Анонсы статей



ГОЛОВНА
ГОЛОВНА Поиск
 

статьи схожей тематики

М. И. Лутай, А. Ф. Лысенко
Леркамен (Лерканидипин) — новый дигидропиридиновый антагонист кальция III поколения

В данной статье представлены результаты зарубежных исследований по изучению эффективности и безопасности нового представителя антагонистов Са — Леркамена (Лерканидипина) в лечении артериальной гипертензии. Полученные в них данные свидетельствуют, что лечение Леркаменом приводит к выраженному достоверному снижению систолического и диастолического АД без существенного влияния на ЧСС. В процессе лечения возникновение периферических отеков — основной побочной реакции, ограничивающей использование антагонистов Са, — наблюдается значительно реже, чем при использовании любых других представителей данного класса препаратов.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, лечение, антагонисты кальция.


М. И. Лутай, д. м. н., профессор; А. Ф. Лысенко, к. м. н.
Институт кардиологии им. Н. Д. Стражеско АМН Украины, Киев


Препараты из фармакологической группы дигидропиридиновых антагонистов кальция (АК) занимают важное место в практической кардиологии. Высокая антигипертензивная и антиангинальная эффективность дигидропиридиновых АК обеспечила им лидирующие позиции на мировом фармацевтическом рынке. Вместе с тем, с момента появления в клинической практике названная группа лекарственных средств претерпела значительные изменения, позволившие оптимизировать их эффективность, переносимость и безопасность.
Среди новационных дигидропиридиновых АК следует отметить препарат Лерканидипин (Леркамен, производства компании Берлин-Хеми (Менарини Групп) [1, 8]. Основной механизм действия Лерканидипина, как и других АК, заключается в обратимой блокаде потенциал-зависимого трансмембранного тока ионов кальция через каналы L-типа в гладкомышечных клетках сосудов и кардиомиоцитах. Результатом подобного действия является системная периферическая вазодилатация и снижение артериального давления (АД). Дигидропиридины оказывают непосредственное вазодилатирующее влияние на коронарные артерии сердца. Среди фармакологических особенностей Лерканидипина следует отметить его высокую липофильность, с чем связывают постепенное начало и значительную продолжительность действия препарата [7, 8]. Указанное свойство препарата обусловлено химической структурой его молекулы — наличием в ней боковой двойной фенилалкиловой цепи. Лерканидипин оказывает преимущественное влияние на сосуды, т.е. является вазоселективным препаратом, и в терапевтических дозах практически не имеет отрицательного инотропного действия. Представляется, что вазоселективность и отсутствие значимого влияния на инотропную функцию миокарда присущи Лерканидипину даже в большей степени, чем таким препаратам, как фелодипин, амлодипин, лацидипин.
Препарат выпускается в таблетках, назначается перорально. Максимальная концентрация Лерканидипина в плазме крови после приема 10–20 мг регистрируется через 2–3 часа. Прием препарата вместе с пищей не рекомендован, поскольку это повышает его всасывание. После абсорбции лекарство быстро накапливается в липидном бислое мембран артериальных гладкомышечных клеток. Лерканидипин подвергается первичному печеночному метаболизму с участием цитохромной системы Р450 3А4. Большинство образующихся метаболитов неактивны. Более 98 % Лерканидипина связывается с протеинами плазмы крови. Примерно половина принятой дозы препарата выводится кишечником; около 44 % — почками, преимущественно в виде метаболитов. Наличие двух практически равноценных путей элиминации является важной фармакологической характеристикой Лерканидипина, поскольку позволяет использовать обычные дозы и режимы приема препарата у больных с умеренными нарушениями функции печени и почек, а также у лиц пожилого возраста.
В отличие от других дигидропиридиновых АК, таких как амлодипин, продолжительность действия которого связана с длительностью периода плазменного полувыведения, Лерканидипин кумулирует и распределяется в липидном бислое клеточных мембран. В результате препарат имеет короткий период плазменного полувыведения, но при этом значительную продолжительность действия. Средний период плазменного и мембранного полувыведения составляет прибл. 10,5 часов. Прием препарата однократно в сутки обеспечивает его терапевтическую активность более 24 часов. Биодоступность Лерканидипина не изменяется у пациентов с циррозом печени, а также в зависимости от возраста. Однако у лиц с выраженными нарушениями функции почек наблюдается задержка выведения препарата.
