Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

Бета-адреноблокатор III поколения небиволол: перспективы применения при хронической сердечной недостаточности

В статье обсуждаются перспективы применения нового бета-адреноблокатора небиволола (небилета) у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Представлены данные литературы и результаты собственных исследований клинической фармакодинамики данного препарата при ХСН.

Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, патогенез, лечение, небиволол.


Л. Г. Воронков, д. м. н., профессор
Институт кардиологии им. Н. Д. Стражеско АМН Украины, Киев


Как известно, с 2001 года бета-адреноблокаторы (bБ) признаны в качестве стандартного средства фармакотерапии больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и включены в международные и отечественные рекомендации по лечению данного синдрома [2]. Мотивом для этого послужили результаты крупных (охвативших в общей сложности более 10 тыс. пациентов) многоцентровых плацебо-контролируемых исследований, в которых была продемонстрирована способность некоторых представителей этого класса лекарственных средств (а именно – бисопролола, ретардной формы метопролола сукцината и карведилола) при длительном применении улучшать систолическую функцию левого желудочка сердца (ЛЖ), клиническое состояние пациентов и главное – увеличивать продолжительность их жизни [USCP, 1996, CIBIS-II, 1999, MERIT-HF, 1999, COPERNICUS, 2001]. В качестве универсальных механизмов благоприятного влияния b-адреноблокады на клиническое течение ХСН рассматриваются: ее кардиопротекторное действие, нормализация передачи b-адренергического сигнала в кардиомиоцитах, блокада активации ренин-ангиотензиновой системы на наиболее раннем этапе – путем угнетения секреции ренина, снижение симпатического тонуса и нормализация барорефлекторного ответа, подавление эктопической активности миокарда.
В отличие от ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) с их унитарным механизмом действия (подавление АПФ), bБ представляют собой более гетерогенный класс препаратов, существенно различающихся по сочетанию и по выраженности присущих им фармакологических свойств. Поэтому, по мнению экспертов, клинические результаты, полученные в отношении эффективности и безопасности при ХСН того или иного bБ, не могут быть экстраполированы на иных представителей этого класса препаратов. Таким образом, исходя из данных доказательной медицины, а именно – результатов указанных выше многоцентровых исследований, лишь применение бисопролола, метопролола CR/XL и карведилола сегодня официально рекомендовано при клинически манифестированной ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ (фракция выброса (ФВ) 40 % и менее). Обоснованность такого подхода определяется и тем, что применительно к остальным bБ масштабные рандомизированные исследования при клинически развернутой ХСН либо не проводились (пропранолол, тимолол, атенолол, надолол, ацебутолол, целипролол, соталол), либо не позволили выявить статистически достоверного их влияния на выживаемость пациентов (буциндолол, метопролол тартрат).
Поэтому вполне оправданным является интерес клиницистов к возможности расширения перечня bБ, рекомендуемых для лечения больных с ХСН. Анализ соответствующих данных литературы свидетельствует о том, что из всех клинически актуальных bБ сегодня в качестве реального «кандидата» для использования в качестве средства фармакотерапии ХСН может рассматриваться небиволол.
К настоящему времени небиволол утвердился в кардиологии в качестве эффективного и весьма безопасного антигипертензивного и антиангинального средства [3, 12]. Как фармацевтическая субстанция он представляет собой рацемическую смесь двух стереоизомеров – D-небиволола и L-небиволола в равных соотношениях. D-стереоизомер обладает b-блокирующей активностью, в то время как с действием L-стереоизомера небиволола связана его способность к стимуляции синтеза NO сосудистым эндотелием [6].
Как b1-селективный агент небиволол существенно превосходит все известные bБ: соотношение блокады b1- и b2-рецепторов (показатель b1-селективности) у небиволола составляет 288 (в другой серии опытов – 293), в то время как для бисопролола – 26, метопролола – 25, атенолола – 15, целипролола – 4,8, пропранолола и пиндолола – по 1,9 [11, 12]. Так же, как карведилол, бисопролол и метопролол, небиволол лишен внутренней симпатомиметической активности [9].
С селективностью небиволола связан его высокий профиль безопасности (частота побочных эффектов составляет 0,3-6 %). Небиволол не вызывает ухудшения бронхиальной проводимости; при его продолжительном применении не регистрировались случаи возникновения синдрома Рейно и другие признаки ухудшения периферического кровотока.
