имеет место у большинства практически здоровых лиц), либо при значительной выраженности стать причиной воспалительной реакции в тканях, т.е. аллергического заболевания.
Существует ряд факторов, способствующих развитию АЗ.
1. Наследственность, обусловленная генами иммунного ответа (Ir-гены), которые определяют интенсивность и характер иммунного ответа на аллерген (клеточная сенсибилизация, синтез антител). Известно, что высокий уровень IgE-основного иммуноглобулина при аллергозах может быть не только у аллергиков, но и у практически здоровых лиц. Это связано с генетически обусловленной высокой активностью В-лимфоцитов к продукции IgE. В этих случаях связь с цитокиновым балансом и действием аллергена не всегда может быть установлена.
2. Ослабление механизмов местной защиты (перенесенные заболевания), снижение уровня секреторного IgA, недостаточность макрофагальной защиты, что влечет за собой проникновение в организм пылевых, пыльцевых, инфекционных и других аллергенов.
3. Ослабление Т-супрессорного звена, ведущее к гиперпродукции антител (IgE, IgG ) и формированию иммунных комплексов.
4. Длительное антигенное воздействие (частые и рецидивирующие заболевания, длительный прием лекарственных препаратов), нарушающее дезинтоксикационные механизмы и баланс цитокиновой системы.
Существует ряд классификаций аллергических реакций: по скорости развития (немедленные, замедленные), по локализации (дерматит, миокардит, ринит и др.). По характеру тканевых изменений (Gell, Coombs, 1962) выделяют 4 типа реакций: анафилактические, цитотоксические, иммунокомплексные и гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ). Они отличаются главным образом механизмом первичной сенсибилизации. Это деление на типы условное, можно говорить о превалировании того или другого типа, возможно их сочетание. Понимание механизмов аллергических реакций этих типов определяет направление терапевтических мероприятий.
В аллергической реакции любого типа выделяют 3 стадии: иммунологическую, патохимическую и патофизиологическую. На иммунологической стадии происходит реакция между аллергенами и антителами (фиксированными на клетках или циркулирующими) или сенсибилизированными клетками. В результате этой реакции высвобождаются медиаторы — биологически активные вещества, лимфокины, цитокины и т.д. (патохимическая стадия), которые оказывают влияние на различные ткани и клетки, вызывая клинические проявления аллергии (патофизиологическая стадия). Эти стадии не всегда четко могут быть разделены, особенно при быстром проявлении заболевания. Учитывая различия механизмов четырех типов и трех стадий аллергических реакций, можно объяснить разнообразие клинических проявлений аллергозов.
Характер иммунного ответа на аллерген осуществляется взаимодействием многих клеточных популяций: презентирующих аллерген клеток (макрофагов, дендритных клеток, частично В-лимфоцитов), эффекторных Т- и В-лимфоцитов, что сопровождается появлением сенсибилизированных лимфоцитов и специфических антител (IgE и IgG). Это взаимодействие регулируется Т-хелперными (Th) и Т-супрессорными/киллерными клетками (Ts), а главным образом — субпопуляциями Th-1 и Th-2. Эти клетки по механизму своего влияния антагонистичны, продуцируют различные цитокины. Th-1 ответственны за ГЗТ, а Th-2 — за гиперчувствительность немедленного (IgE-зависимого) типа (ГНТ).Th-1 продуцирует Ил-2, INF-γ и тумор-некротический фактор β (TNF-β). Ил-2 стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов, INF подавляет активацию В-лимфоцитов и синтез IgE.
Th-2 синтезируют и секретируют Ил-4, Ил-5, Ил-9, Ил-13, которые участвуют в реализации аллергии немедленного типа: через Ил-4 и Ил-13 они действуют на В-лимфоциты, продуцирующие IgE, через Ил-4 и Ил-10 — на тучные клетки и базофилы, через Ил-5 — на эозинофилы, которые из периферической крови мигрируют в зону аллергического воспаления. Эозинофильные гранулоциты — основные эффекторные клетки аллергических реакций немедленного типа.
Роль дисбаланса Th-1 и Th-2 очень важна, но это не единственный фактор в регуляции иммунного ответа при аллергозах. Следует отметить, что синтез ЦК осуществляется и другими клетками (естественные киллеры (NK), моноциты (Мц), макрофаги, Т- и В-лимфоциты, тучные клетки и др). Так, Ил-4 продуцируется Т- и В-лимфоцитами и тучными клетками, при этом Ил-4, синтезируемый клетками Th-2, регулирует синтез IgE на ранних стадиях аллергического воспаления, а Ил-4, синтезируемый тучными клетками, оказывает влияние на позднюю стадию.