АК используют для лечения артериальной гипертензии (АГ) более четверти века. Клинические исследования последних лет подтвердили эффективность и безопасность длительнодействующих дигидропиридиновых АК. Следует также отметить, что дигидропиридиновые АК характеризуются хорошей переносимостью и могут без существенных ограничений использоваться для лечения большинства пациентов с АГ, в том числе лиц пожилого возраста. Препараты названной группы метаболически нейтральны, не изменяют плазменные концентрации глюкозы, мочевой кислоты, креатинина, основных электролитов, не оказывают негативного влияния на обмен липидов, тонус мускулатуры бронхов, деятельность ЦНС, систему пищеварения, половую функцию, что предполагает возможность их использования при различной сопутствующей патологии у широкого круга больных АГ. Дигидропиридиновые АК могут использоваться в качестве монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными лекарственными средствами.
Лерканидипин — один из новейших дигидропиридиновых АК, однако в настоящее время кардиологи уже располагают достаточным клиническим опытом его использования. Антигипертензивная эффективность препарата оценивалась при проведении целого ряда клинических исследований у больных с различной выраженностью АГ, а также в сравнении с другими антигипертензивными лекарственными средствами [4, 5, 8, 10, 12]. В названных клинических исследованиях Лерканидипин использовался в дозах от 5 до 30 мг один раз в сутки. Длительность наблюдения составила, в среднем, от 3-х до 24-х недель. В качестве препаратов сравнения назначали амлодипин, нифедипин (ретардные лекарственные формы), фелодипин, лацидипин, атенолол, каптоприл, эналаприл, гидрохлоротиазид.
К примеру, в плацебо-контролируемом исследовании [8] с участием 132 пациентов с мягкой/умеренной артериальной гипертензией 3-недельная терапия Лерканидипином сопровождалась статистически достоверным снижением систолического и диастолического АД. Причем у 66 % больных наблюдалось достоверное снижение АД, а у 54 % — его нормализация после назначения дозы препарата 10 мг 1 раз в сутки. Эти процентные показатели возрастали до 86 % и 63 % соответственно после повышения суточной дозы до 20 мг 1 раз в сутки. В другом исследовании [3] 12-недельная терапия Лерканидипином приводила к снижению диастолического АД ниже 90 мм рт. ст. у 64 % пациентов с мягкой/умеренной АГ, причем у 32 % из них наблюдалась нормализация АД (< 140/90 мм рт. ст.). В исследовании LEAD [10] сравнивали действие Лерканидипина, фелодипина и нифедипина ГИТС на АД и ЧСС у 250 больных с мягкой/умеренной АГ. Лерканидипин (10–20 мг 1 раз в сутки) вызывал снижение систолического и диастолического АД и практически не оказывал влияния на ЧСС как в состоянии покоя, так и во время изометрических и ментальных тестов. Эффективность Лерканидипина оценивали у пациентов различного возраста, включая лиц старше 60 лет [3, 5, 8].
В исследовании ELLE [5] сравнивали влияние Лерканидипина, лацидипина и нифедипина ГИТС на артериальное давление и ЧСС у пожилых (старше 65 лет) пациентов с АГ. На фоне приема указанных препаратов в течение 24 недель наблюдалось сопоставимое снижение диастолического АД в группах Лерканидипина (5 мг/сутки) и нифедипина ГИТС (30 мг/сутки) в среднем на 18,3 и 17,7 мм рт. ст. соответственно. И несколько меньшее — в группе больных, принимавших лацидипин (2 мг/сутки) — в среднем на 16,6 мм рт. ст. Необходимо отметить, что количество побочных реакций в случае назначения Лерканидипина было меньшим, чем двух других дигидропиридиновых АК, включая численность эпизодов с отечностью нижних голеней. Соответствующие показатели были: 2,8 % — в группе Лерканидипина, 7,5 % — в группе лацидипина и 10,1 % — в группе нифедипина.
Сходные результаты были получены в исследовании COHORT [12] c участием 828 пациентов пожилого возраста (более 60 лет) с АГ. Сравнивались показатели переносимости амлодипина и новейших дигидропиридиновых АК — Лерканидипина и лацидипина. В первую очередь, оценка касалась наиболее частого побочного эффекта, возникающего при назначении длительнодействующих дигидропиридиновых АК — отечности нижних конечностей. Все три препарата оказывали сопоставимое антигипертензивное действие. Однако на фоне использования Лерканидипина и лацидипина частота случаев появления отечности была достоверно меньшей.