Высокая b1-селективность небиволола позволяет использовать его в соответствии с показаниями у максимально широкого круга кардиологических пациентов, а способность этого препарата модулировать функцию эндотелия представляется той важнейшей характеристикой, которая определяет его благоприятное влияние на патофизиологические механизмы прогрессирования ХСН. В основе эндотелий-опосредуемых фармакодинамических эффектов небиволола лежит его способность увеличивать синтез оксида азота (NO) эндотелиоцитами. Физиологическими сосудистыми эффектами NO являются вазодилатация, подавление пролиферации клеток, угнетение процессов активации и агрегации тромбоцитов, адгезии, активации и миграции лейкоцитов. Кроме того, NO улучшает люзитропную функцию (активное диастолическое расслабление) сердечной мышцы.
Оксид азота синтезируется из аминокислоты L-аргинина под влиянием NO-синтетазы (NOS). Идентифицированы 3 изоформы последней: нейрональная, эндотелиальная (eNOS) и индуцибельная (iNOS). Патогенетическое значение при ХСН имеет активность последних двух изоформ (рис. 1).
eNOS является мембраносвязанным энзимом, обязательное условие активации которого – увеличение концентрации свободного Са2+ в цитозоле, поэтому eNOS продуцирует ограниченное количество локально действующего NO, необходимое для поддержания нормального вазодилататорного тонуса.
Физиологическими факторами активации eNOS являются:
а) «напряжение сдвига» (shear stress), под которым понимается скользящее прижимающее механическое воздействие потока крови на поверхность эндотелия;
б) воздействие ряда эндогенных субстанций, действующих через свои специфические рецепторы в эндотелиоцитах (катехоламинов, брадикинина, гистамина, серотонина, тромбина) [7]. Угнетают активность eNOS ангиотензин II и провоспалительные цитокины – в частности, тумор-некротический фактор альфа (TNF-a).
Для пациентов с ХСН характерна эндотелиальная дисфункция, связанная со сниженной активностью eNOS и, соответственно, дефицитом NO. В результате этого происходит:
а) снижение сердечного выброса, а следовательно – уменьшение скорости кровотока, влекущее за собой снижение «напряжения сдвига»;
б) повышенный вследствие активации АПФ распад брадикинина, стимулирующего выработку эндотелиального NO;
в) повышенная продукция ангиотензина ІІ, который стимулирует образование в эндотелиоцитах супероксидного аниона, инактивирующего эндотелий – продуцируемый NO;
г) активация противовоспалительных цитокинов (TNF-a), подавляющих экспрессию eNOS.
Патогенетически важным следствием эндотелиальной дисфункции при ХСН является нивелирование контррегуляторного (по отношению к РАС, ангиотензину ІІ, норадреналину, эндотелину-1) сосудорасширяющего потенциала NO, в результате чего усугубляется периферическая вазоконстрикция, а через последнюю – гемодинамическая перегрузка сердца и гипоксия скелетной мускулатуры.
Другим не менее важным следствием эндотелиальной дисфункции при ХСН является утрата таких опосредуемых оксидом азота эффектов, как подавление пролиферации клеток, агрегации тромбоцитов и главное – угнетение активации моноцитов так называемыми молекулами адгезии. Последний механизм играет существенную роль реализации феномена иммуновоспалительной активации, значение которого в прогрессировании клинически развернутой застойной ХСН к настоящему времени доказано.
В развитии последнего феномена существенным фактором выступают разнонаправленные изменения экспрессии двух изоформ NOS – эндотелиальной (уменьшение, о чем говорилось выше) и индуцибельной (возрастание).
iNOS, в отличие от eNOS, не требует Са2+ и кальмодулина для своего синтеза и продуцирует NO в концентрациях, значительно превышающих те, которые образуются под влиянием eNOS. Кроме того, в отличие от эндотелиальной, индуцибельная NO-синтетаза экспрессируется лишь в патологических условиях – в ответ на активацию провоспалительными цитокинами (в частности, TNF-a) [5, 15].
Патогенетическая связь между eNOS и iNOS при ХСН состоит в том, что в результате угнетения eNOS и соответствующего этому подавления продукции NO эндотелием возрастает экспрессия так называемых молекул адгезии, активирующих моноциты. Активный синтез iNOS последними является ключевым фактором гиперпродукции тех же (по принципу порочного круга) TNF-a и иных провоспалительных цитокинов, повышенного образования свободных радикалов с последующим повреждением и апоптозом клеток тканей-мишеней.
Небиволол (а точнее, один из его активных метаболитов) через активацию локализованных в эндотелиоцитах b2-рецепторов стимулирует Са+-зависимую продукцию eNOS, увеличивая таким образом образование NO [10]. Следствием этого является отчетливый вазодилатирующий эффект препарата, эндотелий-зависимый характер которого продемонстрирован как на здоровых добровольцах, так и на пациентах с артериальной гипертензией [14].