Переход Th-0 в Th-1 или Th-2 зависит от природы аллергена: одни (суперантигены) активируют Т-лимфоциты к продукции цитокинов, другие (вирусы и внутриклеточные инфекции) активируют макрофаги к продукции ИЛ-12, который способствует активации Th-1.
В отличие от Th-клеток супрессоры (CD8+) распознают эндогенные антигены, внутриклеточную инфекцию, онкоантигены, при аллергозах их функция обычно угнетена. CD8+-клетки синтезируют те же ЦК, что и Th-1. Таким образом, типы аллергических реакций различаются по механизмам регуляции.
В аллергическом воспалении существенную роль играют эпителиоциты и эндотелиоциты. Они, с одной стороны, являются барьером, защищающим организм от аллергенов, с другой стороны — это источник провоспалительных медиаторов, вызывающих клеточную инфильтрацию в месте воздействия аллергена.
В аллергических процессах существенную роль играют простагландины (ПГ) и лейкотриены (ЛТ), синтез которых обусловлен активацией фосфолипазы-2. Они взаимосвязаны с системой циклических нуклеотидов и рецепторами на мембране клеток. Один из ЛТ D4–В4 — хемоаттрактант, обусловливающий приток эозинофилов и нейтрофилов в очаг воспаления. Комплекс ЛТ С4 и ЛТ D4 — медленно реагирующая субстанция анафилаксии (МРСА), усиливающая секрет слизи и бронхоспазм. Бронхоспазм является стрессом, способствующим выбросу кортизола, который подавляет активность фосфолипазы-2. Это своеобразный механизм саморегуляции аллергической реакции.
Учитывая ведущую роль иммунологических механизмов в патогенезе аллергозов, имеет значение оценка состояния изменений в иммунной системе больных. При аллергических заболеваниях выявляются различные варианты изменений, затрагивающие Т- и В-лимфоциты, фагоцитирующие клетки, систему цитокинов и комплемент; возможно также их сочетание.
Наиболее частым вариантом нарушений является изменение в Т-клеточном звене, что проявляется снижением числа, угнетением пролиферации, изменением соотношения регуляторных клеточных субпопуляций (Th/Ts), снижением цитотоксической активности, потерей TCR-рецепторов (“ослепление“ лимфоцитов). Существуют различные варианты нарушений В-лимфоцитарного звена (изменение числа, дефицит иммуноглобулинов, дисиммуноглобулинемия за счет увеличения содержания IgE и др.). Недостаточность фагоцитарных клеток проявляется дефектами миграции, хемотаксиса, поглощения, переваривания, активности ферментов и др.
В последние годы уделяется внимание нарушению цитокинового баланса: способности к продукции ЦК и к их восприятию, изменению уровня циркулирующих ЦК. Нарушение их соотношения имеет серьезное значение в регуляции иммунного ответа на аллерген.
Большой интерес представляет собой проблема апоптоза — запрограммированной гибели клеток, т.е. нормального физиологического процесса, обусловленного сигналами, передающимися с мембраны клеток в ядро. В основе апоптоза лежат сложные внутриклеточные процессы, ведущие к нормальной смене клеточных поколений во всех тканях организма. Особое значение имеет апоптоз клеток иммунной системы, начиная с выхода их из костного мозга, на всех стадиях (созревания, активации, дифференцировки, пролиферации) происходит гибель функционально неполноценных клеток, неспособных выдержать дополнительную индукцию, в том числе аллергенную. Апоптоз — процесс, регулируемый генетически. В ряде случаев регуляция нарушается и происходит изменение интенсивности апоптоза, что способствует развитию инфекционных, онкологических, аутоиммунных и других заболеваний. При аллергозах также имеет место нарушение регуляторных механизмов, в частности дефект апоптоза эозинофилов, что ведет к их накоплению, усилению реакции на аллергены. После элиминации аллергена происходит уничтожение реагирующего клона клеток путем апоптоза либо путем клонального истощения (синдром Хейтфлика). Часть клеток сохраняется в виде клеток иммунологической памяти, обеспечивая более выраженный иммунный ответ в виде рецидива аллергической реакции. Все перечисленные варианты нарушений в иммунной системе обусловлены изменением функционального состояния иммунокомпетентных клеток, а также другими патогенетическими факторами (интоксикация, антигенемия, высокие уровни иммунных комплексов, биологически активных веществ, блокирующих факторов, С-реактивного протеина, изменением функционирования нервной и эндокринной систем и др.). При обследовании больных важен учет этих факторов и проведение иммунологического анализа с вычислением основного поврежденного звена иммунной системы.
Существенная роль в иммунопатогенезе аллергозов отводится влиянию нервной и эндокринной систем. Стрессовые ситуации сопровождаются активацией сенсорных рецепторов, способствуют выбросу нейропептидов, нейрокининов, вазоактивных пептидов, что влечет за собой усиление аллергических воспалительных процессов и возникновение нарушений в эндокринной системе (усиление выброса адреналина, кортизола, дисфункции гипофизарных процессов). Особое значение имеют нейроэндокринные нарушения в иммунопатогенезе таких проявлений аллергозов, как бронхоспазм, отек Квинке, острая крапивница и др.