Сопоставимые результаты в отношении снижения систолического и диастолического артериального давления были получены в сравнительных клинических исследованиях с использованием Лерканидипина (10–20 мг/сутки) и других антигипертензивных препаратов, включая атенолол (50–100 мг/сутки), каптоприл (50–100 мг/сутки), гидрохлоротиазид (12,5–50 мг/сутки) [8]. Во всех указанных исследованиях участвовали пациенты с мягкой/умеренной АГ. В качестве основного критерия эффективности антигипертензивной терапии рассматривалось снижение диастолического АД менее 90 мм рт. ст. Нормализация диастолического АД на фоне назначения Лерканидипина наблюдалась у 73–90 % пациентов. Количественные показатели эффективности для Лерканидипина и препаратов сравнения (атенолола, каптоприла, гидрохлоротиазида) были сопоставимы и не имели статистически значимых различий. Поскольку антигипертензивная терапия предполагает длительное назначение лекарственных средств, были проведены исследования эффективности и переносимости Лерканидипина на фоне годичной терапии. В общей сложности в этих исследованиях участвовали 399 пациентов с мягкой/умеренной гипертензией [3, 4, 8]. В соответствии с полученными результатами, эффективность Лерканидипина (10–20 мг/сутки) не только не уменьшалась, но даже несколько возрастала к окончанию годичного наблюдения. Существует опыт применения Лерканидипина у больных с тяжелой АГ (диастолическое артериальное давление выше 109 мм рт. ст.) [8]. Для коррекции АД лерканидипин использовали в виде монотерапии. Препарат назначали 1–2 раза в день, максимальная суточная доза в случае необходимости достигала 40 мг, длительность терапии — 60 дней. Лерканидипин вызывал значительное достоверное снижение систолического и диастолического АД, причем без существенного влияния на ЧСС даже на фоне приема максимальной дозы препарата. Показательными являются результаты исследования эффективности Лерканидипина у больных с тяжелой АГ, которые до назначения препарата уже принимали бета-блокаторы, ингибиторы АПФ или диуретики, однако без достаточного эффекта. В последующем их терапия в течение 12 недель дополнялась Лерканидипином или нитрендипином. Значительное снижение АД наблюдалось уже после 4 недель лечения. Количество побочных реакций, включая гиперемию лица и отечность нижних конечностей, было достоверно ниже на фоне назначения Лерканидипина.
Важным результатом представленных клинических исследований является то обстоятельство, что назначение Лерканидипина в широком диапазоне доз (от 5 до 40 мг/сутки) не сопровождалось повышением ЧСС. Более того, по данным Fogari R. и соавт. [6], терапия Лерканидипином в течение 48 недель не только не сопровождалась учащением ЧСС, но и не влияла на плазменный уровень норадреналина у больных АГ. Учитывая современные представления о необходимости проведения постоянной терапии у таких больных, тот факт, что на фоне приема Лерканидипина отсутствуют признаки активации симпато-адреналовой системы, является принципиально важным как с точки зрения безопасности подобного лечения, так и в отношении влияния на прогноз.
Среди дополнительных показателей результативности антигипертензивной терапии Лерканидипином в суточных дозах 10–20 мг в течение 6–12 месяцев следует отметить уменьшение гипертрофии миокарда левого желудочка [3, 8].
В настоящее время международные и отечественные рекомендации предусматривают возможность использования АК в качестве препаратов “первой линии” для лечения артериальной гипертензии, наряду с бета-адреноблокаторами, тиазидными диуретиками, ингибиторами АПФ. Причем использование АК считается предпочтительным у больных с систолической артериальной гипертензией и при наличии сопутствующей стенокардии. В соответствии с данными, полученными в процессе терапии Лерканидипином больных изолированной систолической АГ, препарат оказывал выраженный положительный клинический эффект. Так, в одном из исследований, в котором участвовали 83 пациента в возрасте от 60 до 85 лет с изолированной систолической гипертензией, уже после первых 4 недель терапии давление у пациентов, принимавших Лерканидипин, снизилось в среднем на 26 мм рт. ст., тогда как в группе принимавших плацебо — только на 6 мм рт. ст. К окончанию периода наблюдения (8 недель) нормализация АД после приема Лерканидипина была отмечена у 62 % пациентов.
Антиангинальную активность Лерканидипина изучали в двойном слепом сравнительном исследовании у 25 пациентов со стабильной стенокардией [2]. Использовали суточные дозы препарата 10 мг и 20 мг. Двухнедельная терапия с использованием обеих доз препарата вызывала положительную динамику клинических показателей (уменьшение количества приступов стенокардии и потребления нитроглицерина), повышение толерантности к физической нагрузке по результатам нагрузочных тестов и уменьшение проявлений ишемии миокарда по данным холтеровского мониторирования. Важным результатом этого исследования явился и тот факт, что применение Лерканидипина как в дозе 10 мг/сутки, так и 20 мг/сутки не сопровождалось активацией симпато-адреналовой системы, что оценивали по динамике ЧСС, вариабельности сердечного ритма и АД, а также концентрации норадреналина и адреналина в плазме крови.