Рис. 1 Эндотелиальная дисфункция при ХСН: механизмы и следствия Проведенными в нашей клинике в 2002-2003 годах исследованиях (И. А. Шкурат) установлено, что 12-недельное применение небиволола (небилет производства фирмы «Berlin-Chemie») в дозах 1,25-5 мг в сутки у пациентов с ХСН и фракцией выброса левого желудочка менее 40 % сопровождалось существенным возрастанием пиковой скорости магистрального периферического кровотока: в задней большеберцовой артерии – с 33,3 ± 7,5 до 47,2 ± 4,7 см/с (р<0,0001) и тыльной артерии стопы – с 29,1 ± 11,2 до 40,1 ± 13,9 см/с (р<0,002). Об эндотелий-зависимом характере вазодилатирующего эффекта небиволола у наших пациентов свидетельствовало увеличение степени прироста диаметра плечевой артерии при пробе с реактивной гиперемией (рис. 2).
Плацебо-контролируемые пилотные исследования небиволола у больных с ХСН и систолической дисфункцией ЛЖ, в т. ч. у пациентов с дилатационной кардиомиопатией, показали, что его прием в суточной дозе 2,5-5 мг в течение 4-12 недель на 10-28 % увеличивал ударный объем, на 5-43 % – ФВ ЛЖ, уменьшал массу миокарда и конечно-систолический объем ЛЖ, увеличивал толерантность к нагрузке по данным велоэргометрии и пробы с 6-минутной ходьбой [8]. Об антиадренергической активности небиволола у больных с застойной ХСН косвенно свидетельствовало достоверное снижение ЧСС и прямое уменьшение уровня норадреналина в плазме крови.
Проведенное нами совместно с младшим научным сотрудником Н. Г. Липкан исследование 18-ти больных с ХСН показали, что присоединение небиволола (небилет производства «Berlin-Chemie») к стандартному лечению ХСН ингибитором АПФ, диуретиком и дигоксином и последующий его прием в средней оттитрованной поддерживающей дозе 4,1 ± 0,7 мг в течение 12 недель сопровождался достоверным возрастанием ФВ ЛЖ (с 30,1 ± 2,2 до 36,1 ± 2,3 (р<0,001), дистанции 6-минутной ходьбы (с 331,7 ± 27,0 до 400,0 ± 26,6 м (р<0,001), уменьшением средненедельной дозы фуросемида (с 280,0 ± 33,0 до 198,5 ± 23,4 мг (р<0,001). Об антиадренергическом эффекте небиволола свидетельствовало как снижение суточной экскреции с мочой норадреналина (со 117,0 ± 15,4 до 91,2 ± 10,5 нмоль/мл в сутки (р<0,01), так и, косвенным образом, нормализация существенно сниженной общей и поверхностной плотности b-адренорецепторов лимфоцитов – ее увеличение соответственно с 3,77 ± 0,21 до 4,47 ± 0,38 фмоль/106 клеток (р<0,01) и с 2,01 ± 0,17 до 2,97 ± 0,24 фмоль/106 клеток (р<0,0001).