Одной из наиболее сложных проблем аллергологии является терапия АЗ. Основное ее направления — устранение (по возможности) контакта с аллергеном и лечебные воздействия (неспецифическая и специфическая терапия). Поскольку в патогенезе аллергозов основную роль играют иммунологические механизмы, а точнее нарушения в иммунной системе, многие авторы рекомендуют методы иммунокоррекции. В последние годы возникло такое направление терапии, как иммунореабилитация, целью которой является восстановление функций иммунной системы до физиологической нормы под воздействием лечебных мероприятий.
Используются разнообразные иммунотропные препараты, имеющие различное происхождение: микробные (бактериальные лизаты — липополисахариды, рибосомы, пробиотики и др.), физиологические (тимусные, костномозговые, селезеночные), интерфероны, иммуноглобулины, растительные, энтеросорбенты, иммуносупрессоры, ферменты и т.д. Различают их по механизму действия на Т- и В-лимфоциты, фагоцитирующие клетки и др. Мы не останавливаемся подробно на характеристике тех или других препаратов, дозировках, показаниях и противопоказаниях, они излагаются в соответствующих инструкциях. Препараты, влияющие на то или другое звено иммунной системы, могут воздействовать и на другие клетки, так как нет средства, точкой приложения которого была бы только одна популяция клеток. Действуют они и неспецифически.
Кроме иммунотропных препаратов в клинической практике применяются методы, способные воздействовать на иммунную систему (лазеро-, магнито-, спелеотерапия, энтеро-, гемосорбция и др.), даже без учета иммунологических показаний. Такое лечение не всегда бывает эффективным.
При аллергической патологии используют также глюкокортикоидные препараты, которые зачастую назначают при первых проявлениях заболевания без учета этиологии сенсибилизации, что затрудняет ее выявление в дальнейшем. Признавая высокую эффективность указанных средств, мы считаем, что важным является определение наличия кортикостероидной недостаточности, особенно клеточного ее варианта. Это имеет особое значение у лиц, ранее принимавших кортикостероиды.
Назначение иммуномодулирующих препаратов не исключает проведение этиотропной терапии и применение средств, уменьшающих действие неблагоприятных факторов, влияющих на функциональное состояние клеток (антигенемия, интоксикация, стресс, гормональные нарушения и др.). Одним из наиболее эффективных является метод специфической иммунотерапии (СИТ), особенно при аллергозах, обусловленных повышенной чувствительностью к пыльцевым, бытовым, эпидермальным, пищевым, лекарственным аллергенам.
Существенную роль в устранении аллергических реакций играют антигистаминные средства. Существует несколько поколений антигистаминных препаратов. Кроме блокирования рецепторов к гистамину новые антигистаминные препараты подавляют освобождение гистамина из тучных клеток и базофилов, продукцию лейкотриенов, синтез молекул адгезии, снижают хемотаксис эозинофилов и агрегацию тромбоцитов в реакциях на контакт с аллергеном.
В данном сообщении мы остановились в основном на проблеме иммунопатогенеза АЗ. Учитывая ее многогранность, возникает ряд сложных практических вопросов, один из них — диагностика аллергозов. В настоящее время диагностика основана главным образом на оценке клинической симптоматики, кожных проб и лабораторных данных — определении количественных и функциональных показателей состояния иммунной системы, реакции ее клеток на специфические аллергены.
Эти и другие практические вопросы мы предлагаем рассмотреть в последующих выпусках данной рубрики.
Статьи на похожую тематику:1. Б.М.Пухлик, И.В.Корицкая, В.Н.Гонько
Комбинированная терапия при аллергических заболеваниях органов дыхания
2. И.С.Никольский
Инфекция, вызываемая вирусом Эпштейна–Барр: иммунопатогенез, клиника и лечение
3. Гість редакції — К. Ф. Чернушенко
4. Е.Ф.Чернушенко
Диагностика вторичных иммунодефицитных состояний
5. Е.Ф.Чернушенко
/імунологія/ Аутоиммунизация и ее значение в клинике
6. Е.Ф.Чернушенко
Апоптоз клеток иммунной системы и его значение в клинике
7. Е.Ф.Чернушенко
Апоптоз клеток иммунной системы и его значение в клинике
8. В.С.Ткачишин
Гематологические синдромы в клинике профессиональных заболеваний
9. Пиломат в лечении заболеваний, ассоциированных с Helicobacier pylori
10. Применение энтеросорбции в комплексной терапии различных заболеваний печени
|
|