В последнее время получены данные об антиоксидантной активности препарата, улучшении с его помощью эндотелиальной функции. По результатам исследования Taddei S. [11], Лерканидипин у больных с АГ улучшал эндотелий-зависимую вазодилатацию путем восстановления биодоступности NO, предотвращения гиперполяризации. На фоне введения препарата в плазме крови наблюдалось снижение липопероксидов, изопростанов и малонового диальдегида, что авторы связывают с антиоксидантными свойствами Лерканидипина.
Возвращаясь к вопросу о практическом использовании Лерканидипина, следует отметить его хорошую переносимость и сопоставимую с плацебо частоту развития побочных реакций [3, 8]. По данным анализа 20 клинических исследований, в которых участвовали почти 1800 пациентов с артериальной гипертензией, побочные реакции на фоне назначения Лерканидипина 10–20 мг/сутки были зарегистрированы в 11,8 % случаев, по сравнению с плацебо — 7 %. Случаи отмены терапии в связи с побочными реакциями составили 5 % и 3 % в группах Лерканидипина и плацебо соответственно. Наиболее частыми среди побочных эффектов были: головная боль, гиперемия лица, слабость, головокружение, сердцебиение и отечность голеней. Сходные результаты были получены в постмаркетинговых исследованиях. Так, при анализе результатов терапии у более чем 7400 пациентов с мягкой/умеренной артериальной гипертензией, принимавших Лерканидипин по 10–20 мг/сутки в течение 3 месяцев, побочные реакции были зарегистрированы в 7,6 % случаев. Наиболее часто отмечались головная боль (до 2,7 %) и отечность голеней (0,9 %). Хорошая переносимость препарата наблюдалась у лиц пожилого возраста: побочные эффекты были зарегистрированы у 8 % больных из группы плацебо и у 11 % — в группе Лерканидипина. Побочные реакции имели незначительную или умеренную выраженность и были обусловлены вазодилататорным действием препарата. Необходимость прекращения терапии возникла приблизительно у 4 % пациентов в обеих группах.
Для Лерканидипина характерны те же побочные реакции, что и для всей группы дигидропиридиновых АК в целом. Однако при сравнении результатов терапии Лерканидипином и другими дигидропиридиновыми АК, такими, как нифедипин ГИТС, нитрендипин, амлодипин, фелодипин, частота развития побочных реакций при назначении последних была, как правило, выше. Хорошая переносимость отмечена и в процессе длительного (до одного года) лечения Лерканидипином [4]. Следует отметить, что выраженность и частота возникновения побочных реакций при назначении данного препарата носили дозозависимый характер. В большинстве случаев нежелательная симптоматика исчезала без каких-либо последствий либо при продолжении терапии, либо после коррекции дозы или отмены препарата.
Поскольку АГ и дислипидемии являются основными факторами риска развития сердечно-сосудистой патологии, представляется важным, чтобы антигипертензивная терапия не провоцировала дополнительные нарушения липидного обмена. В специально проведенных клинических исследованиях 24-недельный прием Лерканидипина не оказывал значимого влияния на такие важные параметры, как общий холестерин (ХС), ХС-липопротеинов низкой плотности, ХС-липопротеинов высокой плотности, триглицериды, аполипопротеины А и В [9].
В заключение следует отметить, что в арсенале лекарственных средств кардиологов и терапевтов Украины появился новый современный вазоселективный дигидропиридиновый АК — Лерканидипин (Леркамен). Благодаря уникальной фармакокинетике, препарат характеризуется медленным началом и значительной продолжительностью действия. Назначение Лерканидипина в суточной дозе 10–20 мг 1 раз в сутки позволяет обеспечить 24-часовый контроль АД у большинства больных с мягкой/умеренной артериальной гипертензией. Антигипертензивная эффективность Лерканидипина сопоставима с действием таких широко используемых препаратов, как амлодипин, нифедипин ГИТС, атенолол, гидрохлоротиазид, каптоприл, эналаприл. Препарат эффективен при лечении пациентов с тяжелой АГ, изолированной систолической АГ, а также у пожилых лиц. В условиях клинического исследования подтверждено антиангинальное действие Лерканидипина. Необходимо также подчеркнуть, что назначение препарата характеризуется хорошей переносимостью и не сопровождается активацией симпато-адреналовой системы. У пациентов с АГ и ИБС, принимающих Лерканидипин, не наблюдается рефлекторная тахикардия, повышение плазменных уровней норадреналина. Полученные в последнее время сведения о дополнительных антиоксидантных свойствах препарата позволяют предположить новые перспективы его использования в кардиологии.