Наиболее интересные результаты были получены при оценке динамики гуморальных маркеров иммуновоспалительной активации и системного свободно-радикального стресса на фоне приема небиволола у тех же пациентов, которую проводили совместно с Н. Г. Липкан и сотрудниками лабораторий клинической биохимии (руководитель – профессор Л. С. Мхитарян) и клинической иммунологии (руководитель – доктор мед. наук Т. И. Гавриленко). Оказалось, что вышеуказанным благоприятным сдвигам клинико-гемодинамических показателей сопутствовало снижение содержания цитрулина (маркер активности iNOS) в моноцитах (с 682,2 ± 109,1 до 570,2 ± 118,8 мкмоль/л, р<0,01) и плазме крови (с 11,4 ± 1,2 до 7,5 ± 1,1 мкмоль/л, р<0,01), существенное (вдвое) уменьшение уровня циркулирующего TNF-a (рис. 3), а также достоверное уменьшение концентрации в плазме таких маркеров окислительного стресса, как малоновый диальдегид (<0,001), диеновые конъюгаты (<0,01) продуктов перекисного окисления белков плазмы (<0,01). Наряду с этим, обратило на себя внимание существенное возрастание активности в плазме ключевого энзима антиоксидантной защиты – супероксиддисмутазы (с 972,9 ± 110,4 до 1387,9 ± 146,9 у. е., р<0,003).
Таким образом, у больных с клинически манифестированной систолической дисфункцией ЛЖ небиволол повышает ФВ последнего, улучшает переносимость физической нагрузки, чему сопутствуют возрастание магистрального периферического кровотока и антиадренергический эффект. Наряду с этим, предварительные данные свидетельствуют об отчетливом ингибирующем влиянии препарата на эндотелий-опосредуемое звено иммуновоспалительной активации. Роль последней в прогрессировании ХСН доказана клиническими исследованиями, в которых обнаружена обратная корреляционная зависимость между ее гуморальными маркерами (провоспалительные цитокины – в частности, TNF-a) и продолжительностью жизни таких пациентов.
Принимая во внимание вышеизложенное, перспективы небиволола как средства, потенциально могущего улучшить выживаемость больных с ХСН, представляются обнадеживающими. В настоящее время близится к завершению крупное (включившее примерно 2000 пациентов) многоцентровое исследование влияния небиволола на клинический прогноз – SENIORS (Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with heart failure). Критериями включения в данное исследование явились величина ФВ ЛЖ <- 35 % и/или наличие клинического диагноза ХСН, а также возраст не менее 70 лет. Последнее требование обусловлено, во-первых, доминированием лиц преклонного возраста среди больных с ХСН, во-вторых – высоким профилем безопасности небиволола, особенно значимым в вышеуказанной возрастной когорте, которая характеризуется более высоким риском специфических осложнений b-блокады (брадисистолия, бронхообструкция, ухудшение периферического кровотока).


Рис. 2 Индивидуальная динамика изменений диаметра плечевой артерии в фазу реактивной гиперемии у больных c ХСН после 12 недель приема небиволола: до лечения (1), во время лечения (2)


Рис. 3 Уровень тумор– некротического фактора альфа у больных с ХСН в плазме до (1) и после 12 недель лечения небивололом (2)


Протокол исследования SENIORS подразумевает использование двойного слепого подхода, а его принципиальная схема заключается в присоединении плацебо либо небиволола (титрация до целевой дозы 10 мг в сутки) к стандартной терапии ХСН диуретиком и ИАПФ с последующим наблюдением пациентов в вышеуказанных равночисленных группах (ориентировочно по 1000 человек каждая) в течение примерно 1,5 лет. Результаты исследования ожидаются в текущем 2003 году и будут базироваться на сравнительном анализе в группах плацебо и активном предупреждении смертности и госпитализируемости [13].


Література

[1] Воронков Л. Г. Хроническая недостаточность как иммунопатологический и дизметаболический синдром// Укр. терапевт. журнал. – 2002. – № 1. – С. 17-20.
[2] Класифікація хронічної серцевої недостатності. Рекомендації з лікування хронічної серцевої недостатності/ Робоча група Українського наукового товариства кардіологів. – К.: Четверта хвиля, 2002. – 20 с.
[3] Маколкин В. И. Небиволол – представитель нового поколения b-адреноблокаторов// Кардиология. – 2000. – № 1. – С. 69-71.
[4] Рeутов В. П., Сорокина, Охотин В. Е. и др. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих. – М.: Наука, 1997. – 156 с.
[5] Adamopulos S., Parissis J. T., Kremastinos D. Th. A glossary of circulating cytokines in chronic heart failure// Europ. J. Heart Failure. – 2001. – V. 3. – P. 517-526.
[6] Borchard U. Clinical pharmacology of new vasodillating beta-blockers/ In: Role of beta-blockers in cardiovascular therapy – focus on new beta-blockers. – Van Zuiden Comm. B.V. – 1998. – P. 3-5.
[7] Boulanger C. M., Vanhoutte P. M. The endotelium: a pivotal role in health and cardiovascular disease/ Courbevoie Cedex, Servier M S. – 1994. – 68 p.
[8] Brehm B., Wolf S. C., Gorner S. et al. Effect of nebivolol on left ventricular function in patients with chronic heart failure: a pilot study// Europ. J. Heart Failure. – 2002.- V. 4. – P. 757-763.
[9] Brixius K., Bundkirchen A., Bolck B. et al. Nebivolol, bucindolol, metoprolol and carvediolol are devoid of intrinsic sympathomimetic activity in human myocardium// Brit. J. Pharmacol. – 2001. – V. 133. – P. 1330-1338.
[10] Broeders M. A., Doevendans P. A., Bekkers B. C. Nebivolol: a third-generation b-blocker that augments vascular nitric oxide release. Endothelial b2-adrenergic receptor mediated nitric oxide production// Circulation. – 2000. – V. 102. – P. 677-687.
[11] Cleophas T. J. Experimental evidences of selective antagonistic action of nebivolol on b1-adrenergic receptors// J.Clin.Med. – 1998. – V. II. – P. 2-8.
[12] Cleophas T. J., Niemeyer M. G., Kalmansohn R. B. et al. Drug therapy, nebivolol// Cardiologie. – 2000. – V. 7. – P. 179-184.
[13] Coats A. J. S. Investigating patients with congestive heart failure: the SENIORS Trial/ In: Nebivolol: aiming at vasculaar and haemodynamic control in hypertensive patients. – Menarini Int., 2002. – P. 7-8.
[14] Cockcroft J. R., Chowienczyk P. J., Brett S. E. et al. Nebivolol vasodilates human forearm vasculature: evidence for an L-arginine/ NO dependent mechanism// J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1995. – V. 274, № 3. – P. 1067-1071.
[15]Comini T., Bachetti T., Agnoletti L. Induction of functional inducible nitric oxide synthase in monocytes of patients with congestive heart failure Link with tumor necrosis
factor a// Europ. Heart J. – 1999. – V. 20. – P. 1503-1513.


Статьи на похожую тематику:

1. В. З. Нетяженко Исследование SENIORS: новое доказательство эффективности b-блокаторов в лечении сердечной недостаточности

2. Р.Я.Адаменко, Ю.И.Головченко, А.Л.Сиделковский, Т.М.Рябиченко Влияние прамистара на течение хронической недостаточности мозгового кровообращения

3. Опыт использования кардилола и кардитала в комплексной терапии больных с ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью

4. Ж. Д. Семидоцкая, И. А. Чернякова, О. И. Мисюра, Е. В. Шилова Инфузионные препараты Сорбилакт и Реосорбилакт в комплексной терапии хронической почечной недостаточности

5. Левофлокс (препарат ІІІ поколения фторхинолонов): возможности применения в клинической практике

6. А.Н.Семенов, И.В.Литовка, О.В.Гвоздевская Лефлок (левофлоксацин): перспективы клинического применения

7. С.М.Кузнецова Клинические аспекты применения антагониста кальция третьего поколения — лерканидипина

8. А. И. Фролов, О. С. Сычев, Н. В. Пелех Применение бета-блокаторов для лечения нарушений ритма сердца у беременных при длительном наблюдении

9. В.Л.Новак Гематология в Украине: проблемы, перспективы развития

10. Е.И.Бодня, О.И.Повгородняя Лямблиоз: проблемы и перспективы диагностики



зміст