Литература

[1] Метелица В. И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. – М.: Бином, 2002.
[2] Acanfora D., Trojano L., Gheorghiade M. et al. A randomized, double-blind comparison of 10 and 20 mg lercanidipine in patients with stable effort angina: effects on myocardial ischemia and heart rate variability// Am J Ther. – 2002. – V. 9 (5). – P. 444–453.
[3] Bang L., Chapman T., Goa K. Lercanidipine – a review of its efficacy in management of hypertension// Drugs. – 2003. – V. 22. – P. 2449–2472.
[4] Cafiero M., Giasi M. Long-term (12-month) treatment with lercanidipine in patients with mild to moderate hypertension// J Cardiovasc Pharmacol. – 1997. – V. 29 (Suppl. 2). – S45–S49.
[5] Cherubini A., Fabris F., Ferrari E. et al. Comparative effects of lercanidipine, lacidipine and nifidepine GITS on blood pressure and heart rate in elderly hypertensive patients: the ELderly and LErcanidipine (ELLE) study// Arch Gerontol Geriatr. – 2003. – V. 3. –
P. 203–212.
[6] Fogari R., Mugellini A., Zoppi A. et al. Differential effects of lercanidipine and nifedipine GITS on plasma norepinephrine in chronic treatment of hypertension// Am J Hypertens. – 2003. –
V. 16 (7). – P. 596–599.
[7] Herbette L., Vecchiarelli M., Sartani A. et al. Lercanidipine: short plasma half-life, long duration of action and high cholesterol tolerance. Updated molecular model to rationalize its pharmacokinetic properties// Blood Press. – 1998. – Suppl. 2. – P. 10–17.
[8] McClellan K., Jarvis B. Lercanidipine. A review of its use in Hypertension// Drugs. – 2000. – V. 60 (5). – P. 1123–1140.
[9] Notarbartolo A., Rengo F., Scafidi V. et al. Long-term effects of lercanidipine on the lipoprotein and aholipoprotein profile of patients with mild to moderate essential hypertension// Curr Ther Res. – 1999. – V. 60 (4). – P. 228–236.
[10] Romito R., Pansini M., Perticone F. et al. Comparative effect of lercanidipine, felodipine and nifedipine GITS on blood pressure and heart rate in patients with mild to moderate arterial hypertension: The Lercanidipine in Adults (LEAD) Study// J Clin Hyprtens. – 2003. – V. 5 (4). – P. 249–253.
[11] Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L. et al. Calcium antagonist treatment by lercanidipine prevents hyperpolarisation in essential hypertension// Hypertension. – 2003. – V. 41 (4). – P. 950–955.
[12] Zanchetti A. Emerging data on calcium-channel blockers: the COHORT study// Clin Cardiol. – 2003. – V. 26 (Suppl. 2). – P. II 17–20.


Статьи на похожую тематику:

1. С.Н.Коваль, О.В.Мысниченко, И.А.Снегурская Антагонист кальция третьего поколения лерканидипин в лечении больных гипертонической болезнью в рамках метаболического синдрома

2. С.М.Кузнецова Клинические аспекты применения антагониста кальция третьего поколения — лерканидипина

3. М. І. Лутай, А. Ф. Лисенко Метаболічна терапія при стенокардії: перспективи застосування препарату триметазидин

4. В. А. Потапов Тифлокс: новый подход к лечению смешанных инфекций органов малого таза у женщин

5. В. А. Потапов Тифлокс: новый подход к лечению смешанных инфекций органов малого таза у женщин

6. Л.Д.Калюжная, Т.Т.Милорава, Н.В.Турик, Е.А.Уваренко Новый пребиотик в комплексной терапии атопического дерматита у детей

7. И.И.Гаврилов, Е.А.Коробкова Пути коррекции обмена кальция у женщин в постменопаузальный период

8. Комбинированные препараты кальция и витамина D в лечении и профилактике остеопороза: современные доказательные позиции

9. Левофлокс (препарат ІІІ поколения фторхинолонов): возможности применения в клинической практике

10. Бета-адреноблокатор III поколения небиволол: перспективы применения при хронической сердечной недостаточности



зміст